異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床效果及安全性研究

沈桂佳 謝敏華 陳升 劉申穎 梅鵬飛 蔡長(zhǎng)春

【摘要】 目的：探討異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸（ursodesoxycholic acid， UDCA）治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）的臨床效果及安全性研究。方法：選取2017年1月-2018年12月在九江學(xué)院附屬醫(yī)院住院的PBC患者64例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為病例組（32例）與對(duì)照組（32例）。對(duì)照組給予熊去氧膽酸，病例組給予熊去氧膽酸+異甘草酸鎂。比較兩組臨床療效、治療前后肝功能指標(biāo)及免疫指標(biāo)。結(jié)果：病例組治療總有效率96.78%高于對(duì)照組78.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltranspetidase，γ-GGT）、IgG、IgA、IgM水平均明顯低于治療前（P<0.05）。治療后，病例組ALT、AST、TBIL、γ-GGT、IgG、IgA、IgM水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床效果顯著，能明顯改善患者的肝功能和免疫指標(biāo)，具有協(xié)同作用，安全性較好，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 異甘草酸鎂 熊去氧膽酸 原發(fā)性膽汁性肝硬化

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of Magnesium Isoglycyrrhizinate combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Method： A total of 64 patients with primary biliary cirrhosis hospitalized in the Affiliated Hospital of Jiujiang University from January 2017 to December 2018 were selected. According to the random number table method， they were divided into case group （32 cases） and control group （32 cases）. The control group was treated with Ursodeoxycholic Acid and the case group was treated with Ursodeoxycholic Acid + Magnesium Isoglycyrrhizinate. The clinical efficacy， liver function and immune indexes before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the case group （96.78%） was higher than that of the control group （78.12%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of alanine aminotransferase （ALT）， alanine aminotransferase （AST）， alkaline phosphatase （ALP）， total bilirubin （TBIL）， γ-glutamyltranspetidase， （γ-GGT） ， the leves of IgG， IgA， IgM in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. After treatment， ALT， AST， TBIL， γ-GGT， IgG， IgA， IgM in case group were better than those in control group （P<0.05）. Conclusion： Magnesium Isoglycyrrhizinate combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of primary biliary cirrhosis has a significant clinical effect， can significantly improve the liver function and immune indicators of patients， has a synergistic effect， good safety， and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Magnesium Isoglycyrrhizinate Ursodeoxycholic Acid Primary biliary cirrhosis

First-authors address： Affiliated Hospital of Jiujiang University， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.012

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，其發(fā)病機(jī)制上不明確，主要的病理特征是肝內(nèi)小膽管慢性非化膿性破壞、膽汁淤積和肝纖維化[1-2]。有研究提示，在肝硬化引起的病死率中，PBC占0.6%～2%[3]。熊去氧膽酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）是目前唯一認(rèn)可的治療有效的藥物，但UDCA單獨(dú)使用時(shí)對(duì)部分患者治療效果欠佳[4]。本研究采用異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，探討其臨床療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年12月在九江學(xué)院附屬醫(yī)院住院的PBC患者64例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2009年美國(guó)和歐洲肝臟病協(xié)會(huì)制訂PBC診斷指南，以下3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中具備2項(xiàng)就可診斷PBC。（1）以ALP升高;（2）AMA陽(yáng)性;（3）肝臟組織學(xué)提示非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管破壞[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性硬化性膽管炎、酒精性肝炎等疾病;心腦腎等嚴(yán)重器官病變。按隨機(jī)數(shù)字表法分為病例組與對(duì)照組，每組32例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)對(duì)癥支持治療，對(duì)照組給予熊去氧膽酸（生產(chǎn)廠家：Losan Pharma GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)H20100502，規(guī)格：0.25 g）0.25 g，口服，3次/d。病例組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予異甘草酸鎂注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇正大天晴制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格：50 mg）150 mg+10%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d。連續(xù)治療4周，觀察兩組臨床癥狀、肝功能及免疫指標(biāo)的變化。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效。臨床癥狀：乏力、黃疸、納差、皮膚瘙癢、肝區(qū)不適等。顯效：治療后患者臨床癥狀明顯緩解，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常;有效：治療后患者臨床癥狀有所緩解，肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，較治療前下降50%以上;無(wú)效：治療后臨床癥狀無(wú)明顯變化，肝功能指標(biāo)改善不明顯或較前惡化[6-7]?？傆行?顯效+有效。比較兩組肝功能指標(biāo)與免疫指標(biāo)。肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltranspetidase，γ-GGT）。免疫指標(biāo)：IgG、IgA、IgM。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 病例組男6例，女26例;年齡21～73歲，平均（43.25±8.47）歲;病程5.5～12.8年;平均（7.52±2.24）年。對(duì)照組男7例，女25例;年齡24～75歲，平均（44.16±9.25）歲;病程4.8～11.7年;平均（7.12±2.14）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 病例組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.143，P=0.023），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組各項(xiàng)肝功能比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組ALT、AST、ALP、TBIL、γ-GGT水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;病例組治療后ALT、AST、ALP、TBIL、γ-GGT水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后免疫指標(biāo)比較 治療前，兩組各項(xiàng)免疫指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組IgG、IgA、IgM水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;病例組治療后IgG、IgA、IgM水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

