血必凈注射液治療膿毒癥的研究進(jìn)展*

梁 群，關(guān)迪新，車思樺

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

膿毒癥是一種由感染因素引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其本質(zhì)為機(jī)體對(duì)感染性因素的反應(yīng)，是目前世界上感染致死的最主要原因，嚴(yán)重威脅人類的生命健康[1]。據(jù)調(diào)查研究[2]，全球每年有兩三千萬膿毒癥患者，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，每年總死亡人數(shù)正在顯著增加。膿毒癥的病勢(shì)極為兇險(xiǎn)，病情變化迅速，進(jìn)一步發(fā)展可誘發(fā)膿毒性休克及多器官功能障礙綜合征（MODS）。膿毒癥具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，涉及機(jī)體多個(gè)器官及系統(tǒng)的病理生理改變，是當(dāng)今國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)問題之一。

在中醫(yī)學(xué)中尚無與膿毒癥相對(duì)應(yīng)的病名，因其臨床表現(xiàn)及演變過程與溫?zé)岵∠嗨?，故將該病歸屬于“熱病”范疇。近年來，中醫(yī)藥以其具有抑制炎性介質(zhì)釋放、改善免疫和微循環(huán)障礙、中和內(nèi)毒素等多方面優(yōu)勢(shì)，在危重癥救治領(lǐng)域取得了不菲成效。血必凈注射液是在血府逐瘀湯的基礎(chǔ)上研制而成的中成藥制劑，基于“菌、毒、炎并治”的原則，具有潰散毒邪、活血化瘀和疏經(jīng)通絡(luò)的功用，能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、拮抗內(nèi)毒素及改善微循環(huán)障礙，臨床上常應(yīng)用于治療膿毒癥。為進(jìn)一步研究血必凈注射液治療膿毒癥的作用，現(xiàn)綜述如下。

1 血必凈注射液的成分研究

現(xiàn)代中醫(yī)理論將膿毒癥的核心病機(jī)概括為“四證四法”，即毒熱證治以清熱解毒，腑氣不通證治以通里攻下，血瘀證治以活血化瘀，急性虛證治以扶正固本[3]。近年來，眾多醫(yī)家圍繞“凝血功能障礙-血瘀證-活血化瘀”體系進(jìn)而深入認(rèn)識(shí)和治療膿毒癥[4]，認(rèn)為瘀血在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，并貫穿疾病始終。研究發(fā)現(xiàn)[5]，活血化瘀中藥可使血黏度降低，具有改善微循環(huán)障礙及血液流變學(xué)作用，并可減輕炎癥反應(yīng)。血必凈注射液是以清代醫(yī)家王清任之血府逐瘀湯為底方，由紅花、川芎、赤芍、當(dāng)歸、丹參等中藥組合而成，其有效成分包含川芎嗪、紅花黃色素A、丹參素及阿魏酸等[6]，共奏活血化瘀之功，在臨床上治療膿毒癥具有較好的療效。

紅花，味辛、性溫，具有活血通經(jīng)，祛瘀止痛的作用，如《本草匯言》言：“紅花，破血、行血、和血、調(diào)血之藥也?！爆F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[8]，紅花能夠有效抑制血小板聚集，改善血液流變學(xué)，加快微血流速度[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，紅花黃色素A能夠增加膿毒癥大鼠模型的凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血激酶時(shí)間，升高白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和組織因子（TF）水平，從而改善凝血功能異常，降低炎性反應(yīng)。

川芎，味辛、性溫，具有活血行氣，祛風(fēng)止痛的作用，恰如《本草正》記載：“川芎，其性善散，又走肝經(jīng)，氣中之血藥也。”現(xiàn)代藥理研究表明，川芎可以使循環(huán)血中的血栓素A2（TXA2）與前列環(huán)素（PGI2）保持平衡，從而有效抑制血小板聚集與激活，改善微循環(huán)障礙[9]。川芎的提取物川芎嗪可通過提高一氧化氮合酶（NOS）的活性，抑制體內(nèi)外血小板聚集，改善血液流變學(xué)[10]。此外，張紅兵等[11]采用體恒溫微循環(huán)灌流結(jié)合顯微錄像電視放大技術(shù)，顯微觀察血瘀證家兔的腸系膜微血管微循環(huán)，發(fā)現(xiàn)川芎嗪是通過改善腸系膜微循環(huán)和增加血液灌注量，以發(fā)揮活血化瘀的作用。

赤芍，味苦，性微寒，具有清熱涼血，活血祛瘀的功用，如李東垣在《用藥法象》所云：“赤芍藥破瘀血而療腹痛，煩熱亦解?！彼幚韺W(xué)研究顯示[12]，赤芍能夠抑制血小板及紅細(xì)胞聚集，具有抗凝血和抗血栓形成的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[13]，赤芍總苷可明顯降低急性血瘀大鼠在高、低切變率下的全血黏度和血漿黏度，抑制血栓形成，其活血化瘀作用較為顯著。同時(shí)，赤芍具有明顯的抗內(nèi)毒素作用，能夠抑制由內(nèi)毒素介導(dǎo)的TNF-α的釋放，從而防治膿毒癥[14]。

