熊去氧膽酸聯(lián)合中藥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床療效

羅莉　陳莉

[摘要] 目的 探討熊去氧膽酸聯(lián)合中藥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床療效。 方法 選取妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）患者86例，分為兩組，每組43例，治療組予以“清熱利濕、利膽退黃”的茵陳止癢湯為主方聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療，對照組予熊去氧膽酸膠囊治療。 結(jié)果 治療后，治療組療效優(yōu)于對照組。兩組的皮膚瘙癢癥狀均明顯減輕（P<0.05），其中治療組治療后的瘙癢評分明顯低于對照組（P<0.05）。治療后兩組患者的總膽汁酸水平均有所下降，較治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者的肝功能水平均有所下降，較治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后治療組的肝功能下降情況明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論 熊去氧膽酸聯(lián)合中藥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床療效顯著。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）；茵陳止癢湯；熊去氧膽酸；皮膚瘙癢

[中圖分類號] R714.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）12-0125-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of ursodeoxycholic acid combined with traditional Chinese medicine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Methods 86 patients with ICP were selected in this study and divided into two groups， 43 cases in each group. The treatment group was mainly treated with Yinchen Zhiyang decoction with the function of clearing heat and dampness， benefiting bile and backing the yellow，combined with ursodeoxycholic acid capsules. The control group was given ursodeoxycholic acid capsules. Results The efficacy of treatment group was better than the control group. The skin itching symptoms were relieved in two groups after treatment（P<0.05）， and the levels of pruritus in the treatment group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. After treatment， the total bile acid in the two groups decreased， and the difference was statistically significant compared with that before treatment（P<0.05）. The liver function in the two groups decreased after treatment， and there was statistically significant difference compared with that before treatment（P<0.05）. The liver function of the treatment group was significantly better than that of the control group（P<0.05）. Conclusion The treatment effect of ursodeoxycholic acid combined with traditional Chinese medicine on intrahepatic cholestasis of pregnancy is significant.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）； Yinchen Zhiyang decoction； Ursodeoxycholic acid； Skin itching

ICP屬于一種婦產(chǎn)科高危疑難疾病，是妊娠期特有的并發(fā)癥，常見于妊娠中晚期，臨床特征為黃疸、瘙癢，同時伴有一定程度的肝損害，再次妊娠可能復(fù)發(fā)，導(dǎo)致產(chǎn)后出血、新生兒窒息、顱內(nèi)出血等[1]。其發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認為與雌激素[2]有關(guān)，目前臨床治療尚無特效藥，西醫(yī)治療主要以改善肝功能、緩解瘙癢、降低血膽汁酸水平治療為主。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因病機以“濕、熱、瘀”為主，可列入“黃疸”病治療，本研究選取2015年4月～2016年4月我院就診的86例ICP患者，分為兩組，治療組以“清熱利濕、利膽退黃”的茵陳止癢湯為主方聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊，對照組服用熊去氧膽酸膠囊，以期研究熊去氧膽酸聯(lián)合中藥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床療效，為中西藥結(jié)合治療ICP提供更好的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

診斷標準[3]：①妊娠期有皮膚瘙癢等主要癥狀出現(xiàn)；②血清總膽汁酸：無誘因的皮膚瘙癢及TBA>10 μmol/L即可診斷，TBA≥40 μmol/L提示病情較重。③肝功能異常，具有稍高的血清轉(zhuǎn)氨酶；伴有輕度黃疸，具有較高的血清總膽紅素，但在85.5 μmol/L以下；④病理檢查必要時可輔助診斷。全部病例來源于取2015年4月～2016 年4月我院就診的86例ICP患者。采用隨機分組法分為治療組（中藥聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊）43例和對照組（熊去氧膽酸膠囊）43例治療。治療組：年齡23～35歲，平均（26.50±2.41）歲。對照組：年齡23～36歲，平均（25.63±4.43）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 治療方法

治療組：中藥虎杖15 g、五味子6 g、板藍根15 g、菊花6 g、金錢草15 g、茵陳15 g、炒白術(shù)10 g、豬苓10 g、茯苓10 g、澤瀉10 g等水煎服，14 d為一個療程，加熊去氧膽酸膠囊（0.25 g×12 s，生產(chǎn)廠家：Losan Pharma GmbH，批準文號：H20150365） 250 mg bid。對照組：確診之日起口服熊去氧膽酸膠囊 250 mg，bid，14 d 為一個療程。兩組服藥期間清淡飲食，禁食生冷辛辣肥甘厚膩之品。兩組患者治療期間不再服用其他與本疾病相關(guān)的藥物。

1.3 觀察指標

①瘙癢情況[3]：采用Ribalta制定的標準作為瘙癢評分標準，即無瘙癢、偶發(fā)瘙癢、間斷性瘙癢，不癢為主、間斷性瘙癢，以癢為主、持續(xù)瘙癢分別評定為0分、1分、2分、3分、4分。②肝功能及總膽汁酸情況。③胎心監(jiān)護情況。

