維生素D缺乏與妊娠期糖尿病及其母嬰結(jié)局研究進展

周芳，厲平

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妊娠期糖尿?。℅DM）是指妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，是妊娠期并發(fā)癥之一，對孕婦及胎兒造成許多不良影響，如增加了剖宮產(chǎn)率，增加子癇前期及巨大兒發(fā)生率，遠期可能增加產(chǎn)后婦女將來2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，也可能影響子代代謝狀態(tài)，增加子代罹患糖尿病的風(fēng)險［1］。近年來，GDM發(fā)病率不斷上升，全球GDM患病率為2%～20%［2］，我國一項13家醫(yī)院2010—2012年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國GDM發(fā)病率為17.5%［3］。已知的GDM危險因素包括孕婦高齡、肥胖、2型糖尿病家族史、既往GDM病史、巨大兒史、死胎史及某些特定種族［4-5］。

維生素D的活性形式為1，25二羥維生素D〔1，25-（OH）2D，即骨化三醇〕。通過與維生素D受體（VDR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，其傳統(tǒng)作用是調(diào)節(jié)血清鈣磷平衡，維持骨骼健康。然而，在不直接參與鈣磷代謝的組織中也存在VDR，越來越多研究表明，維生素D還參與細胞增殖、分化、糖代謝及免疫調(diào)節(jié)等［6］。關(guān)于維生素D與人類2型糖尿病的觀察和干預(yù)研究表明，維生素D缺乏與2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［7］，最佳25羥維生素D〔25-（OH）D〕水平或補充維生素D能夠改善2型糖尿病的代謝紊亂［8］。其可能機制為1，25-（OH）2D與胰腺β細胞上VDR結(jié)合，調(diào)節(jié)胰腺β細胞內(nèi)外鈣水平，促進胰島素分泌，改善胰島素敏感性［9］。維生素D與2型糖尿病關(guān)系的分子機制研究［10-11］和妊娠早期維生素D缺乏的高患病率［12］表明維生素D缺乏可能與妊娠期糖調(diào)節(jié)受損及GDM的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。因此，關(guān)于孕婦維生素D水平和GDM關(guān)系的研究越來越多。1，25-（OH）2D的t1/2較短，無法反映機體維生素D狀態(tài)，而25-（OH）D的t1/2長達2～3周，可以很好地反映機體的維生素D狀態(tài)，臨床常通過檢測25-（OH）D來評估機體的維生素D水平。

1 妊娠期維生素D的代謝狀況及妊娠期維生素D缺乏的診斷標準

與非妊娠狀態(tài)相比，妊娠期維生素D代謝明顯不同。KALUDJEROVIC等［13］研究表明，妊娠期母體和胎兒對維生素D需求增加，在妊娠早期，孕婦血清25-（OH）D增高1～2倍。如攝入不足及日照不足，很容易出現(xiàn)維生素D缺乏。妊娠期血清維生素D的最佳水平一直存在爭議，目前沒有研究明確提出妊娠期維生素D缺乏的診斷標準不同于非妊娠期，KRAMER等［14］發(fā)現(xiàn)妊娠期25-（OH）D水平＞82 nmol/L時可抑制甲狀旁腺激素（PTH）分泌，而非妊娠期的相應(yīng)水平為81 nmol/L。這表明妊娠期維生素D補充的閾值與非妊娠期相似。HOLLIS等［15］提出，妊娠期25-（OH）D水平應(yīng)至少達到100 nmol/L才能降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險。目前大多數(shù)關(guān)于妊娠期維生素狀態(tài)的研究中血清25-（OH）D水平缺乏或不足的定義均是參照一般人群的標準，即＜20 ng/ml為維生素D缺乏，20～＜30 ng/ml為維生素D不足，≥30 ng/ml為維生素D充足［16］；或＜50 nmol/L為維生素D缺乏，50～＜75 nmol/L為維生素D不足，≥75 nmol/L為維生素D充足［17-18］。

2 維生素D與GDM關(guān)系的觀察研究

維生素D缺乏或不足在孕婦中普遍存在［19-20］，GDM高風(fēng)險孕婦（肥胖或既往GDM史）維生素D缺乏更為嚴重［21］。目前，關(guān)于維生素D缺乏與GDM相關(guān)性的觀察性研究結(jié)論并不一致。

