國內(nèi)外大腸癌篩查現(xiàn)狀及無創(chuàng)篩查方法進(jìn)展

趙麗中，馬東旺，張錫朋

大腸癌是高發(fā)病率、高死亡率的消化道系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例180萬例，死亡86萬例，其發(fā)病率居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第3位，死亡率居第2 位[1]，嚴(yán)重威脅著人類健康，已成為重大公共衛(wèi)生問題。對大腸癌開展定期篩查工作有助于該疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，達(dá)到降低其發(fā)病率和死亡率的目的。目前美國、德國等經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)國家在大腸癌篩查方面已取得一定經(jīng)驗(yàn)和成果，但也面臨篩查方法、篩查模式、資源優(yōu)化等方面的新挑戰(zhàn)。我國自上世紀(jì)七十年代開始大腸癌篩查，在經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件、醫(yī)療方式及科普宣傳等方面均面臨挑戰(zhàn)。本文回顧了國內(nèi)外大腸癌篩查工作的進(jìn)展情況，總結(jié)了大腸癌篩查工作的經(jīng)驗(yàn)和不足，比較了不同大腸癌篩查方法的優(yōu)缺點(diǎn)，并對今后大腸癌篩查工作的開展進(jìn)行了展望。

1 國際大腸癌篩查現(xiàn)狀

美國、日本、德國等經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較高的國家均有較完善的大腸癌篩查計劃以減少本國居民大腸癌發(fā)病率和死亡率，并積累了一定的經(jīng)驗(yàn)和成果，例如將大腸癌篩查納入國家健康計劃、擴(kuò)大醫(yī)保覆蓋范圍、建立篩查監(jiān)測機(jī)制以及科普宣傳等均有助于大腸癌篩查工作的有效開展。但也存在影響大腸癌篩查工作開展的不利因素，包括人群覆蓋差異、居民依從性、篩查技術(shù)的選擇及篩查成本的控制等。

2010年美國發(fā)布《健康人民2020》規(guī)劃，將大腸癌篩查納入其中，計劃于2020年將年齡標(biāo)化死亡率降低至14.5/10萬，并通過國家衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查（NHIS）監(jiān)測大腸癌篩查的進(jìn)展[2]。2015年 NHIS 數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，2010—2015年大腸癌篩查試驗(yàn)開展量持續(xù)增加，年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率以平均每年22.5%的速度持續(xù)降低，并于2013年提前達(dá)到《健康人民2020》的規(guī)劃目標(biāo)[3]。在美國，家庭醫(yī)生負(fù)責(zé)部分大腸癌篩查工作，包括給50～79 歲居民寄送大腸癌篩查建議信、宣傳手冊及大便潛血檢測（fecal occult blood test，F(xiàn)OBT）卡片[4]。研究顯示，65 歲以下居民中未參加聯(lián)邦醫(yī)療保險者接受大腸癌篩查的比例明顯低于參加聯(lián)邦醫(yī)療保險者[5-6]。擴(kuò)大醫(yī)保覆蓋范圍有助于提高大腸癌篩查的參與率，降低大腸癌的發(fā)病率和死亡率[7]。除了經(jīng)濟(jì)因素之外，種族和地區(qū)也是影響居民接受大腸癌篩查的因素。2015年非拉美裔適齡白人接受大腸癌篩查的比例為60%，而拉美裔人群中這一比例僅為42%～47.5%[8]。佐治亞州政府通過社區(qū)癌癥篩查項目為50～64歲農(nóng)村低收入居民提供浮動收費(fèi)的預(yù)防性篩查，預(yù)防性篩查率約為46%。接受預(yù)防性篩查的居民進(jìn)一步接受腸鏡檢查的比例為35%，此比例較未接受預(yù)防性篩查的居民提高約8倍[9]。

