內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期胃食管結(jié)合部癌的短期療效分析

施信榮，孫斌，王亞雷△

近年來(lái)，胃食管結(jié)合部癌（adenocarcinomas of the esophagogastric junction，AEG）的發(fā)生率逐漸上升[1]。研究顯示發(fā)生在胃食管結(jié)合部的腺癌占胃癌的一半以上[2]。隨著內(nèi)鏡診斷和治療技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的胃食管結(jié)合部癌在早期即可被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)部分早期病變可以達(dá)到完整切除。但內(nèi)鏡治療存在一定的局限性，即只能做局部切除，不能進(jìn)行周?chē)馨徒Y(jié)的清掃，從而存在潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）風(fēng)險(xiǎn)。筆者回顧性分析了安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院近年接受內(nèi)鏡治療的早期胃食管結(jié)合部癌患者的臨床資料，旨在進(jìn)一步了解內(nèi)鏡切除治療AEG的短期安全性和有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科2016年4月—2018年10月期間收治的早期AEG患者180例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合倫理要求，術(shù)前進(jìn)行大手術(shù)審批，患者自愿接受治療，并簽署知情同意書(shū)。（2）行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整，ESD治療術(shù)后病理未報(bào)告切緣是否陰性或追加手術(shù)治療資料無(wú)法收集。（2）術(shù)后隨訪(fǎng)拒絕復(fù)查胃鏡、計(jì)算機(jī)斷層掃描等，或隨訪(fǎng)期間失聯(lián)。最終納入AEG 患者166例。

1.2 相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 病變位置 根據(jù)Siewert分型[3-4]：AEGⅠ型，腫瘤中心位置在食管胃連接部上1～5 cm范圍內(nèi)；AEGⅡ型，腫瘤中心位置在食管胃連接部上1 cm和下2 cm之間；AEG Ⅲ型，腫瘤中心位置在食管胃連接部下2～5 cm范圍內(nèi)。

1.2.2 病變形態(tài)分型 按Paris 分型[5]將病變的肉眼類(lèi)型分為淺表隆起型（Ⅰ型）、淺表平坦型[Ⅱ型，進(jìn)一步分為Ⅱa（平坦隆起型），Ⅱb（平坦型），Ⅱc（平坦凹陷型）]、淺表凹陷型（Ⅲ型）。本研究將Ⅰ、Ⅱa和Ⅱa+Ⅱb歸為隆起型，Ⅱc、Ⅱa+Ⅱc型歸為凹陷型，Ⅱb型歸為平坦型。

1.2.3 病變病理組織學(xué)分型 本研究分為分化型癌和未分化型癌。分化型癌包括高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（high grade intraepithelial neoplasim，HGIN）、高分化管狀腺癌、中分化管狀腺癌、分化型為主的混合型癌。未分化型癌包括低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、黏液細(xì)胞癌、未分化型為主的混合型癌。

1.2.4 浸潤(rùn)深度 根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，分為黏膜層癌（mucosa，M）及黏膜下層癌（submucosa，SM）[6]。SM 又分為SM1（病變超過(guò)黏膜下層，深度＜500 μm）和 SM2 及以上（病變超過(guò)黏膜下層，深度≥500 μm）。

1.3 手術(shù)方法 患者全麻下氣管插管，奧林巴斯GIF-H260Z放大觀(guān)察病灶，確定病灶邊界后換GIF-Q260J 治療胃鏡，沿病灶邊緣0.5 mm 處標(biāo)記，黏膜下注射生理鹽水+玻璃酸鈉+靛胭脂混合液，病灶抬舉良好，一次性黏膜切開(kāi)刀沿標(biāo)記點(diǎn)外做環(huán)周切開(kāi)，行黏膜下剝離，直至病灶完整剝離，創(chuàng)面用熱活檢鉗充分止血，隨鏡取出標(biāo)本固定后送檢。

1.4 手術(shù)效果評(píng)價(jià) 本研究按早期胃癌（early gastric cancer，EGC）內(nèi)鏡下切除適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)[7]，將患者的內(nèi)鏡治療結(jié)果分為完全切除、治愈性切除、相對(duì)治愈性切除和非治愈性切除。完全切除是指水平和垂直切緣均為陰性的整塊切除。治愈性切除是指病灶整塊切除，直徑≤2 cm、垂直切緣與水平切緣陰性、無(wú)合并潰瘍且無(wú)脈管浸潤(rùn)的分化型黏膜內(nèi)癌。相對(duì)治愈性切除是指病灶整塊切除，水平切緣和垂直切緣均為陰性，且滿(mǎn)足以下條件：直徑＞2 cm，無(wú)潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；直徑≤3 cm，可伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；直徑≤2 cm，無(wú)潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌；直徑≤3cm，分化型淺層黏膜下癌（SM1 以?xún)?nèi)）。非治愈性切除是指治愈性切除和相對(duì)治愈性切除以外的早期胃癌的內(nèi)鏡下切除。

