110例卵巢功能早衰患者的危險因素分析

陳劍，仇姝

卵巢功能早衰（POF）通常指40歲以下的女性由于各種原因引起卵巢功能衰竭，出現(xiàn)閉經(jīng)，并伴有高促性腺激素血癥及低雌激素狀態(tài)的一組疾病，患者常伴閉經(jīng)、月經(jīng)稀少、陰道干澀、潮熱盜汗等癥狀[1]。近年來其發(fā)病呈上升和年輕化的趨勢，POF 的發(fā)病率約為1%～5%，在我國約有200 萬育齡期女性受其困擾[2]。資料顯示POF患者在疾病早期如能積極治療約5%～10%的患者會有短暫的卵巢功能恢復(fù)和妊娠的機(jī)會[3]。目前國內(nèi)外對POF的治療主要是激素替代對癥治療，但可能會增加骨質(zhì)疏松等疾病的風(fēng)險[4]。本研究旨在探討POF 發(fā)生的危險因素，積極預(yù)防或延緩POF的發(fā)生發(fā)展。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2017年12月?lián)P州市婦幼保健院門診診治的POF 患者110 例為POF 組，同時選取110例月經(jīng)規(guī)則，激素檢測正常且B超顯示卵巢大小正常的健康體檢婦女為對照組。POF組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜40歲，月經(jīng)第3天（無月經(jīng)者隨時）測血清促卵泡生成素（FSH）＞40 IU/mL（檢測2次，間隔至少1個月）和雌二醇（E2）＜73.2 pmol/L，臨床存在月經(jīng)不規(guī)則、少經(jīng)或閉經(jīng)等表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)（針對全部研究對象）：（1）子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征、婦科腫瘤放化療、垂體腫瘤患者。（2）甲狀腺功能異常、免疫全套異常、染色體檢查異常患者。（3）有心血管、肝、腎等嚴(yán)重疾病患者。（4）妊娠、哺乳造成的正常閉經(jīng)患者。（5）垂體腫瘤、先天性生殖器官發(fā)育異常等病變引起的閉經(jīng)。

1.2 主要儀器與試劑 美國Beckman 公司的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀Unicel DxI801，促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）和雌二醇（E2）的試劑盒購自貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司。

1.3 方法 查閱大量國內(nèi)外關(guān)于POF發(fā)病影響因素的文獻(xiàn)報道，由本院資深內(nèi)分泌科專家對可能引起POF發(fā)生的生活行為方式、飲食喜好、遺傳、環(huán)境、精神情緒、醫(yī)源性因素等綜合考慮設(shè)計出《女性卵巢功能早衰發(fā)病影響因素問卷表》。所有患者對本次研究知情，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下如實填寫問卷表，本研究得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)同意。前期對25例內(nèi)分泌科POF患者進(jìn)行問卷表的預(yù)調(diào)查，4周后再次填寫調(diào)查問卷，重測信度范圍為0.737～0.914，總重測信度為0.843；問卷的內(nèi)容效度采用專家評價法，一致性水平（IR）為0.85，內(nèi)容效度優(yōu)秀。調(diào)查問卷表的具體內(nèi)容如下：初潮年齡、月經(jīng)周期、POF家族史、婚姻狀況、職業(yè)緊張度、吸煙或被動吸煙、飲食喜好、A型行為人格、文化程度、睡眠狀態(tài)、體育鍛煉、腮腺炎病史、是否常用染發(fā)劑、是否常煩惱、盆腔婦科手術(shù)史、人工流產(chǎn)刮宮史。職業(yè)緊張指工作強(qiáng)度大且競爭激烈，職業(yè)輕松指工作悠閑，競爭??；睡眠質(zhì)量差指睡眠輕、多夢易醒或者失眠；經(jīng)常體育鍛煉指每周進(jìn)行中等強(qiáng)度的鍛煉3次以上且每次持續(xù)時間不少于30 min，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為偶爾體育鍛煉；經(jīng)常使用染發(fā)劑指每年染發(fā)次數(shù)3次及以上，染發(fā)0～2次為偶爾使用染發(fā)劑；經(jīng)常煩惱指心態(tài)消極，常覺得事事不順心，易煩躁發(fā)脾氣。所有就診患者中有月經(jīng)來潮者在月經(jīng)第3天清晨空腹抽取肘正中靜脈血3 mL，無月經(jīng)來潮者則任意日期清晨空腹抽取靜脈血3 mL，所有標(biāo)本室溫靜置4 000 r/min 離心10 min，于Unicel DxI801上檢測FSH、LH、E2水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較用χ2檢驗；多因素Logistic 回歸分析探討POF的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間一般臨床資料比較 POF組與對照組年齡、初潮年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；POF組FSH和LH水平高于對照組，而E2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

Tab.1 Comparison of general information between two groups表1 POF組和對照組一般資料比較 （n=110，±s）

Tab.1 Comparison of general information between two groups表1 POF組和對照組一般資料比較 （n=110，±s）

＊＊P＜0.01

?