在日本，受到飲食習(xí)慣西方化、腸道菌群平衡、衰老、社會壓力和遺傳等因素的影響，大腸癌的發(fā)病率呈逐年增長趨勢[10-11]。日本政府于1992年開始對40 歲以上人群進(jìn)行免疫化學(xué)糞便潛血試驗(yàn)（immunochemical fecal occult blood test，i-FOBT）大腸癌篩查。日本佐賀市大腸癌篩查結(jié)果表明，持續(xù)多次i-FOBT 檢測可有效降低大腸癌的發(fā)病率[12]。參與率低是日本大腸癌篩查面臨的主要問題之一。2006年統(tǒng)計結(jié)果顯示日本大腸癌篩查的參與率約為17%，部分參與篩查者已表現(xiàn)出一定程度的臨床癥狀，如腹痛、便血等，其陽性檢出率約為7%，陽性受試者中60% 符合進(jìn)一步接受腸鏡檢查的要求[13-14]。2018年對適合篩查人群的問卷調(diào)查顯示，年齡較大的人群對大腸癌篩查的接受度較高，大腸癌篩查總體依從性較差[15]。

1977年德國開始為50歲以上人群提供FOBT大腸癌篩查，2002年起為55歲以上人群提供結(jié)腸鏡檢查以應(yīng)對FOBT 敏感度和特異度較低的問題。2016年起使用i-FOTB 代替FOBT 進(jìn)行大腸癌篩查。雖然德國大腸癌篩查開展時間很早，但參與率一直很低[16]。為了提高民眾參與率，德國計劃于2019年開始發(fā)放大腸癌篩查的個人邀請函，同時還提供系統(tǒng)監(jiān)測和提高結(jié)直腸癌篩查質(zhì)量的措施，如采用更先進(jìn)篩查方法，以提高民眾的大腸癌篩查依從性。

2 國內(nèi)大腸癌篩查現(xiàn)狀

近年來，我國大腸癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢，全國各地積極開展大腸癌篩查工作以降低該疾病的發(fā)病率?？傮w上，我國大腸癌篩查工作分為市、區(qū)縣和社區(qū)3 個等級，尚未開展全國范圍的篩查工作。天津、上海、廣州等地已開展全市范圍的大腸癌篩查，多地也積極開展區(qū)縣級別的篩查，而社區(qū)篩查則較為分散。

2009年天津市衛(wèi)生健康委員會參照中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會制定的《結(jié)直腸癌早診早治技術(shù)方案》，根據(jù)本地區(qū)現(xiàn)狀，整合區(qū)域醫(yī)療資源，制定《天津市40～74 歲人群大腸癌篩查實(shí)施方案》，并于2012年在全市16 個區(qū)縣開展常住居民的大腸癌篩查工作，并將其納入天津市民心工程和公共衛(wèi)生服務(wù)項目。天津市大腸癌篩查方法采用問卷調(diào)查結(jié)合FOBT 的兩步篩查模式，經(jīng)初篩確定的高危人群行全結(jié)腸鏡檢查明確診斷。按照年齡段對篩查人群分別進(jìn)行篩查，每3年為1 個周期。2012年篩查對象為60～74 歲居民，2013年為 50～60 歲居民，2014年為40～50歲居民[17]。2012年5月—2014年12月，天津市實(shí)際完成初篩2 117 304 例，初篩依從性為39.72%；檢出高危人群126 118例，高危人群比例為5.96%；全結(jié)腸鏡檢查25 837 例，檢出腺瘤8 095例，進(jìn)展期腺瘤1 236例、伴中重度異型增生的其他病變134例、早期癌112例、晚期癌336例，早診率為81.52%（1 482/1 818）。天津市大腸癌篩查方案可以顯著富集大腸癌高危人群，提高全結(jié)腸鏡檢查的陽性率，節(jié)省醫(yī)療資源[18]，同時也存在高危人群結(jié)腸鏡檢查依從性低（20.5%）的普遍難題。