1.4 療效判斷標準

按《新藥（中藥）臨床研究指導(dǎo)原則》[4]如果治療后患者的臨床癥狀和體征完全消失，具有正常的實驗室檢查，停藥后1個月沒有復(fù)發(fā)，則評定為痊愈；如果治療后患者的臨床癥狀和體征基本消失，具有較好的一般情況、基本正常的實驗室檢查，則評定為顯效；如果治療后患者的臨床癥狀和體征及實驗室檢查均有一定程度改善，則評定為有效；如果治療后患者的臨床癥狀和體征及實驗室檢查均沒有改善或惡化，則評定為無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組療效比較

治療組：痊愈28例（占65.1%），顯效11例（占25.6%），有效4例（占9.3%），無效0例，總有效率100.0%。治療后足月分娩36例，妊娠35～37周終止妊娠7例，均母嬰健康。對照組：痊愈23例（占53.4%），顯效7例（占16.3%），有效11例（占25.6%），無效2例（占4.7%），總有效率95.3%。治療后足月分娩36例，妊娠35～37周終止妊娠7例，均母嬰健康。將兩組總有效率進行Ridit分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2兩組患者治療前后皮膚瘙癢情況比較

治療后，兩組皮膚瘙癢癥狀均明顯減輕（P<0.05），其中治療組的瘙癢評分明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后肝功能及總膽汁酸水平比較

治療后，兩組患者的總膽汁酸水平均有所下降，較治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后兩組總膽汁酸下降情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

治療后，兩組患者的肝功能水平均有所下降，較治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且治療后治療組的肝功能下降情況明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

ICP屬于婦產(chǎn)科高危疑難疾病之一，是妊娠期特有的并發(fā)癥，常見于妊娠中晚期，臨床特征為黃疸、瘙癢，同時伴有一定程度的肝功能損害，其圍產(chǎn)兒預(yù)后較差，目前國際尚無公認的有效治療方案，多以保肝降酶治療為主[5]。在處理輕度ICP的過程中，主要為門診治療，包括加強監(jiān)護胎兒的力度，讓患者口服藥物。督促患者每天對胎動進行自行計數(shù)，定期進行無應(yīng)激試驗（NST），每周1次，B超監(jiān)視下對患者進行臍動脈血流檢查及生物物理評分，對肝功能、膽汁酸水平進行定期復(fù)查。保肝治療及口服地塞米松是臨床通常采用的傳統(tǒng)治療方法，近年來，相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[6-8]，在ICP的治療中，熊去氧膽酸結(jié)合腺苷蛋氨酸更能對患者的皮膚瘙癢癥狀進行有效緩解，促進患者轉(zhuǎn)氨酶降低，同時還能夠降低早產(chǎn)的發(fā)生率，但是在對新生兒阿氏評分及體重進行改善方面并無明顯優(yōu)勢。通常情況下，讓患者口服熊去氧膽酸250 mg，每天3次，同時口服思美泰（腺苷蛋氨酸）1000 mg，每天1次。但大部分ICP患者的上述生化指標經(jīng)治療后僅不再繼續(xù)增高或好轉(zhuǎn)，很少能夠完全恢復(fù)，終止妊娠后才能極大程度上改善。因此，臨床應(yīng)對患者的肝功能、膽汁酸水平進行定期監(jiān)測，一旦達到重度標準，則及時住院治療。患者病情嚴重程度并不隨著皮膚瘙癢程度的加重而加重，因此通常情況下，在對基本治療方案進行調(diào)整的過程中并不依據(jù)皮膚瘙癢嚴重程度。但在一些情況下，孕婦受到皮膚瘙癢的較大困擾，對其睡眠造成影響，嚴重的情況下還需提前終止妊娠。相關(guān)研究表明[9-12]，熊去氧膽酸等能明顯改善患者的皮膚瘙癢癥狀，若患者病情較輕，則可以堅持到足月妊娠進行陰道試產(chǎn)，試產(chǎn)過程中予以密切監(jiān)護。若患者預(yù)產(chǎn)期后仍未臨產(chǎn)，則可靜脈滴注小劑量縮宮素2.5U+5%葡萄糖液500 mL，以誘發(fā)宮縮，并對其進行縮宮素激惹試驗。在此種情況下，可以適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征。

