自噬調(diào)控非酒精性脂肪肝的分子機(jī)制研究進(jìn)展及中藥有效成分對肝臟自噬的作用分析

高正睿　吳之濤　龔永?！羁藵伞●R金慧　魏玉杰

[摘要]非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球最常見的肝臟疾病，通常與代謝綜合征有關(guān)。自噬，一種由溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)成分的降解過程。自噬在調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的過程中，轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、過氧化物酶體增殖劑激活受體α（PPARα）和法尼酯衍生物X受體（FXR）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）、沉默信息調(diào)節(jié)因子3（SIRT3）等信號通路發(fā)揮了重要作用。近年來的研究表明，許多中藥及其活性成分可以通過誘導(dǎo)自噬減輕肝細(xì)胞脂肪變性。本文對自噬調(diào)控NAFLD的分子機(jī)制及中藥有效成分的干預(yù)作用進(jìn)行了綜述。

[關(guān)鍵詞]自噬;非酒精性脂肪肝;中藥;信號通路

[中圖分類號] R575? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）11（a）-0021-06

Research progress of molecular mechanism of autophagy in regulating non-alcoholic fatty liver disease and analysis of the effect of active ingredients of traditional Chinese medicine on liver autophagy

GAO Zheng-rui1，2，3? ?WU Zhi-tao1，2，3? ?GONG Yong-fu1，2，3? ?YANG Ke-ze1，2，3? ?MA Jin-hui1，2，3? ?WEI Yu-jie1，2，3

1. Gansu Academy of Agri-engineering Technology， Gansu Province， Wuwei? ?733006， China; 2. Key Laboratory of the Special Medicine Source Plant for Germplasm Innovation and Safety Utilization in Gansu Province， Gansu Province， Wuwei? ?733006， China; 3. Hexi Comprehensive Experimental Station of Industrial System for Chinese Herbal Medicine， Gansu Province， Wuwei? ?733006， China

[Abstract] Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is the most common liver disease in the world， which is usually associated with metabolic syndrome. Autophagy， a lysosome-mediated degradation process of intracellular components. During the process of regulating liver lipid metabolism by autophagy， transcription factor EB （TFEB）， adenosine monophosphate activated protein kinase （AMPK）， mammalian target of rapamycin （mTOR）， peroxisome proliferator-activated receptor α （PPARα）， farnesoid X receptor （FXR）， extracellular signal-regulated kinase 1/2 （ERK1/2） and silent information regulation 3 （SIRT3） play the important roles. Recent studies have shown that many traditional Chinese medicines and their active ingredients can alleviate hepatocyte steatosis by inducing autophagy. This article would review the molecular mechanism of autophagy regulating NAFLD and the intervention effect of active ingredients of traditional Chinese medicine.

[Key words] Autophagy; Non-alcoholic fatty liver disease; Traditional Chinese medicine; Signal pathway

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與肥胖等代謝疾病密切相關(guān)的臨床綜合征，包括簡單的脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纖維化和肝硬化[1]。自噬是一種高度保守的作用機(jī)制，在維持細(xì)胞、組織和機(jī)體穩(wěn)態(tài)的過程中起著重要作用。許多證據(jù)表明，自噬功能缺陷與多種代謝疾病有關(guān)，包括肥胖、糖尿病、NAFLD等，自噬水平的降低，增加了NAFLD的患病風(fēng)險[2]，NAFLD患者的肝自噬受損。自噬能有效地降解正常細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物在積累后會產(chǎn)生細(xì)胞毒性，如受損的線粒體和具有氧化還原活性的蛋白聚集體[3]。研究表明，自噬參與了細(xì)胞質(zhì)脂滴的選擇性降解，所以調(diào)節(jié)肝細(xì)胞自噬可以作為一種肝臟的保護(hù)機(jī)制來治療NAFLD[4]。近年來，隨著中藥現(xiàn)代化步伐的加快，中藥有效成分調(diào)控自噬的研究已取得了初步進(jìn)展。本文旨在探討自噬調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的分子機(jī)制，以及中藥有效成分對NAFLD的影響。

