冠狀動脈旁路移植術后使用重組活化凝血因子Ⅶ近中期療效分析

李 東，肖蒼松，任崇雷，吳 揚，王 嶸

冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）因手術創(chuàng)傷、體外循環(huán)（cardiopulmo?nary bypass，CPB）、術中降溫等原因，導致血液稀釋、血小板破壞及大量凝血因子消耗、纖溶系統(tǒng)的激活、炎性介質的釋放等，容易出現(xiàn)凝血機制的紊亂，增加術后的出血的概率，甚至有時導致術后難以控制的出血，術后并發(fā)癥和死亡率增高［1］。近年來，重組活化凝血因子Ⅶ（recombinant activation of coag?ulation factorⅦ，rFⅦa）開始應用于心血管外科手術，對凝血機制紊亂導致的術后出血在應用血液制品及其它止血藥物難以奏效時表現(xiàn)出良好的止血效果［2－5］。 然而對 CABG 的患者來說，rFⅦa 強大的凝血效果是否會導致冠脈及橋血管血栓，降低橋血管的通暢率，從而影響手術效果，是外科醫(yī)生顧慮的問題，一定程度上影響了rFⅦa在CABG患者的廣泛應用。本研究回顧性分析CABG后使用rFⅦa患者資料并隨訪橋血管通暢率進行總結，以期為術后臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2010年7月至2017年7月，在解放軍總醫(yī)院心外科行CABG后患者因出血較多應用rFⅦa 22例患者，其中男性19例，女性3例，年齡（62．36±9．46）歲，身高（168．96±8．41）cm，體重（74．91±24．09）kg，術前合并高血壓 10 例，糖尿病 3例，高脂血癥4例，合并主動脈瓣狹窄病變7例，合并二尖瓣關閉不全病變1例，既往心梗病史6例，既往腦梗2例，術前房顫病史2例，既往冠脈支架置入1例，術前凝血功能均正常，血小板計數(shù)（214．18±52．44）×109／L，術前左室內徑（46．50±6．46）mm，左室射血分數(shù)（60．23±12．18）%。

1．2 方法

1．2．1 手術方法 所有患者均采取靜脈復合吸入麻醉，胸骨正中切口。其中20例采用CPB下CABG（conventional CABG，CCABG），2例采用非 CPB 下CABG（off－pump CABG，OPCABG）。 同期行主動脈瓣置換術7例（生物瓣6例，機械瓣1例），同期行二尖瓣置換術1例（機械瓣）。左前降支均采用左乳內動脈做吻合（動脈橋吻合口17個），其余靶血管（對角支、鈍圓支、后降支、左室后支等）使用大隱靜脈吻合，吻合口在2個以上時采用序貫式吻合（靜脈橋吻合口27個）。所有患者均在手術中行超聲血流儀測量橋血流量并記錄其波形，確認每根橋血流滿意。吻合完成后均仔細止血，確信無外科性出血后逐層關胸。 CPB 時間（123．65±47．96）min，主動脈阻斷時間（87．0±36．93）min。

1．2．2 肝素化及中和方法 ①CCABG組：經中心靜脈管注射肝素鈉，首次劑量 3．0 mg／kg，CPB 中每30 min監(jiān)測ACT，維持 ACT大于480 s。以魚精蛋白1∶1中和肝素鈉，CPB結束后，機器余血全部回輸給患者，每輸100 ml補充魚精蛋白5 mg。②OPCABG 組：首次靜脈注射肝素鈉 1．0 mg／kg，術中每30 min監(jiān)測ACT，維持ACT大于300 s。吻合完成后，以魚精蛋白1∶1中和肝素鈉。用血液回收裝置無菌回收術野血液，經洗滌后回輸給患者。

1．2．3 使用rFⅦa的指征和方案 術后引流量多時（成人連續(xù) 3 h，引流液＞200 ml／h）首先排除外科活動性出血，監(jiān)測ACT、追加魚精蛋白糾正ACT至近于術前水平，監(jiān)測凝血指標及血小板數(shù)量，輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、血小板等血制品，補充纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、凝血酶原復合物等凝血因子，予氨甲環(huán)酸、氨基己酸、酚磺乙胺等止血藥物。上述措施不能控制出血時給予rFⅦa（一般初始劑量以 35～70 μg／kg）［6］。