1.5 術(shù)后病理評(píng)分 按照日本eCrua 評(píng)分系統(tǒng)[8]，對(duì)患者的ESD 術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行評(píng)分。eCrua 評(píng)分系統(tǒng)包括：腫瘤大?。?0 mm（1分），黏膜下浸潤(rùn)≥500 μm（1分），垂直邊緣陽(yáng)性（1 分），淋巴管陽(yáng)性（3 分），靜脈浸潤(rùn)（1 分）。積分累加后分為eCura A（0～1 分）、eCura B（2～4 分）、eCura C-1（0～4 分；符合eCura A 或B 的其他條件，但未實(shí)現(xiàn)完整切除或水平切緣為陽(yáng)性）、eCura C-2（5～7分）。

1.6 隨訪(fǎng) 對(duì)治愈性切除的患者，于術(shù)后第3、6、12 個(gè)月進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪(fǎng)[7]，此后每年復(fù)查1次胃鏡，并進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物和CT等相關(guān)影像學(xué)檢查。對(duì)非治愈性切除的患者，建議行“全胃切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)”?；颊甙磦€(gè)人意愿決定是否追加治療。本次研究截至2018年12月對(duì)所有患者均進(jìn)行了電話(huà)隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)周期3～33個(gè)月，平均隨訪(fǎng)時(shí)間15.7個(gè)月。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 166 例AEG 患者中男135 例，女31例，平均年齡（66.0±8.4）歲。病變位置：AEG Ⅱ型 123 例，AEG Ⅲ型 43 例。腫瘤大?。?8.6±11.5）mm；病變形態(tài)：隆起型39 例，平坦型11 例，凹陷型116例。病理類(lèi)型：分化型164例，未分化型2例；有16例合并潰瘍。

2.2 手術(shù)療效 166 例患者中完全切除162 例（97.6%），治愈性切除146例（88.0%），非治愈性切除20例。非治愈性切除患者中9例在ESD后1個(gè)月內(nèi)追加手術(shù)治療，手術(shù)病理結(jié)果顯示1 例發(fā)現(xiàn)胃體大彎側(cè)中度危險(xiǎn)間質(zhì)瘤，3 例局部有腫瘤殘留，其中1例見(jiàn)1 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，余5 例無(wú)腫瘤殘留，未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 治愈性切除組與非治愈性切除組臨床資料比較 2 組患者性別、年齡、病變部位、病變形態(tài)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），非治愈性切除組中病變直徑＞30 mm、合并潰瘍、未分化型患者比例高于治愈性切除組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of the clinical characteristics between curative resection group and the non-curative resection group表1 治愈性切除組與非治愈性切除組臨床特征比較例（%）

2.4 術(shù)后并發(fā)癥 1例ESD 治療后第3天出現(xiàn)感染性發(fā)熱，經(jīng)抗感染治療后治愈；2 例ESD 治療2 周出現(xiàn)遲發(fā)性出血，經(jīng)內(nèi)鏡電凝、鈦夾止血治療后未再出血；1 例ESD 治療后1 個(gè)月出現(xiàn)狹窄，經(jīng)內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療好轉(zhuǎn)；2例患者損傷肌層，予鈦夾封閉。

2.5 隨訪(fǎng)情況 157例ESD治療后未追加手術(shù)患者中隨訪(fǎng)3～6個(gè)月者11例，隨訪(fǎng)期間未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，無(wú)死亡病例；隨訪(fǎng) 7～12 個(gè)月者 55 例，1 例同時(shí)合并肝門(mén)部膽管癌，于ESD 治療1 個(gè)月后行肝門(mén)部膽管癌根治術(shù)；隨訪(fǎng) 13～24 個(gè)月者 48 例，1 例非治愈性切除患者復(fù)查胃鏡發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)（HIGN伴局部癌變），建議再次手術(shù)，患者因個(gè)人因素未同意；隨訪(fǎng)25～33 個(gè)月者43 例，隨訪(fǎng)期間未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，無(wú)死亡病例。9 例非治愈性切除患者追加手術(shù)后隨訪(fǎng) 3～6 個(gè)月者 3 例，7～12 個(gè)月者 3 例，13～24個(gè)月者2例，25～32個(gè)月者1例，隨訪(fǎng)期間未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡病例。

2.6 eCura 系統(tǒng)評(píng)分分層結(jié)果 按eCura 評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分，eCura A組156例、eCura B組6例，2組共有6例接受追加“全胃切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃”手術(shù)治療，均未發(fā)現(xiàn)LNM，eCura B組有1例局部腫瘤殘留，1例發(fā)現(xiàn)同時(shí)性癌（胃體間質(zhì)瘤）；eCura C共4例，3例接受追加手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)2例有腫瘤殘留，其中1例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另1例未追加手術(shù)的患者在隨訪(fǎng)期間局部腫瘤復(fù)發(fā)。