一些研究認為妊娠期維生素D缺乏與GDM風(fēng)險增加相關(guān)，XU等［22］一項關(guān)于我國人群維生素D狀態(tài)與GDM關(guān)系的前瞻性研究，共納入827例妊娠期婦女，結(jié)果表明妊娠早期第1次孕檢時低25-（OH）D與GDM風(fēng)險增加有關(guān)，血清25-（OH）D的第1和第2低四分位數(shù)水平與GDM發(fā)生相關(guān)，且GDM發(fā)生率分別增加240%和48%；與維生素D充足且非肥胖組相比，維生素D缺乏且肥胖組的OR值為4.66〔95%CI（2.91，8.15）〕。美國一項巢式病例隊列研究（135例GDM和517例非GDM）發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏狀態(tài)，特別是25羥維生素D3〔25-（OH）D3〕缺乏，與GDM風(fēng)險呈負相關(guān)，該研究檢測了妊娠16周時母體血清總25-（OH）D和25-（OH）D3，與未發(fā)生GDM的孕婦相比，GDM孕婦的平均總25-（OH）D（27.3 ng/ml與29.3 ng/ml）和25-（OH）D3（23.9 ng/ml與 26.7 ng/ml）均降低，與GDM風(fēng)險相關(guān)的是血清25-（OH）D3，而不是總25-（OH）D；25-（OH）D3增加5 ng/ml與GDM風(fēng)險降低14%相關(guān)；與最高四分位數(shù)的女性相比，25-（OH）D3最低四分位數(shù)的女性患GDM的風(fēng)險增加了 2 倍〔95%CI（1.15，3.58）〕［23］。

但也有些研究并未發(fā)現(xiàn)25-（OH）D缺乏與GDM之間相關(guān)［24-26］。BOYLE等［16］的一項前瞻性隊列研究共納入1 710例新西蘭婦女，發(fā)現(xiàn)妊娠15周時母體25-（OH）D水平＜30 ng/ml與GDM的發(fā)生有關(guān)，但校正體質(zhì)指數(shù)和種族后，這種關(guān)聯(lián)并不顯著。PARK等［27］觀察了523例韓國孕婦妊娠12～14周時的血清25-（OH）D水平，結(jié)果顯示妊娠早期母體維生素D缺乏與GDM無關(guān)。另一項基于多種族群體的隊列研究觀察了745例多種族孕婦妊娠15、28周的25-（OH）D與GDM的關(guān)系，調(diào)整年齡、胎次、教育和季節(jié)后，血清25-（OH）D＜50 nmol/L與GDM相關(guān)〔OR=1.6，95%CI（1.1，2.2）〕，但是調(diào)整種族后，這種相關(guān)性消失了，最終得出的結(jié)論是維生素D缺乏與GDM無關(guān)［17］。

除了皮膚顏色、日照情況和肥胖外，飲食可能是維生素D狀態(tài)的重要決定因素。而身體活動可以促進陽光照射和減少肥胖，并且可能降低GDM的風(fēng)險。上述研究均未針對飲食因素和身體活動進行調(diào)整。BURRIS等［28］的研究納入了身體活動和飲食因素，發(fā)現(xiàn)在妊娠期常規(guī)接受口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）篩 查 的 1 314例 孕 婦 中，25-（OH）D水 平 ＜25 nmol/L的孕婦患GDM的風(fēng)險較高〔OR=3.1，95%CI（1.3，7.4）〕，調(diào)整妊娠前體質(zhì)指數(shù)后其GDM風(fēng)險輕度下降〔OR=2.3，95%CI（0.9，5.7）〕，進一步調(diào)整魚類和鈣膳食攝入量和體力活動后，其風(fēng)險并沒有顯著改變，但無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=2.2，95%CI（0.8，5.5）〕。