2.2 2 組間POF相關(guān)因素比較POF組POF家族史、職業(yè)緊張、有吸煙及被動吸煙、A型行為人格、睡眠不良、偶爾體育鍛煉、腮腺炎病史、常用染發(fā)劑、常煩惱、盆腔婦科手術(shù)史、人流刮宮史的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2 組間初潮年齡、月經(jīng)周期、婚姻狀態(tài)、飲食喜好、文化程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

Tab.2 Comparison of related factors of premature ovarian failure between two groups表2 2組間POF的相關(guān)因素比較 [n=110，例（%）]

2.3 POF的影響因素分析 根據(jù)表2篩選出的差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示POF的危險因素包括職業(yè)緊張、睡眠不良、吸煙或被動吸煙、A 型行為人格、盆腔婦科手術(shù)史、人流刮宮史，見表3、4。

Tab.3 Variable assignment for Logistic regression analysis表3 Logistic回歸分析變量賦值說明

Tab.4 Multivariate analysis of premature ovarian failure表4 POF的多因素分析

3 討論

POF是一種嚴(yán)重影響婦女身心健康的內(nèi)分泌疾病，其病因復(fù)雜涉及到遺傳、免疫、感染、環(huán)境、代謝及醫(yī)源性等因素[5-7]，治療也較棘手。近年來POF與生活方式、飲食喜好、精神情緒、環(huán)境、醫(yī)源性因素等方面的關(guān)系是研究的熱點[8-9]。本研究為了分析研究POF發(fā)病的危險因素，制定了《女性卵巢功能早衰發(fā)病影響因素問卷表》，選取16個影響因素來分析，研究結(jié)果顯示，引起POF 發(fā)生的危險因素為職業(yè)緊張、睡眠不良、吸煙或被動吸煙、A型行為人格、盆腔婦科手術(shù)史、人流刮宮史。

女性長期處于一個緊張度高的工作環(huán)境易產(chǎn)生身心的緊張和疲勞，而系列的緊張性刺激和應(yīng)對反應(yīng)，會影響下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動，進(jìn)一步影響促性腺激素的釋放，引起機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，從而發(fā)生免疫失調(diào)，最終造成疾病的發(fā)生[10-11]。本研究中POF 組患者中處于職業(yè)緊張的人群高達(dá)75.5%，也說明職業(yè)緊張與POF的發(fā)生密切相關(guān)。

近年來睡眠質(zhì)量與疾病的關(guān)聯(lián)引起了學(xué)者的重視，《Science》的主編Bloom 曾預(yù)言睡眠以及相關(guān)基礎(chǔ)研究會是將來神經(jīng)科學(xué)的一個重要研究領(lǐng)域，資料顯示睡眠不良與帕金森病、心臟疾病、多發(fā)性硬化癥、POF等很多疾病存在密切關(guān)聯(lián)[12-14]，本研究則表明睡眠不良是POF發(fā)生的一個高度危險因素，因此，提倡女性保持良好的睡眠習(xí)慣，提高睡眠質(zhì)量，減少POF的發(fā)生。

吸煙對人類健康的影響越來越受到人們的重視，而被動吸煙的危害不亞于主動吸煙。本研究發(fā)現(xiàn)吸煙與被動吸煙也是POF 發(fā)生的的危險因素，這可能與香煙中的尼古丁等生物堿會導(dǎo)致成熟卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和質(zhì)量下降，從而進(jìn)一步導(dǎo)致性腺激素分泌的減少來影響卵巢的功能有關(guān)[15]。

“A 型行為人格”最初由美國心臟病專家Friedman和Rosenman提出，1983年我國學(xué)者張伯源教授制定出了適合我國實際的A 型行為調(diào)查問卷表，本研究采用了張教授的A型行為調(diào)查問卷，A型行為人格的人群具有爭強(qiáng)好勝、容易沖動、做事決斷、固執(zhí)易爭辯和時間緊迫感。調(diào)查顯示這類人容易產(chǎn)生負(fù)面情緒，患有高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺病以及POF的概率會增高[16-18]。本研究顯示A型行為人格是POF發(fā)生的危險因素。A型行為人格患者體內(nèi)的5-羥色胺會顯著升高，而5-羥色胺可激活Hippo 信號通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，引起卵巢衰竭的加速[19]，這可能提示A 型行為人格是 POF 發(fā)生的危險因素，具體機(jī)制值得日后作進(jìn)一步深入研究。

盆腔手術(shù)方式的選擇、術(shù)中卵巢門處血管的損傷程度、卵巢組織面積剝離的大小、腹腔鏡手術(shù)中出血后的止血方式、能量器械的熱損傷等都與卵巢功能是否受損傷密切相關(guān)[20-21]，黃靜等[22]研究發(fā)現(xiàn)，同是微創(chuàng)手術(shù)陰式卵巢囊腫剝除術(shù)比腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)對卵巢功能的損傷要低，因此在進(jìn)行盆腔手術(shù)前要合理評價手術(shù)方案，減少對卵巢的損傷。本研究中人工流產(chǎn)刮宮史也是POF 的危險因素之一，人工流產(chǎn)刮宮術(shù)可導(dǎo)致正常子宮內(nèi)膜受損或粘連，使子宮內(nèi)膜對卵巢激素不能產(chǎn)生反應(yīng)，從而影響卵巢功能[23]。因此，女性在性生活時要做好避孕措施以防意外妊娠，從而減少人工流產(chǎn)刮宮給卵巢帶來的損傷。

綜上所述，女性要緩解工作緊張情緒、改善睡眠質(zhì)量、保持良好的生活方式、減少或避免醫(yī)源性的卵巢損傷、采取有效的避孕措施來預(yù)防或延緩POF 的發(fā)生。