在處理重度ICP的過程中，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸三種生化指標在重度ICP的診斷中發(fā)揮重要作用，其中膽紅素升高具有最大的危害，其次為轉(zhuǎn)氨酶升高，膽汁酸雖然具有較高的敏感性，但卻具有相對較小的影響。若患者合并肝內(nèi)膽管結(jié)石等，膽紅素水平會較高，在這種情況下應(yīng)該將其作為重度ICP患者。一旦確診，應(yīng)第一時間住院，給予患者及時有效的治療，并對患者進行嚴密監(jiān)護，孕36周前后行剖宮產(chǎn)終止妊娠。加強監(jiān)護胎兒力度，增加NST頻率，每天1次，同時嚴密觀察宮縮及胎動情況，檢查臍動脈血流，對肝功能、膽汁酸進行定期復(fù)查，讓患者吸氧，加強營養(yǎng)支持力度，從而為胎兒生長提供良好的前提條件。主要給予患者保肝、退黃治療，可以給予患者靜脈滴注1000～1500 mg腺苷蛋氨酸+5%葡萄糖液500 mL，每天1次，同時讓患者口服熊去氧膽酸250 mg，每天3～4次。通常情況下，保肝治療過程中予患者靜脈滴注阿拓莫蘭（谷胱甘肽）1200 mg，每天1次。由于ICP孕婦膽汁缺乏充足的膽鹽分泌，維生素K吸收少，因此減少了肝臟合成的凝血因子，增加了產(chǎn)后出血的發(fā)生率。在此種情況下，應(yīng)該在將妊娠終止前3 d給予患者肌注維生素K1 10 mg，每天1次，3 d為1個療程。大部分重度ICP患者入院時未足月，因此應(yīng)在孕34周前給予其肌內(nèi)注射地塞米松6 mg，每天2次，2 d為1個療程，從而為胎兒肺發(fā)育成熟提供良好的前提條件，減少新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生。若患者已經(jīng)有宮縮，胎心監(jiān)護顯示具有較好的反應(yīng)，可以在密切監(jiān)護下以較快的速度對宮縮進行強力抑制，給予患者靜脈滴注硫酸鎂20 g/d，或安寶（利托君）100 mg維持，為應(yīng)用地塞米松提供良好的前提條件。與硫酸鎂相比，利托君不易過量，且能夠24 h不間斷給藥，具有較少的藥物不良反應(yīng)，對宮縮的抑制具有更好的效果。由于大部分重度ICP患者的胎兒無法耐受宮縮過程中的缺氧環(huán)境，因此對宮縮的抑制缺乏令人滿意的效果，有胎兒窘迫發(fā)生的可能，因此，應(yīng)第一時間行剖宮產(chǎn)終止妊娠，從而對胎兒突發(fā)意外的現(xiàn)象進行有效地預(yù)防；即便胎兒窘迫出現(xiàn)在孕32～34周，若確實是珍貴兒，也可以急診剖宮產(chǎn)，但這對新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）的要求較高；若患者沒有出現(xiàn)宮縮，同時胎兒監(jiān)護沒有發(fā)現(xiàn)異常，也可以在妊娠35～37周擇期行剖宮產(chǎn)，通常選擇36周前后。一些學(xué)者嘗試將孕周進一步延長[13-15]，達到37周后，但是此方法具有較高的胎兒窘迫、死胎等發(fā)生率，無法在極大程度上改善圍生兒的預(yù)后，因此很難為患者及其家屬所接受。

中醫(yī)認為，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥屬于胎死腹中、妊娠身癢等范疇?！皾?、熱、瘀”是其主要病因病機。肝膽濕熱內(nèi)蘊、營衛(wèi)不和等是其主要誘發(fā)因素，證屬濕熱瘀結(jié)型[16]。瘙癢在濕熱郁于肌膚的情況下發(fā)生；黃疸在肝膽失于正常疏瀉而膽汁在肌膚、面目外溢的情況下發(fā)生，因此清熱燥濕、止癢退黃之茵陳湯為主方的茵陳止癢方是臨床通常采用的藥方。本研究將86例ICP患者采用隨機分組法，分為治療組（中藥聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊）43例和對照組（熊去氧膽酸膠囊）43例進行治療。結(jié)果顯示，兩組經(jīng)治療后可有效治療ICP，兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，兩組患者的皮膚瘙癢癥狀均有所減輕，其中中西醫(yī)結(jié)合治療組明顯優(yōu)于對照組。兩組治療后總膽汁酸水平均有所下降，中西醫(yī)結(jié)合治療組與對照組總膽汁酸下降情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者的肝功能治療后均有所下降，中西醫(yī)結(jié)合治療組明顯優(yōu)于對照組，以上證實中藥聯(lián)合西藥治療ICP療效明顯，在改善皮膚瘙癢及肝功能方面明顯優(yōu)于單純西藥組。盡早干預(yù)治療效果越好。ICP對胎兒影響較大，是本癥的主要危害之一，圍產(chǎn)兒死亡率較高，因此，ICP患者孕37周時即可以終止妊娠[17-20]。我院治療期間產(chǎn)前密切監(jiān)護ICP患者，大力開展胎動計數(shù)、B超等多項產(chǎn)前監(jiān)護措施，對胎兒在宮內(nèi)的安危狀況進行正確估計，圍產(chǎn)兒均存活，死亡率為0。

總之，為了降低ICP患者圍產(chǎn)兒死亡率及并發(fā)癥，應(yīng)進行早期診斷，綜合治療，密切產(chǎn)前監(jiān)護，適時終止妊娠。

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（收稿日期：2017-01-02）