最近幾項觀察性研究的系統(tǒng)回顧（包括薈萃分析）顯示維生素D缺乏和GDM風(fēng)險有關(guān)，一項納入20項觀察性研究，包含9 209例受試者的薈萃分析結(jié)果顯示，維生素D缺乏的女性發(fā)生GDM的風(fēng)險增加〔OR=1.53，95%CI（1.33，1.75）〕［29］。另一項薈萃分析納入29項觀察性研究，包括28 982例受試者，其中4 634例為GDM女性，結(jié)果顯示維生素D不足者GDM風(fēng)險增加39%〔OR=1.39，95%CI（1.20，1.60）〕［30］。AMRAEI等［31］對 26 項研究進行了薈萃分析，得到同樣的結(jié)論〔OR=1.18，95%CI（1.01，1.35）〕。LU等［32］也發(fā)現(xiàn)孕婦維生素D不足與GDM風(fēng)險增加有關(guān)〔RR=1.45，95%CI（1.15，1.83）〕，該研究納入了20項不同國家的觀察性研究，包含16 515例研究對象，亞組分析表明，這種關(guān)聯(lián)可能因國家、研究設(shè)計類型、維生素D缺乏診斷標準、樣本量、基線年齡、調(diào)整模型及研究質(zhì)量而有所不同。針對澳大利亞和新西蘭兩個不同孕婦群體維生素D狀況及其與妊娠結(jié)局之間關(guān)系的多中心前瞻性隊列研究表明〔血清25-（OH）D＜50 nmol/L為缺乏〕，妊娠（15±1）周時的高血清25-（OH）D（＞81 nmol/L）是GDM的保護因素，與中高血清25-（OH）D（63～81 nmol/L）相比，高血清25-（OH）D孕婦GDM風(fēng)險降低 53%〔ARR=0.47，95%CI（0.23，0.96）〕［18］。

3 維生素D與GDM關(guān)系的干預(yù)研究

3.1 維生素D補充對GDM糖脂代謝影響 目前為止，仍沒有高質(zhì)量的證據(jù)表明GDM患者補充維生素D能否獲益，關(guān)于GDM患者補充維生素D的研究均是小樣本研究。一項54例GDM參與的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，試驗組在基線和研究第21天分別口服50 000 U維生素D3膠囊，結(jié)果顯示補充維生素D可以改善GDM的糖脂代謝［33］。另一項評估聯(lián)合補充鈣和維生素D對GDM孕婦代謝狀況影響的隨機雙盲安慰劑對照試驗表明，GDM女性聯(lián)合補充鈣和維生素D能夠改善其代謝狀態(tài)，該研究納入56例GDM患者，試驗組每天接受1 000 mg鈣，在基線和干預(yù)的第21天服用50 000 U維生素D3，在研究基線和干預(yù)6周后采集空腹血樣，結(jié)果顯示給予鈣聯(lián)合維生素D補充劑后，空腹血糖、血清胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）明顯降低，定量胰島素敏感性指數(shù)（QUICKI）明顯增加［34］。中國的一項隨機、雙盲安慰劑對照臨床試驗，將妊娠24～28周的133例GDM孕婦隨機分為4組，即對照組（n=20）接受安慰劑（蔗糖，1粒/d），低劑量組（n=38）每日接受200 U維生素D，中等劑量組（n=38）每月接受50 000 U（2 000 U/d，持續(xù)25 d），高劑量組（n=37）每2周接受50 000 U（4 000 U/d，持續(xù)12.5 d），結(jié)果顯示GDM患者的一般特征和膳食攝入量在每組之間相似，高劑量維生素D補充劑明顯改善了GDM孕婦的胰島素抵抗［35］。2篇關(guān)于隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價和薈萃分析評價了補充維生素D對GDM患者糖代謝和脂質(zhì)譜的影響［36-37］，其中一篇納入6項RCT（包含187例受試者和184例對照者），結(jié)果顯示補充維生素D明顯降低了HOMA-IR〔SMD=-0.66，95%CI（-1.14，-0.18）〕和低密度脂蛋白膽固醇〔SMD=-0.33，95%CI（-0.58，-0.07）〕，并且明顯增加QUICKI〔SMD=0.73，95%CI（0.26，1.20）〕，但不會影響空腹血糖、胰島素、糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平［37］。

