基于“氣道神經(jīng)源性炎癥-TRP通路”探討慢性咳嗽發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)治療*

馬建嶺，王麗云，季 坤，李扭扭，董尚娟，史利卿

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

咳嗽為臨床常見，在國內(nèi)專科門診中，慢性咳嗽患者約占三分之一以上，咳嗽病因復(fù)雜且涉及面廣，特別是胸部影像檢查無明顯異常的慢性咳嗽，因病因難以確定，誤診誤治率高，不但經(jīng)常反復(fù)進(jìn)行各種檢查，而且不少患者長期大量使用抗菌藥物和鎮(zhèn)咳藥物，收效甚微并產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)，給其工作、生活甚至心理上帶來嚴(yán)重困擾，因此慢性咳嗽已成為目前研究熱點(diǎn)之一，受到學(xué)術(shù)界關(guān)注，國外相繼制定了相關(guān)指南[1-5]，中國亦于2005年結(jié)合本國國情及相關(guān)研究結(jié)果，發(fā)布第一部診療指南，目前最新版本為2015版，認(rèn)為咳嗽高敏感性是其重要的病理生理機(jī)制，中醫(yī)藥治療因為其獨(dú)特的療效受到重視，并首次寫入該指南[6]，筆者現(xiàn)結(jié)合目前研究進(jìn)展將中醫(yī)藥治療慢性咳嗽的機(jī)制簡要探討如下。

1 慢性咳嗽的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

慢性咳嗽通常是指病程時間超過8周的咳嗽，臨床上胸部X線片無明顯異常的慢性咳嗽很常見，其機(jī)理研究多從炎癥因素、神經(jīng)因素以及氣道上皮的局部損傷等方面開展[7]，然而目前越來越多的研究表明，咳嗽高敏感性是其重要的病理生理機(jī)制，各種內(nèi)外因?qū)е碌臍獾郎窠?jīng)源性炎癥是其發(fā)病的重要機(jī)制。

對于氣道神經(jīng)源性炎癥的研究，Barnes[8]首次提出軸索反射機(jī)制學(xué)說，當(dāng)氣道上皮受到損傷時，感覺神經(jīng)元末梢暴露，受到理化刺激后，通過軸反射或背根反射刺激感覺神經(jīng)元釋放多種神經(jīng)肽，作用于效應(yīng)細(xì)胞上的相應(yīng)受體，導(dǎo)致微血管滲透性增加及細(xì)胞內(nèi)液體滲出，使支氣管收縮，以及趨化和激活炎癥細(xì)胞，釋放炎癥介質(zhì)等，從而促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，這種由于軸索反射釋放神經(jīng)肽引起的炎癥，稱為氣道神經(jīng)源性炎癥，與傳統(tǒng)的炎癥反應(yīng)機(jī)制不同，神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)因為有感覺神經(jīng)纖維的參與，故較傳統(tǒng)的炎癥反應(yīng)能更早誘發(fā)炎癥瀑布的發(fā)生。目前研究已經(jīng)證實，氣道神經(jīng)源性炎癥是引起咳嗽敏感性增高的重要機(jī)制，其持續(xù)存在是導(dǎo)致慢性持續(xù)咳嗽的一個十分重要的原因[9-10]。

氣道神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生包括如下4個要素：特定的激活因素、感覺神經(jīng)元的活化及信號傳遞、神經(jīng)肽釋放和軸索神經(jīng)反射[11]。其中感覺神經(jīng)元的活化及信號傳遞處于中間調(diào)控的關(guān)鍵位置，其通過感覺神經(jīng)元纖維膜上鑲嵌的特定受體起作用，這種受體屬于配子閘門非選擇性陽離子通道，接觸上述激活因素時，受體蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生變化，離子通道處于激活開啟狀態(tài)，胞外陽離子（主要是Ca2+）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成Ca2+內(nèi)流。多項研究證明，這類特定受體膜蛋白很可能就是瞬時受體電位陽離子通道蛋白家族（TRP）通道蛋白家族中的某些亞型，它們會接受外源或內(nèi)源物質(zhì)刺激，產(chǎn)生各種神經(jīng)肽，繼而出現(xiàn)局部組織血管擴(kuò)張和通透性增加、炎性細(xì)胞滲出、黏膜充血水腫、支氣管收縮等神經(jīng)源性炎癥現(xiàn)象[12]。