1自噬與NAFLD

1.1自噬的類型和過程

自噬是一種動態(tài)的分解過程，為維持細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的能量平衡提供了保障。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)含物運送方式的不同，自噬可分為三類：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）、分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperon-mediated autophagy，CMA），其中最常見的是巨自噬[5]，巨自噬也是調(diào)節(jié)NAFLD的主要自噬類型。

保守的代謝傳感器哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）是自噬的主要調(diào)控因子，mTOR為抑制因子，AMPK為激活因子。自噬的過程分為5個連續(xù)的步驟：分隔膜的形成、分隔膜的延伸、自噬體的形成、自噬溶酶體的形成、自噬溶酶體的降解。這些步驟相應(yīng)的受到自噬相關(guān)蛋白（autophagy-related proteins，ATGs）的調(diào)控，ATGs組裝成了多種復(fù)合物：UNC-51樣激酶1（UNC-51-like kinase1，ULK1）復(fù)合物、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）復(fù)合物和磷脂酰肌醇-3-磷酸（phosphatidylinositol-3-phosphate，PI3P）復(fù)合物，這些復(fù)合物誘導(dǎo)了自噬體、ATG12和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3）共軛系統(tǒng)的形成。在ATG12共軛系統(tǒng)中，ATG12-ATG5-ATG16L1復(fù)合物促進(jìn)了LC3共軛系統(tǒng)的形成，LC3在蛋白酶ATG4的作用下形成LC3-Ⅰ，LC3-Ⅰ與磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）結(jié)合形成LC3-Ⅱ[6]。隨著自噬體被密封，隔離的胞漿物質(zhì)被自噬溶酶體所降解[7]。降解后，生成的氨基酸、脂類和碳水化合物通過轉(zhuǎn)運蛋白和滲透酶到達(dá)細(xì)胞質(zhì)，實現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的循環(huán)利用[8]（圖1）。

1.2脂質(zhì)自噬與NAFLD

NAFLD的特點是肝臟內(nèi)異常聚集了大量的脂滴，這可導(dǎo)致肝臟炎癥和代謝紊亂[9]。脂滴可以儲存細(xì)胞內(nèi)的游離脂肪酸和三酰甘油，在營養(yǎng)缺乏時期提供了一種快速獲取能量的途徑[10]。肝臟脂肪變性會通過氧化過多的脂質(zhì)對肝臟造成損傷，限制脂滴的存儲可以防止NAFLD引起的肝細(xì)胞損傷[11]。脂質(zhì)自噬是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)脂滴的降解過程，在營養(yǎng)限制的情況下，脂滴被自噬體吞噬，在溶酶體中被酸性脂肪酶降解[12]，脂質(zhì)自噬所分解的脂質(zhì)數(shù)量隨著細(xì)胞外營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)情況而變化[13]。在體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞中，對自噬的抑制并不影響脂質(zhì)的形成和分泌，但會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的顯著堆積，并使β-氧化受到抑制。敲除小鼠肝臟中一個重要的自噬基因ATG7，表現(xiàn)出三酰甘油和膽固醇的大量積累[14]，表明自噬功能發(fā)生障礙會使肝臟脂質(zhì)過度堆積，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生[15]。

