IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平與股動(dòng)脈支架植入后再狹窄的相關(guān)性分析

趙艷平 萬(wàn)艷娜 王國(guó)榮 楊興龍 黃亮輝 鄧軍 戴敏 劉強(qiáng)

【摘要】 目的：探索IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平與股動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的相關(guān)作用。方法：選擇2016年1月-2017年12月于本院血管外科就診，經(jīng)彩超或CTA或MRA證實(shí)存在股動(dòng)脈狹窄或閉塞患者60例，于股動(dòng)脈支架植入術(shù)前24 h，術(shù)后24 h、72 h、1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月檢測(cè)患者血液標(biāo)本中IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平，并分析其與股動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄嚴(yán)重程度的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果：隨訪期間發(fā)生股動(dòng)脈再狹窄（ISR組）19例，非狹窄（非ISR組）41例，再狹窄發(fā)生率為31.67%。在血清IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平方面，兩組術(shù)后24 h均明顯高于術(shù)前24 h，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），術(shù)后72 h與術(shù)后24 h比較，ISR組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），非ISR組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在血清IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平方面，ISR組術(shù)后1、3、6個(gè)月均明顯高于術(shù)前，非ISR組術(shù)后1、3、6個(gè)月均明顯低于ISR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。非ISR組術(shù)后1、3、6個(gè)月與術(shù)前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后6個(gè)月血清IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平均與支架內(nèi)再狹窄程度呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：股動(dòng)脈再狹窄患者術(shù)后IL-6、TNF-α及MMP-9表達(dá)水平在股動(dòng)脈支架植入術(shù)后會(huì)出現(xiàn)明顯升高，并高于非狹窄患者，血清IL-6、TNF-α及MMP-9表達(dá)水平均與支架內(nèi)再狹窄程度呈正相關(guān)，可作為股動(dòng)脈支架植入術(shù)后治療效果監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 支架內(nèi)再狹窄 IL-6 TNF-α MMP-9

[Abstract] Objective： To explore the correlation between between IL-6， TNF-α， MMP-9 expression and restenosis after femoral artery stent implantation. Method： From January 2016 to December 2017， patients were selected for vascular surgery in our hospital， 60 patients with femoral artery stenosis or occlusion were confirmed by color Doppler ultrasound or CTA or MRA. 24 h before femoral stent implantation and 24 h ， 72 h， 1 month， 3 months and 6 months after surgery， the levels of IL-6， TNF-α and MMP-9 in blood samples were measured， and the relationship between the severity of restenosis and the degree of restenosis was analyzed. Result： 19 patients with femoral artery restenosis （ISR group） and 41 patients with non-stenosis （non-ISR group）， the incidence of restenosis was 31.67%. Serum IL-6， TNF-α， MMP-9 expression Levels in two groups 24 h after surgery were significantly higher than those of 24 h before surgery （P<0.05）， there was no significant difference in ISR group between 72 h and 24 h after surgery （P>0.05）， the difference in non-ISR group was statistically significant （P<0.05）. The expression levels of serum IL-6， TNF-α and MMP-9 in ISR group 1， 3 and 6 months after operation were significantly higher than that of before operation， the non-ISR group at 1， 3， and 6 months were significantly lower than those of the ISR group after operation （P<0.05）. The non-ISR group at 1， 3， and 6 months after surgery were compared with before operation， there were no significant differences （P>0.05）. The levels of serum IL-6， TNF-α， MMP-9 expression in patients with postoperative 6 months were positively correlated with the degree of in-stent restenosis （P<0.05）. Conclusion： The expression levels of IL-6， TNF-α and MMP-9 in ISR patients are significantly increased after femoral artery stent implantation， and higher than non-ISR patients， the expression levels of serum IL-6， TNF-α and MMP-9 are positively correlated with the degree of in-stent restenosis， and it can be used as a monitoring index for the therapeutic effect of femoral artery stent implantation.