TRPA1、TRPV1是TRP中研究最為透徹的成員中的2個，2003年Story等在小鼠背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)中首次發(fā)現(xiàn)TRPA1，97%的TRPA1與TRPV1是共表達(dá)的，主要分布于哺乳動物的感覺神經(jīng)纖維，如背根神經(jīng)節(jié)的迷走神經(jīng)和感覺神經(jīng)纖維，尤其是無髓鞘的C纖維，被認(rèn)為在咳嗽反射中起著重要的作用，其控制P物質(zhì)、NKA、CGRP的釋放，誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致氣道敏感性升高[13-14]。

近幾年來越來越多的文獻(xiàn)報導(dǎo)TRPAl/TRPV1在許多肺部疾病中氣道內(nèi)有高表達(dá)，在慢性咳嗽發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[15-17]，經(jīng)丙烯醛、甲醛、氯氣、辣椒素、異硫氰酸烯丙酯（芥末的主要成分）、肉桂醛、冷熱刺激、柴油廢氣提取物等（與慢性氣道高敏性咳嗽誘發(fā)加重因素極為相似）多種環(huán)境物理化學(xué)刺激物激活后，興奮末梢感受器，通過軸突反射和背根反射，一方面陽離子內(nèi)流，神經(jīng)元去極化傳遞信息至咳嗽中樞，引起中樞反射，通過膽堿能神經(jīng)通路導(dǎo)致支氣管收縮、黏液大量分泌，并且伴隨有氣管異物感和咳嗽[18]；另一方面激活引起大量Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致神經(jīng)肽如P物質(zhì)（SP）、降鈣素基因相關(guān)膚（CGMP）的釋放，這些神經(jīng)肽可以作用于氣道平滑肌細(xì)胞、膽堿能神經(jīng)節(jié)、黏液腺等，引起平滑肌收縮，血管通透性增加，上皮水腫和黏液分泌增多等等，從而形成神經(jīng)源性炎癥[19]。TRPA1選擇性的抑制劑GRC17536，可以明顯抑制豚鼠細(xì)胞Ca2+內(nèi)流進(jìn)而減少慢性咳嗽癥狀[20]。

免疫組化結(jié)果顯示在C纖維同一軸突內(nèi)TRPVl常與神經(jīng)肽（如 SP、NKA、NKB、CGRP）共存，當(dāng)TRPVl被激活，C纖維產(chǎn)生動作電位并釋放SP、CGRP、NKA和NKB等，神經(jīng)肽與分布在氣道平滑肌、血管平滑肌、炎癥細(xì)胞、黏液腺體上的受體結(jié)合后可產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)，主要引起血漿滲出、支氣管痙攣收縮[21]。NGF亦可通過增加神經(jīng)元細(xì)胞膜離子通道數(shù)量，降低TRPV1活化的閾值，并通過激活Ras-MARK通路上調(diào)TRPV1的表達(dá)[22]。這些研究證明TRPA1/TRPVl通道與NGF及SP等神經(jīng)肽存在復(fù)雜的相互作用機(jī)制，共同促進(jìn)炎癥尤其是神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生和發(fā)展，行成“外源性刺激物-TRPA1/TRPVl活化-感覺神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流-神經(jīng)肽釋放-氣道神經(jīng)源性炎癥”分子信號傳遞過程，是慢性咳嗽氣道敏感性增高的重要機(jī)制。

2 慢性咳嗽的中西醫(yī)治療—殊途同歸

1981年Irwin等[1]首先提出了基于咳嗽反射的解剖學(xué)診斷程序，后來不斷完善，形成慢性咳嗽的病因治療方法，中國最新指南認(rèn)為目前慢性咳嗽以咳嗽變異性哮喘（CVA）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）、胃食管返流性咳嗽（GERC）、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）、變應(yīng)性咳嗽（AC）、咳嗽高敏綜合征（CHS）等為主，約占慢性咳嗽病因的70%～95%。

2.1 慢性咳嗽常見疾病的西醫(yī)治療

2.1.1 UACS/PNDS UACS/PNDS是引起慢性咳嗽最常見病因之一，其基礎(chǔ)疾病以鼻炎、鼻竇炎為主，可能還與咽喉部的疾病有關(guān)，如慢性咽喉炎、慢性扁桃體炎等，后者可能與喉咳嗽高敏感性有關(guān)，治療主要以抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑等抗炎藥物，鼻竇炎者適當(dāng)聯(lián)用抗生素或者手術(shù)治療。