1．2．4 術后處理 所有患者術后均常規(guī)進入監(jiān)護室進行心電圖、有創(chuàng)動脈血壓、肺動脈壓、中心靜脈壓、血電解質、血氣分析和引流量等監(jiān)測。術后盡早拔除氣管插管，于術后第一天晨引流少于30 ml／h開始口服抗凝藥物（第一天未能拔除氣管插管的患者由胃管注入）。抗凝方案：單純CABG患者應用口服阿司匹林（100 mg，1 次／日）＋氯吡格雷（75 mg，1次／日），長期服用；CABG合并機械瓣膜置換的患者應用口服華法林，控制國際標準化比值（interna?tional normalized ratio，INR）在 2．0 左右，根據 INR 結果調整華法林劑量，長期服用；CABG合并生物瓣置換的患者術后前三個月應用口服華法林，控制INR在2．0左右，三個月后改為口服阿司匹林（100 mg，1次／日）＋氯吡格雷（75 mg，1 次／日），長期服用。 靜脈應用廣譜抗生素5～7 d預防感染。出院前做好健康教育，戒煙酒，應用藥物控制好血壓、血糖、血脂。

1．2．5 術后隨訪 采用出院前指導、電話、郵件等方式要求患者來本院復查，使用64－MSCT（Siemens Somatom Sensation Cardiac 64，Germany）進行冠狀動脈橋血管CT血管造影。吻合口評價及橋血管的通暢率參照Fitzgibbon的標準［7］，記錄患者復查時各項指標及并發(fā)癥的情況。橋血管通暢率可以按照橋血管病變的不同程度進行計算，最常用的是：

注：此公式中的通暢橋血管即包括完全通暢的橋血管（Fitzgibbon A級）也包括狹窄橋血管（Fitzgibbon B）。

2 結 果

2．1 一般情況 術前一般資料，見表1。本組患者術中及術后早期處理指標：同期行主動脈瓣置換術7例（生物瓣6例，機械瓣1例），同期行二尖瓣置換術1例（機械瓣），共搭橋44根（其中動脈橋17根，靜脈橋 27 根），人均血管橋（2±1．11）支，橋血流 35（20．5，68）ml／min［其中動脈橋血流 16（12．5，27）ml／min，靜脈橋血流 57（34．3，71．3）ml／min］，按每公斤體重計算 rFⅦa 用量為 35．29～66．73（48．52±11．25）μg／kg，總劑量 2～6（3．71±1．86）mg／人。

表1 本組患者術前一般資料（n＝22）

2．2 應用rFⅦa早期結果 本組患者引流量在應用rFⅦa后1 h與應用前1 h相比有顯著性差異（P＜0．05），2 h、3 h 引流量繼續(xù)減少，其趨勢圖見圖 1。本組患者術后給予rFⅦa后止血效果明顯，引流量減少，無二次開胸止血，無新發(fā)心?；蚰X梗，圍術期無重大并發(fā)癥，均順利出院。術后規(guī)律抗凝。

圖1 給藥前后患者引流量趨勢圖

2．3 隨訪情況 本組所有患者隨訪無死亡，隨訪區(qū)間 0．5～7 年，平均隨訪時間 （2．98±2．36）年。 所有患者血壓、血糖、血脂控制良好，術后未出現(xiàn)明顯出血情況，無新發(fā)心梗、腦梗等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE 事件）。

2．3．1 橋血管通暢情況 本組患者動脈橋、靜脈橋閉塞各一支，其中動脈橋閉塞于術后3年半（左乳內動脈－左前降支，術前前降支中段狹窄85%，術中橋血流16 ml／min），靜脈橋閉塞于術后3個月（大隱靜脈－后降支，術前后降支開口狹窄80%，術中橋血流22 ml／min）。本組患者術后中期的橋血管通暢率見圖2。

圖2 術后橋血管通暢率

2．3．2 MACE 術后早期和隨訪期間均無新發(fā)心梗、腦梗等MACE，合并瓣膜手術患者復查心臟超聲瓣膜形態(tài)功能良好，無血栓形成。

3 討 論

出血是心臟手術常見的并發(fā)癥，發(fā)生率達11%?？赡軐е禄颊卟l(fā)癥及死亡率上升，住院時間延長、住院費用增加。給予止血藥（包括血制品）和再次開胸探查止血是處理心臟手術術后出血的常用手段。然而，再次開胸止血有可能使凝血功能更加惡化，并且即便再開胸，也只有部分患者能找到外科性的出血原因。本研究探討的止血藥物rFⅦa最初為應用于血友病A、B型患者出血的治療，其作用機制為包含F(xiàn)Ⅶa與組織因子的結合。形成的復合物激活FⅨ至FⅨa、FⅩ至FⅩa，以觸發(fā)凝血酶原向凝血酶的轉化，凝血酶激活了損傷部位的血小板和凝血因子Ⅴ和Ⅷ，并通過纖維蛋白原向纖維蛋白的轉換形成止血塞。藥理劑量的rFⅫa可不依賴于組織因子在損傷部位，直接在活化的血小板表面上激活FX。這使得在不依賴于組織因子情況下，凝血酶原轉化成大量凝血酶。因此凝血因子Ⅶa的藥效學作用導致局部凝血因子Ⅹa、凝血酶和纖維蛋白生成增多。近年來應用于非血友病患者，在心血管手術后滲血中的應用也日益增多，顯示出良好的效果。rFⅦa在血友病患者中應用廣泛，安全記錄良好；但由于心血管手術患者心肺轉流后組織因子（tissue factor，TF）表達上調、凝血因子激活，對于 rFⅦa應用應該慎重，尤其對于合并冠狀動脈動脈粥樣硬化的患者，由于體外循環(huán)會導致大量TF的產生，在冠脈吻合部位和不穩(wěn)定的脂質斑塊部位，組織因子暴露，會增加有冠狀動脈動脈粥樣硬化患者的冠脈形成血栓的風險。而CABG的患者，術后橋血管通暢與否更是直接影響患者的生活質量。

