不同膠體預(yù)充策略對體重低于5公斤的先天性心臟病患兒手術(shù)預(yù)后影響的臨床研究

周 純，馮正義，童媛媛，崔勇麗，趙明霞，胡金曉，劉 凱，趙 舉，劉晉萍

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）預(yù)充液成分很多，如紅細胞、血漿、人血白蛋白（human serum albumin，HSA）、人工膠體（明膠，羥乙基淀粉）以及晶體等。其中膠體預(yù)充液可以維持穩(wěn)定的膠體滲透壓（colloid osmotic pressure，COP）和血容量，具有良好的擴容效應(yīng)，減輕患兒術(shù)后水腫和體重增加，延緩術(shù)后血小板計數(shù)水平下降，是作為小兒CPB預(yù)充液的重要成分之一。HSA就是一種良好的膠體預(yù)充液。但是，近年來血制品資源的急劇短缺和高昂的費用限制了其廣泛應(yīng)用。因此，人工膠體應(yīng)運而生且越來越廣泛應(yīng)用于臨床。

目前，全人工膠體預(yù)充管理已在本中心推廣使用。但對于低體重患兒人群，CPB預(yù)充方案普遍仍較謹慎。另外，嬰幼兒CPB中COP到底維持多少合適目前仍有爭議［1－2］，在新生兒人群更沒有達成共識。因此，本次研究擬探討在先天性心臟?。ㄏ刃牟。w重小于5 kg患兒中，用人工膠體完全替代HSA作為CPB預(yù)充液的安全性和可行性，并進一步探索低體重先心病患兒較理想的COP值。

1 資料與方法

本研究為前瞻性隨機對照臨床試驗，通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2014－600），術(shù)前由監(jiān)護人簽署知情同意書。

1．1 研究對象及分組情況 2016年9月至2017年12月期間，共納入體重低于5 kg擬行先心病矯治術(shù)患兒65例。符合以下指征入選：①體重小于5 kg；②術(shù)前肝腎功能正常；③術(shù)前無凝血功能障礙及未服用影響凝血功能的藥物；④非急診或二次手術(shù)；⑤術(shù)前相關(guān)資料齊全。采用先心病手術(shù)風(fēng)險評級評分系統(tǒng) （risk adjustment for congenital heart Surgery，RACHS－1）評估其手術(shù)復(fù)雜程度。

采用隨機數(shù)字表法將患兒隨機分為兩組：人工膠體預(yù)充組（實驗組，n＝33）、白蛋白復(fù)合人工膠體預(yù)充組（對照組，n＝32）。

1．2 研究方法和技術(shù)路線

1．2．1 麻醉方法 所有患兒全部采用氣管插管，用七氟烷吸入及咪達唑侖、舒芬太尼、羅庫溴銨麻醉誘導(dǎo)，麻醉維持采用咪達唑侖、右美托咪定、羅庫溴銨和舒芬太尼。常規(guī)橈動脈穿刺置管持續(xù)監(jiān)測動脈壓；右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓；常規(guī)監(jiān)測五導(dǎo)聯(lián)心電圖、脈搏氧飽和度。兩組患兒圍術(shù)期維持液體均選擇復(fù)方電解質(zhì)注射液靜滴。

1．2．2 CPB方法 兩組 CPB均使用 Terumo Baby FX05膜式氧合器和新嬰兒型CPB配套管路，CPB全程以負壓輔助引流裝置輔助靜脈引流。CPB初始預(yù)充方案如下：對照組預(yù)充液包括懸浮紅細胞0．5 U［余量視術(shù)中紅細胞比容（hematocrit value，HCT）情況適時加入］、20%HSA 25～50 ml輔以4%琥珀酰明膠注射液（佳樂施）10 ml／kg、復(fù)方電解質(zhì)注射液（柏潤寧）50 ml以及碳酸氫鈉20 ml，共 210～240 ml，目標(biāo) COP 10～11 mm Hg；實驗組預(yù)充液包括懸浮紅細胞0．5 U（余量視術(shù)中HCT情況適時加入）、4%佳樂施20 ml／kg、柏潤寧50 ml以及碳酸氫鈉20 ml，共 210～240 ml，目標(biāo) COP 10～11 mm Hg。 轉(zhuǎn)機前均混勻預(yù)充液，用變溫水箱持續(xù)36℃保溫，直至CPB開始。

患兒入室麻醉后全身肝素化（400 IU／kg），活化凝血時間（activatedclotting rime，ACT）大于 410 s（HEMOCHRON ACT檢測儀）后經(jīng)升主動脈和上下腔靜脈插管建立CPB。CPB期間連續(xù)監(jiān)測混合靜脈血氧飽和度（SvO2）和HCT，維持平均動脈壓30～50 mm Hg，常規(guī)給予3 mg呋塞米利尿，采用α穩(wěn)態(tài)血氣管理。根據(jù)COP及血氣分析評估患兒狀況，個體化合理追加佳樂施或柏潤寧。術(shù)中根據(jù)回流室液面情況常規(guī)超濾，停機后進行改良超濾，提高HCT至 0．27 以上，COP 16～18 mm Hg。