2.1.2 CVA CVA是慢性咳嗽的最常見病因，國內(nèi)多中心調(diào)查結(jié)果顯示約占慢性咳嗽原因的三分之一，治療原則與典型哮喘相同，吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑的復(fù)方制劑，亦可應(yīng)用白三烯受體拮抗劑。

2.1.3 EB 約占慢性咳嗽病因的13%～22%，該類疾病對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好，指南首選ICS治療，建議持續(xù)應(yīng)用8周以上。

2.1.4 GERC 屬于胃食管反流病的一種特殊類型，是慢性咳嗽的常見原因，治療包括調(diào)整生活方式、制酸藥、促進(jìn)胃動力藥等，對于部分難治性胃食管反流或夜間酸反流的患者，加用H2受體拮抗劑能使部分得到改善。

2.1.5 AC 國內(nèi)慢性咳嗽病因調(diào)查結(jié)果顯示，AC亦是慢性咳嗽的常見病因，糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥物治療有效，建議吸入糖皮質(zhì)激素治療4周以上。

2.1.6 CHS 部分慢性咳嗽患者在進(jìn)行了全面檢查、治療之后，病因仍無法明確，既往將這一類咳嗽歸為不明原因慢性咳嗽，又稱為特發(fā)性咳嗽，由于這些患者普遍存在咳嗽高敏感性，近年來提出一個新的診斷名詞“咳嗽高敏綜合征”，基于咳嗽高敏綜合征的病理生理學(xué)特征，治療以降低咳嗽敏感性為目的，但治療選擇有限，包括神經(jīng)調(diào)節(jié)因子類等藥物治療及咳嗽抑制性理療等非藥物治療[1]。

綜上可見，目前慢性咳嗽的治療，是基于咳嗽反射的病因分類進(jìn)行治療，主要圍繞其基礎(chǔ)發(fā)病機(jī)制“咳嗽高敏感性—?dú)獾姥装Y”進(jìn)行，通過糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、白三烯受體抑制劑等直接抗炎，或者制酸藥、促進(jìn)胃動力藥等間接減少氣道刺激，減輕氣道炎癥，降低咳嗽高敏感性，輔以影響咳嗽神經(jīng)反射的鎮(zhèn)咳藥物或者祛痰藥物。

2.2 咳嗽敏感性增高的中醫(yī)治療 中醫(yī)對于咳嗽的認(rèn)識淵遠(yuǎn)流長，很早就將咳嗽列為單獨(dú)疾病之一，就其病因病機(jī)、辨證用藥歷來有諸多論述。從慢性咳嗽的臨床癥狀分析來看，多表現(xiàn)為咳嗽敏感性增加癥狀，如刺激性干咳，多為陣發(fā)性，白天或夜間咳嗽，油煙、灰塵、冷空氣、汽車尾氣、講話等容易誘發(fā)咳嗽，常伴有咽喉發(fā)癢，無痰或少量白黏痰，以及突發(fā)、突止、變化迅疾，反映了“風(fēng)善行數(shù)變”“風(fēng)性攣急”“無風(fēng)不作癢”之風(fēng)邪致病特點(diǎn)，應(yīng)屬于中醫(yī)“風(fēng)咳”范疇[23-24]，治療多以祛風(fēng)宣肺為主。

中醫(yī)很早就有風(fēng)咳論述，《禮記》即有“季夏行春令……國多風(fēng)咳”的記載。東漢《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》中也提到：“風(fēng)舍于肺，其人則咳”，論述了風(fēng)邪致咳的病機(jī)。隋代巢元方《諸病源候論》總結(jié)十種咳，首次提出了“風(fēng)咳”病名，將“風(fēng)咳”列于首位，“一曰風(fēng)咳，欲語因咳，言不得竟是也”。唐代孫思邈的《備急千金要方》、王燾的《外臺秘要》等醫(yī)書皆繼承此說。金代張從正《儒門事親》中詳細(xì)描述了風(fēng)咳表現(xiàn)：“肺風(fēng)之狀……風(fēng)乘肺者，日夜無度，汗出頭痛，涎痰不利，非風(fēng)咳之云乎”。元代危亦林《世醫(yī)得效方大方脈雜醫(yī)科》所載的“風(fēng)痰嗽”，與風(fēng)咳相當(dāng)：“風(fēng)痰嗽，直至嗽頓吐飲食痰物伏出盡，方少定”，描述了臨床上常見的一種癥狀，咳嗽至嘔吐才能停止。明代李梴在《醫(yī)學(xué)入門雜病外感咳嗽》中說到：“風(fēng)乘肺，咳則鼻塞聲重，口干喉癢，語未竟而咳”，與《諸病源候論》所描述的癥狀論相同，并記載了風(fēng)咳的重要癥狀之一：咽喉癢，具有“無風(fēng)不作癢”“風(fēng)勝則癢”的特點(diǎn)。