當(dāng)歸，味甘辛，性溫，本品既善補(bǔ)血，又長于活血行滯，為補(bǔ)血活血之良藥?！侗静菡份d：“當(dāng)歸，其味甘而重，故專能補(bǔ)血，其氣輕而辛，故又能行血，補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也。”現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[15]，當(dāng)歸具有明顯的抗血小板凝聚作用，抑制血栓的形成。當(dāng)歸的化學(xué)成分阿魏酸可抑制TXA2活性，增強(qiáng)PGI2活性，升高TXA2/PGI2值，從而發(fā)揮抗血小板聚集作用[16]。賈敏等[17]通過觀察當(dāng)歸精油對(duì)膿毒癥小鼠模型的作用，發(fā)現(xiàn)其能對(duì)抗內(nèi)毒素，降低小鼠血清TNF-α和白介素-6（IL-6）含量，提示當(dāng)歸精油能夠抑制內(nèi)毒素引起的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮治療膿毒癥的作用。

丹參，味苦，性微寒，主入血分，性善通行，具有活血化瘀，通經(jīng)止痛的作用，為治療血瘀證的要藥。《本草匯言》謂：“丹參，善治血分，去滯生新，調(diào)經(jīng)順脈之藥也?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[18]，丹參具有改善微循環(huán)、抑制血小板聚集及血栓形成等作用。丹參的化學(xué)成分丹參素能夠降低血液“黏、濃、凝、聚”狀態(tài)，顯著改善血液流變學(xué)[19]。丹參酮可通過抗炎抑菌、調(diào)節(jié)免疫功能、抗血小板凝聚、改善微循環(huán)及抗氧化等作用，進(jìn)而改善膿毒癥腸屏障功能[20]。

2 血必凈注射液治療膿毒癥的機(jī)制研究

2.1 抑制炎癥反應(yīng) 在各種病原微生物的刺激下，機(jī)體釋放大量炎性因子，形成瀑布效應(yīng)從而加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織器官功能衰竭。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為過度的炎癥反應(yīng)會(huì)誘發(fā)膿毒癥，故炎癥反應(yīng)在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中起著主要作用。孫夢(mèng)杰等[21]的實(shí)驗(yàn)研究顯示，血必凈注射液能夠明顯降低膿毒癥模型大鼠血清中的炎性因子TNF-α、白介素-8（IL-8）和白介素-1（IL-1）的含量，從而抑制由炎癥刺激引起的炎性因子過度釋放。近年來發(fā)現(xiàn)炎性介質(zhì)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中亦具有重要作用，且HMGB1水平與膿毒癥的病情程度呈正相關(guān)[22]。趙士兵等[23]通過在大鼠尾靜脈注射內(nèi)毒素制備膿毒癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)血必凈注射液能夠顯著降低膿毒癥大鼠血清中的HMGB1水平，減弱肺、腎、肝器官的炎癥反應(yīng)，并且其應(yīng)用效果越早越好?？蹈Ｐ碌萚24]通過觀察60例臨床病例，發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可以顯著降低患者血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、IL-6及 TNF-α 等炎癥因子水平，具有較好的臨床療效。

2.2 抗氧化應(yīng)激 膿毒癥尤其是伴有休克時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量活性氧族（ROS），造成線粒體功能障礙，出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損壞作用。因此如何有效降低氧化應(yīng)激在膿毒癥中對(duì)機(jī)體的損害，是改善膿毒癥的重要途徑之一。劉佳等[25]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液能夠使ROS活性降低，抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）活性增加，炎癥因子HMGB1水平降低，從而改善膿毒癥急性肺損傷炎性反應(yīng)，并提高大鼠生存率。孫雪東等[26]通過盲腸結(jié)扎穿孔法制備膿毒癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥因子水平及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜通透性，對(duì)膿毒癥急性肝臟損傷大鼠達(dá)到保護(hù)作用。

2.3 調(diào)節(jié)免疫功能 相關(guān)研究顯示，膿毒癥患者的重要免疫細(xì)胞（如CD4 T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、B細(xì)胞等）存在缺失，進(jìn)入膿毒癥遷延期后，其免疫抑制反應(yīng)呈進(jìn)行性加重[27]。張晶晶等[28]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可顯著升高小鼠的CD3+CD4+/CD3+CD8+的比值，實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用，改善免疫抑制膿毒癥小鼠的免疫功能。康健等[29]在膿毒癥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血必凈注射液，發(fā)現(xiàn)血必凈可改善膿毒癥患者的免疫功能紊亂，其機(jī)制與抑制Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子T-bet mRNA表達(dá)和促進(jìn)Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子GATA-3 mRNA表達(dá)，進(jìn)而調(diào)整Th1/Th2失衡有關(guān)。陳明科等[30]通過120例膿毒癥患者的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)采用血必凈注射液治療的患者，血清Treg水平及其蛋白表達(dá)量顯著降低，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫功能的作用。