1．3 監(jiān)測指標(biāo) 分別監(jiān)測初始預(yù)充液（T1）、患兒麻醉誘導(dǎo)后（T2）、CPB 開始 10 min后（T3）、停機后（T4）以及改良超濾后（T5）5個時間點COP。記錄CPB時間、主動脈阻斷時間。記錄兩組患兒CPB期間超濾量、尿量、HCT和乳酸值。記錄術(shù)后24 h胸液量和尿量。記錄患兒術(shù)前及術(shù)后24 h凝血功能和肝腎功能指標(biāo)，機械通氣時間、ICU時間、住院時間以及住院期間死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率等情況。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 20．0（SPSS，version 20．0，SPSS，Chicago，IL）統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料采用頻率和率表示。正態(tài)計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)計量資料采用四分位數(shù)間距法表示。采用獨立樣本t檢驗或Mann－Whitney U檢驗比較兩計量資料間差異，用卡方檢驗比較兩計數(shù)資料間率的差異。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 患兒一般資料 研究共納入65例患兒，患兒組間年齡、體重、性別構(gòu)成比、RACHS－1評分方面均無顯著差異，見表1。兩組患兒RACHS－1評分比較見圖1。

2．2 術(shù)中資料 患兒術(shù)中資料如表2所示。兩組患兒CPB轉(zhuǎn)機時間、阻斷時間、轉(zhuǎn)中尿量均無顯著差異（P＞0．05）。轉(zhuǎn)中和停機時，實驗組乳酸略低于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。見表2。

表1 兩組患兒一般資料比較

圖1 兩組患兒RACHS－1評分比較

2．3 圍術(shù)期COP 實驗組和對照組預(yù)充液COP無顯著差異（P＞0．05）。兩組患兒轉(zhuǎn)機后COP較基礎(chǔ)值均有所下降，停機后回升，改良超濾后進一步升高，但各時間點組間COP均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。 見圖 2。

圖2 兩組患兒圍CPB期COP比較

2．4 圍術(shù)期肝腎功能 兩組患兒術(shù)前肝腎功能相關(guān)指標(biāo)基線一致，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。實驗組術(shù)后24 h尿素氮和尿量均低于對照組（P＜0．05），但兩組患兒術(shù)后腎功能通過急性腎損傷國際標(biāo)準(zhǔn)（acute kidney injury network，AKIN）評級，組間無顯著差異（P＞0．05）。其他術(shù)后肝腎功能相關(guān)指標(biāo)兩組無顯著差異（P＞0．05），兩組患兒術(shù)前和術(shù)后24 h白蛋白（albumin，ALB）也無顯著差異（P＞0．05）。 見表3。

2．5 術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)及不良事件 兩組患兒機械通氣時間和ICU時間無顯著差異（P＞0．05），但實驗組住院時間明顯短于對照組（P＜0．05）。兩組患兒住院期間均無死亡，不良事件發(fā)生率、腹膜透析、二次開胸和肺部感染發(fā)生率均無顯著差異（P＞0．05）。見表4。

表2 兩組患兒術(shù)中資料比較

表3 兩組患兒圍術(shù)期肝腎功能指標(biāo)比較

表4 兩組患兒術(shù)后相關(guān)臨床指標(biāo)比較

3 討 論

血漿COP最早是在1896年由Starling提出的，它是血漿蛋白對抗血漿中水分從血管內(nèi)移到血管外的一種阻礙力，是維持血管內(nèi)外液體平衡的重要因素，其大小與單位體積中溶質(zhì)分子或顆粒的數(shù)目有關(guān)。HSA作為擴容膠體，可以維持良好的血漿COP，被廣泛應(yīng)用于小兒，尤其是新生兒。但隨著全球血資源的日趨緊張，HSA的使用也逐漸受限，降低圍術(shù)期血制品的使用迫在眉睫。近年來隨著CPB管路的迷你化和管理策略的優(yōu)化，合理使用血資源越來越受到廣泛重視。人工膠體逐漸替代血制品用于CPB，良好地維持COP，發(fā)揮了重要作用。