近年來相關(guān)研究日趨活躍，史鎖芳[25]認(rèn)為風(fēng)燥傷肺是慢性咳嗽的常見演變病機(jī)之一，治以祛風(fēng)達(dá)邪、宣肺通竅為主法，多有良效。晁恩祥[26]認(rèn)為咳嗽變異型哮喘、感冒后咳嗽、變應(yīng)性咳嗽、胃-食管反流性咳嗽均具有“風(fēng)證”之表現(xiàn)，采用“祛風(fēng)宣肺、緩急止咳利咽”的治法，效果較好。

綜上，慢性咳嗽西醫(yī)治療以病因為主，雖然分類繁雜，但治療主要圍繞其發(fā)病機(jī)制，減輕氣道炎癥，影響咳嗽反射神經(jīng)通路，降低咳嗽敏感性為主；中醫(yī)治療審癥求因，以其咳嗽敏感性增加癥狀分析，符合風(fēng)邪治病特點(diǎn)，治以祛風(fēng)宣肺，療效良好。可見慢性咳嗽的中西醫(yī)治療，用藥雖異，核心理念卻驚人相似，殊途同歸。

3 慢性咳嗽風(fēng)邪伏肺病機(jī)的提出及相關(guān)現(xiàn)代研究探討

風(fēng)咳理論逐漸發(fā)展，但早期多歸為外感咳嗽，如《素問·咳論》中提到“皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也……則為肺咳”，邪氣就包括六淫之一的風(fēng)邪；東漢張仲景《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》兩篇中，也詳細(xì)論述了咳嗽的病因病機(jī)，外因包括風(fēng)、寒、熱等外邪，后世治療咳嗽的方劑如三拗湯、華蓋散等，多遵仲景之法；金劉完素《素問病機(jī)氣宜保命集》則明確提出“寒暑燥濕風(fēng)火六氣，皆令人咳”。但唐代王燾《外臺秘要》除總結(jié)盛唐及以前治療咳嗽的經(jīng)驗，論述了傷寒冬春咳嗽、天行咳嗽、新咳、久咳、卒咳、暴熱咳、冷咳等不同咳嗽的病因病機(jī)外，還首次提出久咳嗽上氣病因病機(jī)為“肺氣虛極，風(fēng)邪停滯”。有關(guān)風(fēng)邪內(nèi)停理論發(fā)展到清代，《邵蘭蓀醫(yī)案卷一》則有“因風(fēng)邪伏肺，而咳嗽日久……風(fēng)邪舍于肺，勢必氣逆咳嗽”的論述，明確的提出了風(fēng)邪伏肺這一病機(jī)，但對于其癥狀、病機(jī)并未做詳盡的描述。

筆者所屬史利卿團(tuán)隊在既往近20年的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，慢性咳嗽屬中醫(yī)風(fēng)咳者最為常見[27]，風(fēng)邪為多種咳嗽敏感性增高為特征的慢性咳嗽的重要病因，機(jī)體在感受風(fēng)邪后可因其體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病所致肺氣虛損、祛邪不盡等因素而致風(fēng)邪羈留體內(nèi)“內(nèi)伏于肺”成“內(nèi)風(fēng)”，久之不去，肺氣宣肅失常，如遇外感、冷熱空氣、異味等外邪再次犯肺，觸動“內(nèi)風(fēng)”而咳嗽反復(fù)，遷延不愈，這又構(gòu)成“外風(fēng)”致病的特點(diǎn)，“風(fēng)邪伏肺”、“外風(fēng)”觸發(fā)共同致病，表現(xiàn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所謂咳嗽敏感性增高[28-29]，開展了多項臨床研究及應(yīng)用經(jīng)典豚鼠模型進(jìn)行的實驗研究證實，祛風(fēng)宣肺治療效果顯著[30-34]。