本研究顯示：rFⅦa在CABG后滲血的應用中顯示出良好的止血效果。Tomita等［8］回顧性報道17例患者心臟術后難以控制的出血給予rFⅦa治療，應用劑量（88．6±22．7） μg／kg ，術后明顯減少紅細胞、血漿和血小板等血制品的輸注及胸液引流量明顯減少。本組患者術中滲血嚴重者用藥后術野迅速出現(xiàn)血凝塊，滲血明顯減少，循環(huán)趨于穩(wěn)定；術后用藥者多可在給藥后30 min內達到止血效果。給藥后，血制品輸注量明顯減少；大部分患者不再需要輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀和血小板等血制品，紅細胞輸注量亦明顯減少，ACT和反映外源性凝血途徑功能的凝血酶原時間、INR較給藥前明顯縮短，凝血指標改善。

本研究顯示：在合適劑量范圍內使用rFⅦa，在CABG后滲血的應用中顯示出良好的安全性。rFⅦa最初主要是應用于血友病患者的治療，其推薦劑量為90 μg／kg，在其推薦范圍內有良好的安全性。rFⅦa在心血管外科應用的合適劑量仍有待確定，本研究采用的劑量范圍是目前較多推薦的Karkouti K 等提出的 35～70 μg／kg［6］。 目前國內外不同研究報道的 rFⅦa的血栓相關性病發(fā)癥多是1%～4%［9］。 Zangrillo 等［10］對心外科術后應用 rFⅦa 案例進行Meta分析，篩選了共5個大的臨床實驗298例患者。應用劑量范圍18～90 μg／kg，治療組與非rFⅦa治療組比較血栓發(fā)生率、死亡率、腎功能不全發(fā)生率未見顯著差異。結果證實，rFⅦa能夠減少術后出血，降低二次開胸幾率。在另一項包含245例上消化道出血的大組臨床對照研究中，使用rFⅦa與使用安慰劑的對照組相比，所引起的血栓性并發(fā)癥的風險并未增加，且使用劑量是多次 100 μg／kg［11］。分析原因可能是與rFⅦa作用機制有關，rFⅦa只作用于TF暴露的損傷局部而不會激活全身的凝血瀑布，因而不會導致全身性的血栓形成。本組患者圍術期亦未出現(xiàn)栓塞等并發(fā)癥。術后中遠期隨訪結果亦無新發(fā)的腦梗、心梗等栓塞情況發(fā)生。

對于CABG后效果的最重要指標—橋血管通暢率，本組患者術后中期總的橋血管通暢率為94．45%，其中動脈橋通暢率94．11%，靜脈橋通暢率96．30%。與國際上的大多數(shù)研究相近（LIMA和SV通暢率均在90%左右）［12］。CABG術后圍術期和早期橋血管閉塞狹窄除受手術技術的影響外，橋血管內皮損傷和患者血液高凝狀態(tài)有關（包括抗血小板藥物抵抗）也是重要因素。本組患者的術者及手術組相對固定，手術技藝嫻熟，檢測每根橋血管的橋血流數(shù)值及波形滿意，去除了手術技術的影響，術后規(guī)律抗凝，嚴格控制血壓、血糖、血脂。在本研究的rFⅦa給藥劑量范圍內，本組患者術后中期橋血管通暢率滿意。

綜上所述，rFⅦa在CABG后滲血的應用中顯示出良好的止血效果和安全性。其用藥方便、起效快，不存在傳染性疾病等問題。本研究顯示，在一定劑量范圍內使用rFⅦa，可以獲得滿意的術后近中期通暢率。在本組使用rFⅦa的患者中未發(fā)生明顯不良事件。不足之處：本研究為回顧性研究，樣本含量相對較小，因而，在CABG手術中，rFⅦa最適合的劑量、給藥時機及對橋血管通暢率的影響，仍需大樣本隨機對照研究來進一步證實。