DDX19抑制Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的分子機(jī)制

先天免疫是宿主防御病原感染的第一道防線，在抵抗病原感染過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。病原分子模式被模式識(shí)別受體所識(shí)別，激活天然免疫反應(yīng)。其中，RLRs(RIG-I 和MDA5)是細(xì)胞質(zhì)中識(shí)別RNA 的模式識(shí)別受體。當(dāng)病毒感染細(xì)胞后，病毒基因組RNA 釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與細(xì)胞質(zhì)中的RLRs 結(jié)合，使其與接頭分子MAVS 相互作用。然后MAVS招募其它的免疫分子如TRAF3、TANK 等。TANK能夠與激酶 TBK1、IKKε 相互作用，使 TBK1、IKKε 發(fā)生自身磷酸化而激活?；罨腡BK1、IKKε能夠磷酸化IRF3，使其形成同源二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)Ⅰ型干擾素基因的轉(zhuǎn)錄。機(jī)體為了防止過(guò)度的先天免疫反應(yīng)導(dǎo)致慢性炎癥和自身免疫，通常會(huì)通過(guò)嚴(yán)格調(diào)控RLRs 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)將Ⅰ型干擾素控制在適當(dāng)?shù)乃健?/p>

近期發(fā)表在 《Cell Reports》 的一篇文章表明DExD/H-box 解旋酶家族成員 DDX19 能夠負(fù)調(diào)控RLRs 介導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。該研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)DDX19 抑制了poly(I:C)和仙臺(tái)病毒(SeV)誘導(dǎo)的IFN-β 產(chǎn)生，促進(jìn)豬腦心肌炎病毒(EMCV)在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEF)中的復(fù)制；敲低DDX19 的表達(dá)則顯著促進(jìn)IFN-β 的產(chǎn)生，抑制EMCV 的復(fù)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DDX19 通過(guò)ATP helicase 及helicase C 結(jié)構(gòu)域與IRF3 的IAD 結(jié)構(gòu)域相互作用，而且二者在細(xì)胞質(zhì)中共定位。過(guò)表達(dá)DDX19 能夠抑制TBK1-IRF3 和 IKKε-IRF3 的相互作用及 SeV 介導(dǎo)的IRF3 磷酸化及核轉(zhuǎn)位，說(shuō)明 DDX19 通過(guò)破壞TBK1-IKKε-IRF3 復(fù)合物的形成而抑制Ⅰ型干擾素產(chǎn)生。此外，作者通過(guò)免疫共沉淀- 質(zhì)譜篩選到與DDX19 相互作用的蛋白 Lamtor2。在SeV 刺激下，共表達(dá) DDX19 與 Lamtor2 促進(jìn) TBK1 和 IKKε 的降解。進(jìn)一步研究證明Lamtor2 對(duì)RLRs 信號(hào)通路的抑制作用依賴于DDX19 的表達(dá)。以上研究表明，DDX19 通過(guò)兩種機(jī)制抑制Ⅰ型干擾素產(chǎn)生。該研究還利用TALEN 和 CRISPR/Cas9 技術(shù)制備了DDX19基因敲除小鼠。在poly(I:C)或SeV 刺激下，Ddx19+/-小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞和MEF 細(xì)胞中Ⅰ型干擾素水平顯著高于野生型小鼠。EMCV 感染實(shí)驗(yàn)表明，與野生型小鼠相比，Ddx19+/-小鼠大腦和心臟的病變程度及病毒載量顯著降低。綜上所述，該研究通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了DDX19 能夠抑制Ⅰ型干擾素產(chǎn)生，闡明了DDX19 通過(guò)破壞TBK1-IKKε-IRF3 復(fù)合物的形成和招募Lamtor2 的降解TBK1 與IKKε 這兩種機(jī)制來(lái)負(fù)調(diào)控RLRs 信號(hào)通路。

DDX19 與RLRs 信號(hào)通路中的重要模式識(shí)別受體 RIG-I (DDX58)和 MDA5 同屬于 DExD/H-box 解旋酶家族成員。有研究報(bào)道，DExD/H-box 解旋酶家族中的 LGP-2 (DHX58)、DDX3X、DDX24、DDX46 等對(duì)RLRs 信號(hào)通路也有調(diào)控作用。2015 年發(fā)表在《Journal of Immunology》 中的文章揭示了 DDX19 可以作為病毒RNA 受體，通過(guò)識(shí)別病毒RNA 并與NLRP3 相互作用參與 NLRP3 炎癥反應(yīng)和 IL-1β 分泌，但其在介導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的信號(hào)通路中的功能未見報(bào)道。該研究詳細(xì)闡明了DDX19 抑制Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的兩種作用機(jī)制，拓寬了人們對(duì)DDX19 功能的認(rèn)知，為研究其它DDX 家族成員的功能提供重要參考。

評(píng)述論文來(lái)源：Zhang Kun-li, Zhang Yuan-feng, Xue Juan, et al.DDX19 inhibits Type I interferon production by disrupting TBK1-IKKε-IRF3 interactions and promoting TBK1 and IKKε degradation[J].Cell Reports, 2019 Jan 29, 26 (5): 1258-1272.e4.DOI: 10.1016/j.celrep.2019.01.029.