2012年開始，上海市政府將社區(qū)居民大腸癌篩查列入上海市重大公共衛(wèi)生服務(wù)項目，在全市范圍開展大腸癌防治健康教育與免費(fèi)篩查服務(wù)，篩查對象為50～74歲的上海市常住居民。采用危險度評估和便隱血檢測進(jìn)行初篩，并通過完善的社區(qū)篩查和隨訪流程，鼓勵和幫助便隱血檢測陽性和危險度評估陽性的居民到定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受腸鏡檢查。2013年5月—12月，共有809 528例完成了兩次便隱血檢查，其中便隱血檢測陽性的共有104 953 例，第1 次陽性的人數(shù)為47 421例，陽性率為5.9%；第2次陽性的人數(shù)為36 462 例，陽性率為4.5%，兩次陽性的人數(shù)為21 070例，陽性率為2.6%。與單次便隱血檢測相比，進(jìn)行兩次便隱血檢測的初篩可以更有效地篩選出陽性對象，兩次便隱血檢測可提高后續(xù)腸鏡檢查的參與率。因此建議在以人群為基礎(chǔ)的大腸癌篩查中采用兩次或更多次數(shù)的便隱血檢測，以提高篩查效率[19]。

2015年廣州市正式啟動社區(qū)人群大腸癌篩查工作，并將其納入重大公共衛(wèi)生項目予以推進(jìn)，篩查方法采用目前國內(nèi)通用的大腸癌患病風(fēng)險問卷評估及兩次i-FOBT進(jìn)行初篩，其中風(fēng)險評估問卷陽性和（或）任何一次iFOBT 陽性均判定初篩陽性，初篩陽性后進(jìn)行腸鏡檢查，篩查對象為50～74 歲的常住居民。2015—2017年，廣州市首輪大腸癌篩查項目共有371 046 例居民參與，占目標(biāo)人群的17.79%，初篩陽性61 272 例，陽性率為16.51%；參與腸鏡檢查14 438 例，參與率為23.56%。高危人群、大腸腺瘤、癌前病變、癌癥以及早期癌的單例檢出成本分別為287、10 333、27 077、78 708和214 021元。廣州市篩查結(jié)果表明，兩次i-FOBT+腸鏡檢查篩查策略的檢出成本較低，若能提高篩查的初篩參與率和腸鏡檢查參與率，篩查的成本仍可進(jìn)一步降低[20]。

浙江省嘉善縣和海寧縣是我國大腸癌高發(fā)的代表性地區(qū)，該地區(qū)已分別于1977—1984年和1989—1990年開展兩次大規(guī)模大腸癌普查和篩查工作[21-23]。2007年國家衛(wèi)生健康委員會組織制定《大腸癌早診早治項目技術(shù)方案》，對嘉善縣和海寧縣40～74歲居民進(jìn)行連續(xù)3年的大腸癌篩查工作，采用兩次i-FOBT 法，檢測時間間隔1 周，并為陽性受檢者提供結(jié)腸鏡檢查。截至2012年已累計完成初篩人數(shù)超過34萬例[24]。

2016—2017年上海市松江區(qū)、北京市順義區(qū)、天津市和平區(qū)分別在行政區(qū)范圍內(nèi)進(jìn)行大腸癌篩查，這些區(qū)均采用調(diào)查問卷和大便潛血檢測進(jìn)行初篩，并為陽性受檢者提供腸鏡檢查確認(rèn)。但不同地區(qū)篩查人群年齡存在差別，上海市松江區(qū)、北京市順義區(qū)和天津市和平區(qū)篩查人群年齡分別為50～74歲、40～69歲和40～74歲[25-27]。