正如之前所述，慢性咳嗽重要機(jī)制“氣道神經(jīng)源性炎癥”的重要通路—TRP通道，可被多種自然界物質(zhì)、冷熱刺激、環(huán)境污染、香煙等理化因素激活導(dǎo)致咳嗽，跟臨床之慢性咳嗽誘發(fā)因素急其相似，如冷熱空氣、灰塵、油煙、汽車尾氣等，符合風(fēng)善行數(shù)變的特點(diǎn)，因此是否可以認(rèn)為，這些刺激物就是慢性咳嗽重要病因“外風(fēng)”的物質(zhì)學(xué)基礎(chǔ)。這些刺激物經(jīng)氣道吸入后，經(jīng)過TRP通道激活，經(jīng)神經(jīng)通路傳導(dǎo)，多種神經(jīng)肽釋放，刺激釋放多種炎性介質(zhì)包括組胺、白三烯B4及嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等，導(dǎo)致氣道神經(jīng)源性炎癥，而本團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn)，予祛風(fēng)宣肺治療后，模型豚鼠血及支氣管肺泡灌洗液中的組胺、白三烯B4及嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶明顯下降，減輕其導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性及咳嗽癥狀，故這些炎性介質(zhì)也可以初步認(rèn)為即為風(fēng)邪侵犯、內(nèi)伏于肺的物質(zhì)學(xué)基礎(chǔ)[33-34]。另外Groneberg等[35]對29名慢性咳嗽患者及16名健康志愿者通過纖維支氣管鏡進(jìn)行氣道黏膜活檢，發(fā)現(xiàn)慢性咳嗽患者的TRP通道蛋白表達(dá)較健康志愿者明顯增加；多項研究亦表明，給予COPD及慢性咳嗽患者吸入TRP通道的刺激物辣椒素，咳嗽反應(yīng)較正常人更為強(qiáng)烈[36-37]，因此推測慢性咳嗽患者體內(nèi)TRP通道的表達(dá)或功能均有所增強(qiáng)，可以初步認(rèn)為這也是屬于“內(nèi)風(fēng)”物質(zhì)基礎(chǔ)的一部分，這也就解釋了多種TRP通道刺激物—“外風(fēng)”，通過該通道起作用，內(nèi)風(fēng)引動，導(dǎo)致咳嗽綿延不愈，“內(nèi)外風(fēng)”共同致病的病機(jī)過程。

4 小結(jié)

目前慢性咳嗽的多數(shù)病因可以明確，發(fā)病機(jī)制及治療效果取得較大進(jìn)展，但對于病因不明，或因客觀條件無法系統(tǒng)檢查的患者，因診斷不明確，很多患者常反復(fù)進(jìn)行各種檢查，或者長期大量使用抗菌藥物和鎮(zhèn)咳藥物，收效甚微并產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)，中醫(yī)藥學(xué)為中醫(yī)學(xué)的瑰寶，歷史悠久，治療咳嗽確有優(yōu)勢，療效好且不良反應(yīng)較小，但目前研究多以臨床療效觀察為主，機(jī)制研究不多，且多限于局部炎性因子或者單一藥物研究，中醫(yī)理論指導(dǎo)下的系統(tǒng)研究較少。

筆者團(tuán)隊在前期工作基礎(chǔ)上，結(jié)合慢性咳嗽突出臨床表現(xiàn)，在中醫(yī)風(fēng)邪致咳理論基礎(chǔ)上，提出慢性咳嗽風(fēng)邪伏肺致咳病機(jī)，應(yīng)用祛風(fēng)宣肺治療，療效顯著[30]。機(jī)制研究方面，結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及團(tuán)隊前期實驗研究[31-34]，認(rèn)為咳嗽高敏感性是其重要的病理生理機(jī)制，TRP通道作為連接外界與機(jī)體交互作用的傷害感受器，廣泛存在呼吸道，其受刺激后導(dǎo)致的氣道神經(jīng)源性炎癥，與中醫(yī)理論中風(fēng)邪致病特點(diǎn)“風(fēng)為百病之長”“風(fēng)邪善行數(shù)變”“風(fēng)性攣急”，及團(tuán)隊根據(jù)中醫(yī)伏邪理論提出的“風(fēng)邪伏肺”病機(jī)較為契合，在此基礎(chǔ)上，本文初步探討了“風(fēng)邪伏肺致咳”病機(jī)理論及祛風(fēng)宣肺療效的實驗基礎(chǔ)，期待通過更廣泛深入的研究及探索，進(jìn)一步提高中醫(yī)藥防治慢性咳嗽學(xué)術(shù)水平。