3 討論

胃癌是我國(guó)發(fā)病率、死亡率都極高的惡性腫瘤。2013年，安徽省腫瘤登記地區(qū)胃癌的新發(fā)病例數(shù)為8 752 例，發(fā)病率為50.34/10 萬(wàn)，死亡率為33.57/10萬(wàn)；從發(fā)病部位來(lái)看，2011—2013年AEG 占胃癌的比例從48.6%上升到55.1%，發(fā)病率逐年上升[2]。而我院的資料顯示，近兩年經(jīng)內(nèi)鏡治療的早期胃癌病例中，AEG 所占比例也達(dá)到55.3%（結(jié)果待發(fā)表）。所以我們應(yīng)高度重視早期胃癌，尤其是早期AEG的內(nèi)鏡診斷和治療。

本研究結(jié)果顯示，早期AEG患者接受ESD治療后病變完整切除率達(dá)97.6%，治愈性切除率為88.0%，并發(fā)癥發(fā)生率2.4%，腫瘤局部復(fù)發(fā)率0.6%。日本的研究顯示，對(duì)位于胃食管結(jié)合部和賁門(mén)的淺表腺癌ESD 治療，完整切除率為96%，治愈性切除率86.7%，并發(fā)癥發(fā)生率為1.3%[9]。一項(xiàng)歐美的Meta 分析結(jié)果顯示，早期胃癌接受ESD 治療完整切除率為90.91%，治愈性切除率為86.36%，穿孔并發(fā)癥發(fā)生率為 4.3%[10]。國(guó)內(nèi)李宗先等[11]研究也顯示早期胃癌ESD治療在完整切除率90.91%，治愈性切除率86.36%，并發(fā)癥的發(fā)生率為4.5%。本研究與國(guó)內(nèi)外其他中心的治療結(jié)果類(lèi)似，提示對(duì)于早期AEG采用內(nèi)鏡下切除治療安全性好，并發(fā)癥少，短期療效較好。

對(duì)早期胃癌內(nèi)鏡治療的效果，目前主要根據(jù)內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證將治療結(jié)果分為治愈性切除、相對(duì)治愈性切除和非治愈性切除。對(duì)于“非治愈性切除”的患者，由于存在較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，故建議追加手術(shù)。本研究發(fā)現(xiàn)，非治愈性切除組中病變直徑＞30 mm、合并潰瘍、未分化型較多見(jiàn)。這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果類(lèi)似[8]，提示對(duì)于這樣的病變進(jìn)行內(nèi)鏡下切除治療需持慎重的態(tài)度。

本研究中非治愈性切除患者共20 例，僅9 例患者接受了手術(shù)治療，3 例有局部癌殘留，其中1 例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另有1例合并胃體間質(zhì)瘤，未行手術(shù)治療的患者至隨訪(fǎng)截止日期僅有1例發(fā)生腫瘤局部復(fù)發(fā)。日本的研究也顯示，非治愈性切除追加手術(shù)的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例僅為 5%～10%[8，12-13]。所以對(duì)于非治愈性切除的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)并不完全相同，簡(jiǎn)單“一刀切”行手術(shù)切除，可能并非最佳選擇。

近期日本專(zhuān)家提出了eCura 評(píng)分系統(tǒng)對(duì)內(nèi)鏡切除術(shù)后 LNM 風(fēng)險(xiǎn)度進(jìn)行分層分析[8，14-15]。該評(píng)分系統(tǒng)根據(jù)患者術(shù)后的病理結(jié)果，從病變大小、浸潤(rùn)深度、病理類(lèi)型、垂直切緣陽(yáng)性等因素，對(duì)早期胃癌ESD治療后存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化評(píng)分分級(jí)，將LNM 的風(fēng)險(xiǎn)分為低（0～1 分）、中（2～4分）、高（5～7 分），每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的LNM 比例分別為2.5%、6.7%和22.7%[8]。按此評(píng)分系統(tǒng)將本研究中166例患者進(jìn)行評(píng)分后，筆者發(fā)現(xiàn)，eCura A組、eCura B 組接受追加手術(shù)治療的6 例患者術(shù)后病理均未發(fā)現(xiàn) LNM，其中 eCura B 組 1 例癌殘留，1 例同時(shí)性癌；eCura C 組中3 例接受追加手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)1 例有LNM，2 例有癌殘留，另1 例未追加手術(shù)的患者在6個(gè)月隨訪(fǎng)期間局部腫瘤復(fù)發(fā)。這說(shuō)明ESD術(shù)后采用eCura 評(píng)分可以對(duì)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行較好的分層評(píng)估。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的患者，由于其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，采用隨訪(fǎng)觀(guān)察可能是一個(gè)可接受的選擇；對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的患者，則強(qiáng)烈建議追加手術(shù)。與簡(jiǎn)單地將治療結(jié)果分為治愈性和非治愈性切除相比，eCura 評(píng)分能更好、更量化地預(yù)測(cè)非治愈性切除患者的LNM風(fēng)險(xiǎn)，為患者治療方案的選擇提供了較為充分的證據(jù)。

總之，對(duì)于符合治療適應(yīng)證的早期AEG 采用ESD 治療是安全、有效的。術(shù)后結(jié)合病理結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行eCura 評(píng)分可以較好地評(píng)估其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，從而對(duì)非治愈性切除患者進(jìn)行分層管理，提供個(gè)體化治療策略。