3 大腸癌無創(chuàng)篩查方法

大腸癌篩查工作具有覆蓋人群數(shù)量大、受檢人群成分復(fù)雜、篩查效果受檢測方法影響等特點(diǎn)，故大腸癌篩查方法應(yīng)滿足成本低、操作簡單、無創(chuàng)、敏感度和特異度高的要求。FOBT 是一種簡單、快速、有效的大腸癌篩查方法，其通常采用愈創(chuàng)木脂法檢測糞便中血紅蛋白。但FOBT 的敏感度較低，單次篩查大腸癌的檢出率不足50%，進(jìn)展期腺瘤的檢出率僅1%～24%，故推薦在連續(xù)3次排便中收集新鮮標(biāo)本進(jìn)行檢測，并且每年檢測1次[28]。i-FOBT 是利用人血紅蛋白、白蛋白或其他血液成分的特異性抗體研制的潛血檢測法，該方法具有敏感度高、假陽性率低、檢測前無需控制飲食等優(yōu)點(diǎn)，是現(xiàn)在主流的大腸癌篩查手段[29]。糞便基因檢測（Fecal DNA Test）通過萃取糞便樣本中脫落腫瘤細(xì)胞的DNA，對多個大腸癌相關(guān)基因的變化進(jìn)行檢測。該方法的敏感度更高，受檢者無需改變飲食習(xí)慣，且相比其他糞便篩查法可檢出鋸齒狀病變[30]，但該方法的主要缺點(diǎn)是受檢者的依從性較差且檢測成本較高。

血液標(biāo)志物檢測具有無創(chuàng)、方便、依從性高的特點(diǎn)，血液中常見的腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA199）等的敏感度和特異度均較低，易受血液中其他蛋白成分的干擾，不能滿足大腸癌篩查的要求。血漿中Septin9 基因甲基化是大腸癌早期發(fā)生發(fā)展過程中特異性的分子標(biāo)志物[31]，中國臨床數(shù)據(jù)表明Septin9 基因甲基化檢測腸癌的敏感度為76.6%，特異度為95.9%，是早期大腸癌篩查的一種新方法[32]。但該方法的應(yīng)用成本較高，用于大規(guī)模篩查尚有一定的局限性，不過其為大腸癌篩查陽性且不適應(yīng)或不愿意接受腸鏡檢測者提供了一種新的輔助檢測方法[33]。

腸鏡檢查是臨床大腸癌檢查最直接、最有效的手段，早發(fā)現(xiàn)的部分病例還可在腸鏡下進(jìn)行病變黏膜局部切除的內(nèi)鏡微創(chuàng)治療，免除了腸段切除的創(chuàng)傷。但腸鏡作為一項侵入性檢查，在檢查時或檢查后可能引起受檢者腹脹、腹痛等不適癥狀，且存在腸道出血、穿孔等風(fēng)險。

4 結(jié)論與展望

開展大腸癌篩查工作對大腸癌早發(fā)現(xiàn)、早治療具有重要意義，可有效降低大腸癌的發(fā)病率和死亡率。大腸癌篩查工作的開展受到多個因素的影響，如國家健康計劃、科普宣傳、醫(yī)保覆蓋、檢測方法的選擇及有效的監(jiān)督機(jī)制等，總體上表現(xiàn)為經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)或大腸癌顯著高發(fā)的國家或地區(qū)大腸癌篩查工作的人群覆蓋面廣且居民參與率較高。

由于篩查覆蓋人群基數(shù)龐大，大腸癌篩查受到成本因素的制約。大腸癌篩查成本包括直接成本和間接成本兩部分，直接成本即大便潛血和腸鏡檢查等直接檢查費(fèi)用，間接成本是指組織管理、公共衛(wèi)生服務(wù)、交通及誤工等產(chǎn)生的費(fèi)用。提高篩查參與率可降低組織管理和公共衛(wèi)生服務(wù)的人均使用成本，降低篩查成本。目前調(diào)查問卷+兩次i-FOBT+腸鏡檢查篩查策略被廣泛應(yīng)用，但該策略較難大幅提升受檢人群的依從性。隨著大腸癌篩查檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步，新的篩查技術(shù)如外周血Septin9基因甲基化檢測，新的篩查策略如i-FOBT 聯(lián)合外周血基因檢測，可提高受檢人群的依從性，從而提高篩查參與率、降低篩查間接成本，并隨著篩查成本的降低有望進(jìn)一步優(yōu)化大腸癌篩查策略。