PBC是一種自身免疫性疾病，主要以慢性進(jìn)行性膽汁淤積為主。目前其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要的病理特征是肝內(nèi)小膽管的慢性非化膿性破壞、膽汁淤積和肝纖維化。本病好發(fā)于歐美國(guó)家，Boonstra等[8]研究顯示，1980-2011年，全球PBC發(fā)病率為每年（0.33～5.80）/10萬(wàn)人。2010年，我國(guó)一項(xiàng)廣東流行調(diào)查研究顯示，我國(guó)南方PBC發(fā)病率為49.2/10萬(wàn)人[9]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，環(huán)境、自身免疫、基因等因素與PBC密切相關(guān)，環(huán)境中吸煙、飲酒、感染等因素會(huì)誘導(dǎo)PBC的發(fā)生，并且近幾年P(guān)BC的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)[10-11]。

UDCA是一種親水性的膽汁酸，亦是目前唯一認(rèn)可治療PBC有效的藥物?？梢悦黠@改善PBC患者的肝功能，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量[12]。UDCA主要通過(guò)親水性的細(xì)胞毒作用，促進(jìn)肝細(xì)胞的分泌，再者，PBC可抗氧化應(yīng)激、保護(hù)肝功能與調(diào)節(jié)免疫[13]。UDCA還可抑制T淋巴細(xì)胞的活性，減少活性氧自由基的形成，達(dá)到修復(fù)肝臟功能的作用[14]。金立慧[15]研究指出，使用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑可明顯改善PBC患者的肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及免疫指標(biāo)。

異甘草酸鎂（天晴甘美）是甘草酸制劑的第四代產(chǎn)品，為國(guó)家一類新藥，其有效成分是高純度單一18-α異構(gòu)體甘草酸，是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑[16-17]。可以穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖與自我修復(fù)以及改善肝纖維化等功效[18-19]。一項(xiàng)雙盲實(shí)驗(yàn)研究表明，異甘草酸鎂注射液對(duì)慢性肝炎、藥物性肝損害等慢性肝臟疾病具有良好的治療療效[20]。異甘草酸鎂有助于改善患者肝功能和肝纖維化程度，安全性高。于吉峰[21]研究提示，異甘草酸鎂和熊去氧膽酸聯(lián)用治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床療效顯著，有助于臨床推廣。

本研究對(duì)比治療前后臨床療效、肝功能指標(biāo)及免疫指標(biāo)變化來(lái)探討異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床療效及安全性，結(jié)果表明：病例組治療總有效率（96.78%）高于對(duì)照組（78.12%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組ALT、AST、ALP、TBIL、γ-GGT、IgG、IgA、IgM水平均明顯低于治療前（P<0.05）;病例組治療后肝功能與免疫指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。表明異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化具有良好的臨床療效。

綜上所述，異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床療效顯著，能明顯改善患者的肝功能和免疫指標(biāo)，具有協(xié)同作用，安全性較好，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]郭銳，覃進(jìn).隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的療效及安全性[J].實(shí)用肝臟病雜志，2017，20（1）：109-110.