3.2 補充維生素D對GDM母嬰結(jié)局影響 關(guān)于補充維生素D對GDM母嬰結(jié)局影響的研究數(shù)量有限。伊朗的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗，共納入60例GDM患者，試驗組每天口服1 000 mg鈣，且在研究基線和第21天分別服用50 000 U維生素D3，結(jié)果顯示，同安慰劑組比較，GDM患者鈣和維生素D聯(lián)合補充，會降低剖宮產(chǎn)率和產(chǎn)婦住院率，減少巨大兒、新生兒高膽紅素血癥和住院率［38］。另一項隨機雙盲安慰劑對照研究是在45例GDM孕婦中進行的，試驗組在研究基線和第21天分別服用50 000 U維生素D3，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，補充維生素D共6周能夠減少母親羊水過多和嬰兒高膽紅素血癥［39］。而巴基斯坦的一項研究表明，GDM患者補充高劑量維生素D（妊娠期共服用700 000 U維生素D3）對母嬰結(jié)局及產(chǎn)婦分娩后糖代謝狀態(tài)無影響［40］。1篇納入了5項RCT，共包含310例女性的薈萃分析表明，GDM患者補充維生素D可以改善空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇，血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）以及新生兒高膽紅素血癥［41］。

3.3 預(yù)防性補充維生素D能否預(yù)防GDM 越來越多的證據(jù)表明，維生素D補充可以改善葡萄糖耐量，有研究表明，孕婦每天補充維生素D 4 000 U是安全的［42］，孕婦預(yù)防性補充維生素D能否預(yù)防GDM發(fā)生仍不清楚。伊朗的一項維生素D補充對孕婦GDM發(fā)病率影響的研究顯示妊娠早期補充維生素D對GDM發(fā)病率無影響［43］。DE-REGIL等［44］得到同樣結(jié)論。YAP等［45］的一項隨機雙盲對照試驗，研究低劑量與高劑量維生素D補充劑對妊娠期間糖代謝的影響，結(jié)果顯示妊娠14周左右開始補充高劑量維生素D并不能改善妊娠期血糖水平。該研究將妊娠20周前血25-（OH）D水平＜32 ng/ml的女性隨機分配到每日5 000 U維生素D3（HD）組（n=89）或每日400 U維生素D3（LD）組（n=90），直到分娩，妊娠26～28周OGTT篩查GDM，最終LD組12例（13%）孕婦和HD組7例（8%）孕婦發(fā)展為GDM（P=0.25），治療前25-（OH）D與OGTT的空腹和2 h血糖水平呈負相關(guān)（P＜0.001），多元Logistic回歸分析顯示，基線25-（OH）D仍然是GDM發(fā)生的獨立預(yù)測因子。

關(guān)于GDM孕婦補充維生素D對母體糖脂代謝及母嬰結(jié)局影響的研究數(shù)量有限，且均是小樣本數(shù)據(jù)，其結(jié)論并不一致，孕婦預(yù)防性補充維生素D能否預(yù)防GDM發(fā)生、發(fā)展仍不清楚，目前也尚未有孕婦補充維生素D最佳劑量及長期安全性數(shù)據(jù)，尚需要高質(zhì)量、大型RCT的可靠數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床。

總之，維生素D在妊娠期骨骼和非骨骼系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，盡管之前的薈萃分析表明維生素D狀態(tài)與GDM之間呈負相關(guān)［46-47］，但由于存在種族、維生素D缺乏的定義標準、血清25-（OH）D的取樣時間（妊娠早、中、晚期）和研究類型等混雜因素，目前的研究結(jié)果仍然矛盾。最近的薈萃分析也并沒有明確回答維生素D和GDM之間的關(guān)系［48］。但在大型隨機、對照、前瞻性研究闡明孕婦維生素D與GDM之間的關(guān)系之前，不應(yīng)該認為維生素D對妊娠期血糖調(diào)節(jié)無影響。結(jié)合衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)考慮，妊娠期補充維生素D或許有益。本文系統(tǒng)回顧了維生素D缺乏與GDM的發(fā)生和發(fā)展、糖脂代謝狀態(tài)及母嬰結(jié)局的關(guān)系，為臨床醫(yī)生對孕婦、備孕婦女進行維生素D不足和缺乏的早期篩查和及時補充提供臨床參考。

作者貢獻:周芳進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻收集、整理，撰寫論文；厲平進行論文修訂，文章質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。