2.4 改善凝血功能障礙 膿毒癥狀態(tài)可從多種途徑影響機(jī)體凝血功能，如激活外源性凝血途徑、抑制抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)活性等，從而造成凝血功能紊亂[31]。李靜等[32]建立膿毒癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)血必凈注射液能夠降低大鼠凝血酶-抗凝血酶原復(fù)合物（TAT）和纖溶酶-α2-抗纖溶酶原復(fù)合物（PAP）水平，抑制血清血小板α顆粒膜蛋白（GMP-140）高表達(dá)，減緩血小板數(shù)量減少，從而有效改善膿毒癥大鼠的凝血功能紊亂。呂杰[33]實(shí)驗(yàn)證實(shí)血必凈注射液能夠促進(jìn)激活纖溶系統(tǒng)，降低微血栓形成，改善膿毒癥大鼠早期的高凝狀態(tài)，從而對(duì)微循環(huán)發(fā)揮良性調(diào)節(jié)作用。陳柏松[34]對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行血必凈注射液聯(lián)合基礎(chǔ)治療后觀察發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液可有效改善嚴(yán)重膿毒癥患者的凝血功能，降低病死率。趙千文等[35]報(bào)道也顯示，血必凈注射液能夠顯著糾正膿毒癥患者凝血功能紊亂，同時(shí)可保護(hù)腎功能。

2.5 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 膿毒癥患者的內(nèi)皮細(xì)胞被多種因素?fù)p壞，其屏障功能發(fā)生顯著改變，而內(nèi)皮功能損傷亦是膿毒癥引起心功能障礙的重要機(jī)制之一[36]。研究證實(shí)[37]，血必凈注射液能夠增加血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（VE）水平，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而起到修復(fù)血管內(nèi)皮屏障功能的作用。何健卓等[38]對(duì)膿毒癥大鼠研究顯示，血必凈注射液可通過干預(yù)NF-κB信號(hào)通路，抑制NF-κB表達(dá)，促進(jìn)eNOS表達(dá)，減少內(nèi)皮損傷，從而達(dá)到改善膿毒癥大鼠心功能及內(nèi)皮功能的作用。朱永等[39]通過58例嚴(yán)重膿毒癥患者的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)血必凈注射液能夠顯著降低內(nèi)皮特異分子1（ESM-1）、可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（sTM）和可溶性E選擇素的水平，有效改善膿毒癥患者內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。

3 血必凈注射液治療膿毒癥的臨床研究

馮德榮[40]將60例膿毒癥患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用對(duì)癥支持治療，觀察組在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上給予血必凈和烏司他丁，結(jié)果表明血必凈聯(lián)合烏司他丁能夠顯著降低膿毒癥患者的炎癥因子水平，縮短轉(zhuǎn)科時(shí)間，可有效應(yīng)用于基層ICU治療嚴(yán)重膿毒癥。孫桂芹等[41]通過血必凈聯(lián)合靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）治療膿毒癥180例臨床觀察發(fā)現(xiàn)，血必凈聯(lián)合CVVH可以明顯降低膿毒癥患者的炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-8水平，保護(hù)肝腎功能，改善各項(xiàng)臨床指標(biāo)，具有較好的臨床療效。黨西婷[42]選取84例膿毒癥患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予血必凈注射液，結(jié)果顯示血必凈注射液可顯著降低膿毒癥患者的血清炎癥因子水平，改善凝血功能。孫偉[43]通過用血必凈注射液聯(lián)合連續(xù)性血液凈化治療膿毒癥90例臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)性血液凈化治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能夠有效緩解膿毒癥患者的臨床癥狀，降低膿毒癥休克及多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率，可明顯改善預(yù)后且臨床療效確切。竇志敏等[44]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可有效改善灌注血管密度（PVD）、總血管密度（TVD）、微血管流動(dòng)指數(shù)（MFI）和灌注血管比例（PPV）等微循環(huán)指標(biāo)，縮短ICU住院時(shí)間，降低28 d病死率。

4 展望

血必凈注射液作為一種經(jīng)多年研制的中藥注射劑，在膿毒癥治療上能夠顯著提高臨床療效，降低患者病死率，且安全性高。文章通過對(duì)血必凈注射液治療膿毒癥的藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行簡要概述，以期帶動(dòng)更多國內(nèi)外學(xué)者從分子、細(xì)胞和動(dòng)物3個(gè)層面對(duì)其他中成藥制劑治療膿毒癥的機(jī)制展開更高水平的深入研究。因此，運(yùn)用中醫(yī)藥治療膿毒癥仍存在很大的發(fā)展前景。