2自噬調(diào)控NAFLD的作用機(jī)制

2.1 TFEB信號途徑

轉(zhuǎn)錄因子TFEB（transcription factor EB）是螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈類轉(zhuǎn)錄因子中的MiTF/TFE（microphthalmia-transcription factor E）家族成員之一，在細(xì)胞器的起源和細(xì)胞代謝中起著關(guān)鍵作用[16]。mTOR是細(xì)胞生長和代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，在營養(yǎng)缺乏時mTOR被迅速抑制，從而激活自噬[17]。TFEB通過調(diào)節(jié)溶酶體和自噬相關(guān)基因的表達(dá)，在誘導(dǎo)自噬的過程中發(fā)揮了重要作用。TFEB的亞細(xì)胞定位由mTOR激酶復(fù)合物介導(dǎo)的磷酸化調(diào)節(jié)，飲食限制可以使TFEB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而發(fā)揮其功能[18]。研究表明，在高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠模型中，過表達(dá)肝細(xì)胞中的TFEB可以激活自噬，增強(qiáng)脂質(zhì)分解的能力，提高肝臟中溶酶體酶的活性[19-20]。Kim等[21]發(fā)現(xiàn)，在NAFLD患者的肝臟中，肝細(xì)胞核中的TFEB表達(dá)水平降低。依澤替米貝（Ezetimibe）通過激活A(yù)MPK使TFEB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，這條途徑與獨立于mTOR信號的MAPK/ERK通路有關(guān)，TFEB進(jìn)入細(xì)胞核增強(qiáng)了自噬標(biāo)志蛋白LC3的表達(dá)，減輕了小鼠肝臟的脂肪變性。這些結(jié)果說明，增強(qiáng)肝臟TFEB的水平可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬，有效改善肝臟的脂肪變性。

2.2 AMPK/mTOR信號途徑

AMPK是細(xì)胞和生物體代謝的一個主要調(diào)節(jié)因子，在能量水平下降時的適應(yīng)性響應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用[22]，AMPK會隨著細(xì)胞內(nèi)ATP水平的降低而被激活[23]。AMPK可以通過下調(diào)mTOR的表達(dá)水平，從而激活自噬。He等[24]發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1 （glucagon-likepeptide1，GLP-1）類似物利拉魯肽通過增強(qiáng)肝臟中P-AMPK的表達(dá)，降低P-mTOR的表達(dá)，增強(qiáng)了自噬蛋白LC3的表達(dá)，改善了肝細(xì)胞脂肪變性。有研究表明，在營養(yǎng)限制的情況下，轉(zhuǎn)化生長因子-β活化激酶1（TGF-β activated kinase 1，TAK1）通過激活A(yù)MPK并抑制mTOR誘導(dǎo)自噬，以防止肝細(xì)胞中脂質(zhì)過多的積累[25]。Liu等[26]發(fā)現(xiàn)Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（fibronectin type Ⅲ domaincontaining protein 5，F(xiàn)NDC5）可以通過AMPK/mTOR信號誘導(dǎo)自噬和脂肪酸氧化，從而使肝臟脂質(zhì)積累減少。這些研究結(jié)果說明調(diào)控AMPK/mTOR信號可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬，減輕肝臟脂肪變性。

2.3 PPARα和FXR信號途徑

過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體亞家族成員，在肝臟等脂代謝活躍的組織中高度表達(dá)。在NAFLD的臨床前模型中，激活PPARα可改善肝臟的脂肪變性、炎癥和纖維化，因此被作為潛在的治療靶點[27]。法尼酯衍生物X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）也是肝臟代謝中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。Lee等[28]發(fā)現(xiàn)，PPARα和FXR共同調(diào)控小鼠肝臟自噬過程。在禁食和正常喂食的小鼠肝臟中，PPARα和FXR分別被激活。藥理性激活PPARα解除了正常喂食對自噬的抑制作用，誘導(dǎo)了脂質(zhì)的降解，F(xiàn)XR的藥理激活強(qiáng)烈抑制了禁食誘導(dǎo)的自噬現(xiàn)象，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PPARa和FXR競爭性的與自噬基因啟動子位點結(jié)合，產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)結(jié)果。Seok等[29]發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞中，F(xiàn)XR通過與環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）結(jié)合，破壞了CREB-CREB轉(zhuǎn)錄共激活因子2（CREB regulated transcription coactivator 2，CRTC2）復(fù)合物，導(dǎo)致細(xì)胞核中CRTC2水平降低，抑制了自噬。這些研究表明，激活PPARα和抑制FXR的活性可以促進(jìn)肝細(xì)胞自噬，緩解肝臟脂肪變性。