[Key words] In-stent restenosis IL-6 TNF-α MMP-9

First-authors address： First Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.008

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）的發(fā)病率逐年增加，主要表現(xiàn)為間歇性跛行、靜息痛、肢端潰瘍、壞疽，常導(dǎo)致截肢甚至威脅生命。以經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)（PTA）和支架植入術(shù)為代表的血管腔內(nèi)治療技術(shù)治療下肢ASO的應(yīng)用廣泛，因其創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，可重復(fù)性強(qiáng)及立竿見(jiàn)影的近期效果而成為血管外科醫(yī)師首選，但支架植入后的再狹窄（in-stent restenosis，ISR）成為動(dòng)脈硬化腔內(nèi)治療遠(yuǎn)期療效的主要問(wèn)題，大量的研究表明股動(dòng)脈支架植入術(shù)后患者1年ISR發(fā)生率為18%～40%[1-2]。因此預(yù)防支架內(nèi)再狹窄成為PTA術(shù)后嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

ISR病理生理機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫炎癥反應(yīng)、內(nèi)膜增殖及細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)等多個(gè)方面，其中炎癥反應(yīng)與ISR密切相關(guān)。有研究表明，炎癥因子如IL-6、IL-8、TNF-α等與支架內(nèi)再狹窄存在相關(guān)性，炎癥因子可作為冠脈支架植入術(shù)后再狹窄的預(yù)測(cè)因子[3]。同時(shí)臨床研究表明，血清MMP-2、MMP-9表達(dá)水平與ISR率成正相關(guān)[4]。如何抑制MMPs的活性，阻止平滑肌細(xì)胞遷移、組織重構(gòu)，成為防止支架內(nèi)再狹窄的研究熱點(diǎn)[5]。本研究擬分析在實(shí)施股動(dòng)脈支架植入術(shù)前術(shù)后患者血清中炎癥因子IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平的變化，探究其與股動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的相關(guān)作用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月-2017年12月于本院血管外科就診，經(jīng)彩超或CTA或MRA證實(shí)存在股動(dòng)脈狹窄或閉塞的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：下肢動(dòng)脈股動(dòng)脈段硬化閉塞，年齡40～80歲;Rutherford Ⅲ～Ⅴ級(jí);近端流入道無(wú)明顯狹窄或處理后無(wú)明顯影響血流的病變，膝下脛前、脛后、腓動(dòng)脈三支至少有一支血流通暢或處理后通暢;無(wú)絕對(duì)手術(shù)禁忌證，均行股動(dòng)脈球囊擴(kuò)張+支架植入術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部分動(dòng)脈粥樣硬化病變;嚴(yán)重心肺疾病不能耐受手術(shù);近期風(fēng)濕活動(dòng)及其他急性炎癥性疾病，慢性肝病及腎功能不全、全身免疫性疾病、惡性腫瘤，急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛、或心功能Ⅲ或Ⅳ，大動(dòng)脈炎、血栓性脈管炎、雷諾氏病;曾行下肢動(dòng)脈旁路手術(shù)或PTA或出現(xiàn)圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥;肢體局部嚴(yán)重感染壞疽需要截肢或造影劑過(guò)敏。其中男41例，女19例，年齡43～76歲，平均（64.32±6.26）歲;合并糖尿病14例，采用相同的治療方案，血糖控制效果較好，術(shù)后6個(gè)月空腹血糖值均低于7.0 mmol/L。本次研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)論證通過(guò)，患者均簽署知情同意書并完成了術(shù)后隨訪。