[2]龐月梅.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床研究[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2017，28（5）：592-593.

[3]何曉霞，陳晶，韓者藝.熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后模型[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2017，26（4）：472-475.

[4]劉揚(yáng)河，龍登毅，陳建軍.清營(yíng)活血湯治療原發(fā)性膽汁性肝硬化肝膽濕熱型的療效及對(duì)外周血Th17/Treg平衡的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（21）：2356-2359.

[5] Lindor K D，Gershwin M E，Poupon R，et al.Primary biliary cirrhosis[J].Hepatology，2009，50（1）：291-308.

[6]劉蒲芳，馬硯博.當(dāng)歸芍藥湯聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化療效及對(duì)血清CA125、GP73、AFP-L3水平的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（24）：52-55.

[7]劉復(fù)娜，劉江奎，沈毅慧.潑尼松龍聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化患者療效初步研究[J].實(shí)用肝臟病雜志，2017，20（4）：443-446.

[8] Boonstra K，Beuers U，Ponsioen C Y.Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis：a systematic review[J].J Hepatol，2012，56（5）：1181-1188.

[9]陳小君，宋洋.UDCA聯(lián)合維生素D治療原發(fā)性膽汁性肝硬化患者外周血T細(xì)胞亞群變化及其對(duì)療效的影響[J].實(shí)用肝臟病雜志，2018，21（1）：80-83.

[10]劉香漫，徐蕓，保潔，等.熊去氧膽酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性膽汁性肝硬化伴自身免疫性肝炎特征的療效觀察[J].世界華人消化雜志，2017，25（5）：456-462.

[11]王芳，袁東紅，薛順和.肝纖維化進(jìn)展預(yù)測(cè)經(jīng)熊去氧膽酸治療的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的長(zhǎng)期預(yù)后[J/OL].中國(guó)肝臟病雜志（電子版），2017，9（2）：41-45.

[12]方亮，陳穎，陳會(huì)，等.潑尼松聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化伴免疫性肝炎的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2018，18（5）：54-58.

[13]劉昌，謝汝瑩，楊揚(yáng)，等.熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床療效的Meta分析[J/OL].中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志，2017，6（4）：320-323.

[14]張曉梅.熊去氧膽酸單藥治療原發(fā)性膽汁性肝硬化肝炎重疊綜合征的臨床研究[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2017，22（4）：487-489.

[15]金立慧.熊去氧膽酸與免疫抑制劑聯(lián)合治療自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化的研究[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2019，24（2）：190-193.

[16]劉翔.當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合異甘草酸鎂治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效觀察及對(duì)血清MMP2、MMP9、VEGF水平的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2018，26（6）：524-528，534.

[17] Qu Y，Chen W H，Zong L，et al.18α-Glycyrrhizin induces apoptosis and suppresses activation of rat hepatic stellate cells[J].Med Sci Monit，2012，18（1）：24-32.

[18]黃福林，林佐光，羅立才，等.異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療酒精性肝硬化的臨床療效觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)，2017，37（3）：36-38.

[19]鄭金萍，趙英，張伯鵬.異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床研究[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（2）：289-292.

[20]王燁，楊周，聶瑩瑩，等.異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療自身免疫性肝炎及原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床觀察[J].生物技術(shù)世界，2015，14（5）：58.

[21]于吉峰.異甘草酸鎂和熊去氧膽酸聯(lián)用治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床效果研究[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2019，6（2）：128-129.

（收稿日期：2019-05-14） （本文編輯：田婧）