2.4 ERK1/2信號途徑

細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）參與調(diào)控多種細(xì)胞代謝進(jìn)程，研究表明，ERK信號可以調(diào)節(jié)自噬和溶酶體相關(guān)基因的表達(dá)[30]。Xiao等[31]發(fā)現(xiàn)，ERK1/2在瘦素受體缺乏（db/db）小鼠的肝臟中表達(dá)降低。腺病毒激活ERK1/2上游的調(diào)節(jié)器蛋白激酶1（mitogen extracellular kinase1，MEK1），增強(qiáng)了脂肪酸氧化和三酰甘油相關(guān)基因的表達(dá)，明顯改善了db/db小鼠的肝臟脂肪變性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ERK1/2通過ATG7激活肝細(xì)胞自噬從而減輕db/db小鼠肝臟的脂肪沉積，ERK1/2對ATG7的調(diào)控依賴于p38信號途徑。這些研究結(jié)果說明，激活肝臟ERK1/2通路可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬，改善NAFLD的表型。

2.5 SIRT3信號途徑

沉默信息調(diào)節(jié)因子3（silent information regulation 3，SIRT3）是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）依賴的去乙酰化酶，屬于沉默信息調(diào)節(jié)因子2（SIRT2）相關(guān)酶（silent information regulator 2 related enzymes，Sirtuin）家族成員之一。在肝臟中，SIRT3可以調(diào)節(jié)線粒體功能并特異性調(diào)控參與脂肪酸氧化、氧化磷酸化、酮體合成和尿素循環(huán)的蛋白質(zhì)的酶活性[32]。研究發(fā)現(xiàn)，在NAFLD小鼠模型中，自噬水平在SIRT3敲除小鼠的肝臟中明顯增強(qiáng)，而在肝臟中過表達(dá)SIRT3降低了自噬的水平，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3過表達(dá)導(dǎo)致錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）的去乙酰化和活化，耗盡了細(xì)胞內(nèi)的超氧化物，使AMPK被抑制，從而激活mTOR，最終導(dǎo)致自噬被抑制，這表明抑制SIRT3過度活化是治療NAFLD等代謝疾病的潛在靶點[33]。

3 中藥有效成分對肝臟自噬的干預(yù)作用

一些研究表明，許多中藥活性成分通過激活自噬改善了NAFLD的癥狀。小檗堿（berberine）是從黃連（Coptis chinensis）中提取的藥用生物堿，具有改善葡萄糖耐受性、降低血脂等作用[34]，研究表明，給野生型小鼠每天5 mg/kg注射小檗堿共5周，肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的水平顯著降低，進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，小檗堿是通過增加肝臟沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulation 1，SIRT1）的乙?；钚?，并以一種依賴ATG5的方式誘導(dǎo)自噬，改善肝臟脂肪變性[35]。He等[36]發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過ERK介導(dǎo)的mTOR信號途徑誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬，減少了肝臟中脂質(zhì)的積累。

白藜蘆醇（resveratrol）是一種多元酚類物質(zhì)，存在于多種藥用植物中[37]。Zhang等[38]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以通過cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1信號通路誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生自噬，在體內(nèi)和體外實驗中都減輕了肝臟脂肪變性。Ji等[39]發(fā)現(xiàn)，對于蛋氨酸-膽堿缺乏（MCD）飼料誘導(dǎo)的NASH小鼠模型，白藜蘆醇能明顯增加肝臟細(xì)胞AML12中LC3-Ⅱ的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞自噬水平，緩解肝臟脂質(zhì)沉積和炎癥。

芒果苷（mangiferin）主要存在于芒果（Mangifera indica）葉和知母（Anemarrhena asphodeloides）根當(dāng)中，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用[40]。Wang等[41]發(fā)現(xiàn)，對于高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型，在小鼠腹腔注射芒果苷12周后，降低了小鼠體重和肝臟中三酰甘油和總膽固醇的水平，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷通過AMPK/mTOR信號途徑激活了自噬，緩解了肝臟中脂質(zhì)的累積。