1.2 方法

1.2.1 介入手術(shù)操作 （1）麻醉：0.5%利多卡因（生產(chǎn)廠家：江蘇朗歐藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32023260，規(guī)格5 mL︰0.1 g）局部浸潤(rùn)麻醉（靜息痛明顯，不能持續(xù)平臥患者應(yīng)用外周靜脈麻醉+局麻）。常規(guī)心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度監(jiān)測(cè)及氧氣吸入。（2）路徑選擇：根據(jù)術(shù)前CTA、MRA等影像學(xué)資料，從病變對(duì)側(cè)股動(dòng)脈穿刺入路，若病變對(duì)側(cè)難以穿入則選擇同側(cè)股動(dòng)脈或者上肢橈動(dòng)脈入路。（3）開(kāi)通技術(shù)：選擇合適入路，植入動(dòng)脈鞘后，應(yīng)用軟泥鰍導(dǎo)絲、豬尾導(dǎo)管及眼鏡蛇導(dǎo)管或椎動(dòng)脈導(dǎo)管配合，行患肢動(dòng)脈造影，進(jìn)一步評(píng)估病變與CTA、MRA是否一致，之后決定具體手術(shù)方案。在長(zhǎng)鞘支撐下，使用V-18導(dǎo)絲配合椎動(dòng)脈導(dǎo)管（或支撐導(dǎo)管）通過(guò)股動(dòng)脈病變段，先用3 mm球囊預(yù)擴(kuò)后植入合適血管支架，再用5 mm球囊于支架內(nèi)后擴(kuò)的兩步法球囊擴(kuò)張及支架植入技術(shù)。（4）術(shù)后用藥：術(shù)后患者長(zhǎng)期口服硫酸氫氯吡格雷片（生產(chǎn)廠家：深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格：25 mg/片，用量75 mg/d）和拜阿司匹林（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：100 mg/片，用量100 mg/d）。

1.2.2 血液標(biāo)本收集及化驗(yàn)方法 分別于術(shù)前24 h，術(shù)后24 d、72 h、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月抽取靜脈血5 mL，采血前要求患者空腹8 h以上，標(biāo)本采集后放置于4 ℃的冰箱保存，4 h內(nèi)離心，3 600 r/min，離心5 min，取上層血清，分3管，每管0.5 mL，放置于-70 ℃的冰箱保存，成批收集后在中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清中IL-6、TNF-α及MMP-9的表達(dá)水平。

1.2.3 下肢動(dòng)脈彩色多普勒檢查 采用彩色多普勒超聲檢測(cè)儀對(duì)患者下肢股動(dòng)脈進(jìn)行隨訪檢測(cè)，明確狹窄部位及再狹窄程度，當(dāng)支架內(nèi)再狹窄程度≥50%，則表示支架內(nèi)再狹窄，否則為支架內(nèi)非狹窄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料以[M（P25，P75）]表示;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，兩變量關(guān)聯(lián)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析方法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 根據(jù)術(shù)后6個(gè)月復(fù)查彩色多普勒超聲檢查結(jié)果分為兩組：支架內(nèi)再狹窄組（ISR組）19例與非再狹窄組（非ISR組）41例，再狹窄發(fā)生率為31.67%，出現(xiàn)再狹窄時(shí)間的中位數(shù)為術(shù)后6（3，6）個(gè)月。兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間血清IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平比較 術(shù)前兩組血清IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;術(shù)后24 h兩組上述指標(biāo)均明顯高于術(shù)前24 h，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;上述指標(biāo)術(shù)后72 h與術(shù)后24 h比較，ISR組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），非ISR組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。ISR組術(shù)后1、3、6個(gè)月上述指標(biāo)均明顯高于術(shù)前，非ISR組術(shù)后1、3、6個(gè)月上述指標(biāo)均明顯低于ISR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），非ISR組術(shù)后1、3、6個(gè)月上述指標(biāo)與術(shù)前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 術(shù)后6個(gè)月患者支架內(nèi)再狹窄程度與血清IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平的相關(guān)性 根據(jù)術(shù)后6個(gè)月患者支架內(nèi)再狹窄嚴(yán)重情況，將ISR組再細(xì)分為中度狹窄組（50%≤再狹窄程度<70%）和重度狹窄組（再狹窄程度≥70%），而非ISR組則定義為輕度狹窄組。分別對(duì)60例患者血清IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平與支架內(nèi)再狹窄程度作Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示，血清IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平均與支架內(nèi)再狹窄程度呈正相關(guān)，得到的秩相關(guān)系數(shù)rs均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