3．1 COP值 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用不同預(yù)充方案的兩組患兒預(yù)充液、轉(zhuǎn)前和轉(zhuǎn)中COP無顯著差異。停機后實驗組COP略低于對照組，這可能與CPB中實驗組常規(guī)超濾量低于對照組有關(guān)，但未造成停機COP值的統(tǒng)計學(xué)差異。改良超濾后，兩組COP相當(dāng)。本團隊前期對不同膠體預(yù)充液應(yīng)用于嬰幼兒CPB的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用人工膠體預(yù)充液的患兒圍術(shù)期 COP并不低于 HSA預(yù)充組［4］。安貞醫(yī)院Miao 等［5］研究認為，用羥乙基淀粉 130／0．4 氯化鈉注射液（萬汶）作為CPB預(yù)充液，患兒停機后COP值高于HSA預(yù)充組，也證實了用人工膠體預(yù)充在維持COP方面的可靠性?；純篊PB中維持多少COP比較合適，一直以來未有定論，關(guān)于先心病患兒基線COP值更是罕見報道。本研究測得停機后兩組患兒COP 為（15．3±0．6）mm Hg vs（15．6±0．7）mm Hg，改良超濾后升高至（18．2±0．7）mm Hg vs （18．0±0．6）mm Hg。挪威霍克蘭大學(xué)醫(yī)院［6］研究認為健康兒童COP 平均值 24．6 mm Hg。 Na Miao 等［5］測得先心病患兒停機COP平均值在22．6 mm Hg。均高于本實驗結(jié)果，這可能與本組的患兒整體體重偏小，月齡偏低，基礎(chǔ)COP值偏低有關(guān)。Kish JL等研究了足月新生兒、早產(chǎn)兒和危重癥新生兒COP，其中危重癥新生兒 COP（12．5±2．5） mm Hg［7］。 這與本研究的術(shù)前COP更接近。美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Edward Dar?ling［8－9］等研究先心病新生兒停機后 COP 均值只有（14±1．9）mm Hg。 英國倫敦大奧蒙德街兒童醫(yī)院Richard Crook［10］等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在復(fù)雜先天性心臟病新生兒人群COP值顯著降低，圍CPB期的COP值均低于15 mm Hg，他們認為之前公認的15～16 mm Hg的分界線可能并不一定準(zhǔn)確。本研究患兒術(shù)前和術(shù)中COP值也低于15 mm Hg，但在停機改良超濾后COP顯著提升，且患兒預(yù)后良好。新生兒和低體重患兒CPB期間COP值還有待進一步探討。

3．2 肝腎功能影響 肝腎功能方面，兩組患兒術(shù)前肝腎功能基線統(tǒng)一，無顯著差異。術(shù)后24 h兩組患兒肝功能各項指標(biāo)無顯著差異。腎功能方面，術(shù)后24 h實驗組BUN顯著低于對照組，提示實驗組患兒術(shù)后腎功能恢復(fù)可能優(yōu)于對照組。但是實驗組術(shù)后24 h尿量卻低于對照組。筆者采用AKIN對患兒進行進一步的腎功能評估。結(jié)果顯示，兩組患兒急性腎損傷發(fā)生率無顯著差異。因此，筆者認為單方面尿量的差異可能不足以引起術(shù)后腎損傷的差異，人工膠體預(yù)充并未增加患兒術(shù)后腎損傷發(fā)生率。Philippe Van der Linden［11］等回顧性分析發(fā)現(xiàn)用人工膠體替代HSA作為小兒CPB預(yù)充液不增加患兒術(shù)后腎損傷發(fā)病率，與本研究結(jié)果一致。Miao等［12］研究了采用佳樂施替代新鮮冰凍血漿作預(yù)充液對6個月～3歲先心病患兒預(yù)后影響，納入了患兒術(shù)后腎功能指標(biāo)，證實佳樂施并未導(dǎo)致術(shù)后腎功能損害。

3．3 臨床預(yù)后 臨床恢復(fù)指標(biāo)方面，兩組患兒術(shù)后24 h胸液量、機械通氣時間和ICU時間無顯著差異，但實驗組住院時間明顯短于對照組。對照組有兩例患兒術(shù)后出現(xiàn)長期滯留情況，顯著延長了對照組住院時間。1例患兒在術(shù)后返回病房后出現(xiàn)呼吸困難，心率減慢，再次氣管插管機械輔助呼吸，住院時間明顯延長。另1例患兒術(shù)后恢復(fù)期發(fā)生綠膿假單胞菌感染，抗感染治療時間較長。在術(shù)后不良事件發(fā)生率方面，兩組患兒腹膜透析率、二次開胸率和肺部感染發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組均未出現(xiàn)術(shù)后死亡病例。

本研究也存在一定的缺陷。由于研究時間較短，病例數(shù)較少。尚待進一步大樣本研究。

綜上所述，本研究認為用人工膠體完全替代HSA作為CPB預(yù)充液沒有對患兒臨床預(yù)后造成不良影響。本研究僅適用于阜外醫(yī)院的小兒迷你CPB預(yù)充系統(tǒng)，效果較好可能與團隊人員相對固定、外科技術(shù)成熟、CPB轉(zhuǎn)機時間短、外科、麻醉、CPB及術(shù)后ICU團隊配合默契等有關(guān)系。但低于5 kg的先心病手術(shù)患兒病情多較復(fù)雜，對整個圍術(shù)期要求較高，并且患兒手術(shù)預(yù)后影響因素眾多。因此，建議對急診、危重癥及病情復(fù)雜的低體重患兒仍優(yōu)先選用HSA復(fù)合人工膠體預(yù)充方案。