橄欖苦苷（oleuropein）是從橄欖葉中提取的一種酚類化合物[42]，給C57BL/6J肥胖模型小鼠灌胃3%橄欖苦苷共8周后，橄欖苦苷上調(diào)了Ser555位點ULK1的磷酸化水平，從而誘導(dǎo)了肝細(xì)胞自噬，減輕了肝臟脂肪變性，這表明橄欖苦苷是一種通過靶向激活自噬來改善肝脂肪變性的潛在藥物[43]。

Huang等[44]發(fā)現(xiàn)，給瘦素受體缺乏（db/db）的小鼠每天10 mg/kg注射人參皂苷Rb2（ginsenoside Rb2）共4周，誘導(dǎo)了SIRT1和AMPK表達(dá)上調(diào)，恢復(fù)了肝臟自噬，顯著提高了肥胖db/db小鼠的葡萄糖耐受能力，減少了脂質(zhì)的累積。

Zhong等[45]發(fā)現(xiàn)，黃蘭（Michelia champaca）活性成分木香內(nèi)酯（micheliolide）通過上調(diào)PPARγ的表達(dá)水平，抑制核因子Kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB）介導(dǎo)的炎癥，激活A(yù)MPK/mTOR介導(dǎo)的自噬，改善了肝臟脂肪變性。

澤瀉醇A-24-醋酸酯（Alisol A-24-acetate，AA）是從中藥澤瀉（Rhizoma Alismatis）中提取的一種三萜類化合物，Wu等[46]發(fā)現(xiàn)，對于MCD飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型，AA通過AMPK/mTOR途徑抑制了氧化應(yīng)激損傷，增強(qiáng)了自噬蛋白LC3-Ⅱ的水平，降低了自噬底物蛋白P62的水平，改善了肝臟脂質(zhì)累積和炎癥。

當(dāng)歸多糖（Angelica sinensis polysaccharide，ASP）是從當(dāng)歸根中分離出的藥用成分，Wang等[47]發(fā)現(xiàn)，ASP降低了肥胖小鼠肝臟中脂質(zhì)的積累，減輕了肝臟脂肪變性。此外，ASP可以顯著增加自噬蛋白LC3-Ⅱ的表達(dá)水平，誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生自噬，這一降脂作用與激活SIRT1-AMPK信號途徑有關(guān)[48]。

木通皂苷D（Akebia Saponin D，ASD）是從川續(xù)斷（Dipsacus asper Wall）根莖中提取的三萜皂苷類化合物，Gong等[49]發(fā)現(xiàn)，對于瘦素受體缺乏的肥胖小鼠，經(jīng)過ASD干預(yù)后，肝臟中血糖水平降低，自噬蛋白LC3-Ⅱ的表達(dá)水平升高，從而減輕了肝臟中脂質(zhì)的累積，有效緩解了肝臟脂肪變性。

降脂顆粒是一種臨床常用的治療NAFLD的中藥配方，由絞股藍(lán)、丹參、虎杖、茵陳蒿、荷葉組成[50]。降脂顆粒能顯著緩解棕櫚酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞功能障礙和脂滴積累，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，降脂顆粒通過抑制mTOR信號誘導(dǎo)自噬，改善了NAFLD的相關(guān)癥狀[51]。

4小結(jié)

在自噬調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)變性的過程中，TFEB、AMPK/mTOR、PPARs和FXR、ERK1/2、SIRT3等信號途徑發(fā)揮了關(guān)鍵作用。近年來的研究表明，自噬可以作為治療NAFLD的有效靶點，一些中藥及其活性成分可以通過誘導(dǎo)自噬減輕NAFLD的相關(guān)癥狀，體現(xiàn)了中藥在改善NAFLD等代謝疾病方面的優(yōu)勢。隨著對自噬調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究，進(jìn)一步闡明中藥誘導(dǎo)自噬的信號通路，將為NAFLD等代謝疾病的防治提供新的思路。

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（收稿日期：2019-04-30? 本文編輯：孟慶卿）