下肢ASO是由于細(xì)胞纖維基質(zhì)、脂質(zhì)以及組織碎片的異常沉積造成的下肢血管病理性變化引起的一種血管退行性病變，在中年老年人中比較常見(jiàn)，可引起疲勞、酸痛等癥狀，嚴(yán)重者可癱瘓而生活不能自理[6]。近年來(lái)隨著我國(guó)步入老齡化社會(huì)，該病的發(fā)病率也逐漸上升，增加了患者及其家人的疾病負(fù)擔(dān)和生活壓力。目前以經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)（PTA）和支架植入術(shù)為代表的血管腔內(nèi)治療技術(shù)已廣泛應(yīng)用于下肢ASO的治療，但是ISR成為動(dòng)脈硬化腔內(nèi)治療遠(yuǎn)期療效的最主要問(wèn)題[7-8]。

ISR是由于血管彈性回縮、負(fù)性重構(gòu)、受損部位血栓形成、平滑肌細(xì)胞增生遷移及細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度增生等原因造成，涉及免疫炎癥反應(yīng)、內(nèi)膜增殖及細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)等多個(gè)方面[9-10]。大量研究顯示ISR多發(fā)生于術(shù)后的3～6個(gè)月[11]，這主要與術(shù)后6個(gè)月左右血管新生內(nèi)膜增生達(dá)到頂峰有關(guān)，6個(gè)月以后內(nèi)膜增生基本終止。本研究結(jié)果顯示，股動(dòng)脈支架植入術(shù)后出現(xiàn)狹窄時(shí)間的中位數(shù)為術(shù)后6個(gè)月，ISR發(fā)生率比較高，為31.67%。

ISR的發(fā)生與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，多種炎性標(biāo)志物，如血清淀粉樣蛋白A（SAA）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6、TNF-α等能否預(yù)測(cè)支架術(shù)后再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)成了專家學(xué)者們熱門研究對(duì)象，這些炎性因子都參與血管損傷炎癥反應(yīng)，能夠調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖、分化和凋亡[12-13]。其中IL-6由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)血管活性物質(zhì)的釋放及平滑肌細(xì)胞的增殖，活化血小板，使凝血過(guò)程加快，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，促進(jìn)粥樣斑塊形成，甚至破裂最終形成下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥[14-15]。而TNF-α是由巨噬細(xì)胞分泌的，能損傷血管壁，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞增殖，使血管內(nèi)膜厚度增加，并可激活中性粒細(xì)胞，阻塞缺血部位微小血管，釋放氧自由基，使動(dòng)脈硬化加劇[16]。另外IL-6、TNF-α等炎癥因子還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)表達(dá)黏附因子ICAM-1等，增加單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞之間的黏附作用，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，逐步導(dǎo)致粥樣斑塊的形成[17-18]。

MMP-9是一種Ⅳ型膠原，主要由巨噬細(xì)胞表達(dá)，它被認(rèn)為可以促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定。研究結(jié)果顯示，進(jìn)行支架植入術(shù)后，在動(dòng)脈支架再狹窄部位的MMP-9的活性和表達(dá)都明顯提高[19]。動(dòng)脈再狹窄的關(guān)鍵是行支架植入術(shù)后損傷部位的血管過(guò)度修復(fù)，在本質(zhì)上再狹窄的過(guò)程就是血管損傷后新生內(nèi)膜增生與血管重構(gòu)的過(guò)程。而MMP-9在新生內(nèi)膜增生與血管重構(gòu)的過(guò)程中是一個(gè)很重要的角色，可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解與沉積使血管壁平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移并進(jìn)行增殖[20]。

本研究結(jié)果顯示，股動(dòng)脈支架植入術(shù)后1、3、6個(gè)月ISR組患者血清中IL-6、TNF-α和MMP-9表達(dá)水平均明顯高于術(shù)前以及非ISR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且術(shù)后6個(gè)月所有患者血清IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平均與支架內(nèi)再狹窄程度呈正相關(guān)。因此，血清中IL-6、TNF-α、MMP-9表達(dá)水平可預(yù)測(cè)患者支架術(shù)后發(fā)生再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，并作為股動(dòng)脈支架植入術(shù)后治療效果監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

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（收稿日期：2019-08-15） （本文編輯：程旭然）