阿片類藥物引起便秘的治療進展

杜海鵬 馮福梅 何志國 陳大明 張 磊 張建生

疼痛是腫瘤患者常見的臨床并發(fā)癥，據(jù)研究統(tǒng)計，癌癥患者的疼痛發(fā)生率約為30%～50%，晚期癌癥患者的疼痛高達75%以上[1]。WHO提出的三階梯止痛原則是目前臨床緩解疼痛的基本用藥原則。按照WHO癌痛三階梯治療原則，服用阿片類止痛藥物是治療中重度癌痛的首選方案。阿片類藥物會結(jié)合胃腸道μ受體，抑制胃腸道的轉(zhuǎn)運和蠕動，減少胃腸液分泌，增加液體吸收，從而產(chǎn)生腸道功能障礙，包括便秘、胃食管反流疾病、惡心和嘔吐、腹脹和腹痛。便秘是迄今為止最常見的阿片類藥物誘導(dǎo)的腸道功能障礙[2]。阿片類藥物引起的便秘(opioid-induced constipation，OIC)是指由于阿片類藥物使用導(dǎo)致的便秘。幾乎所有使用阿片類藥物的患者都有不同程度的便秘，且伴隨治療全過程。OIC嚴重影響患者的生活質(zhì)量及行為功能，造成巨大的醫(yī)療開支[3～5]。

目前OIC在不同的文獻中診斷標準不一樣，一些研究甚至沒有一個明確的標準。目前OIC的羅馬Ⅳ診斷標準如下：在開始或者增加阿片類藥物治療后出現(xiàn)的新的或者加重的便秘癥狀，必須包括下列2條或者更多：①25%的排便費力；②25%的大便干硬；③25%的排便不盡感；④25%的肛門直腸阻塞感；⑤25%需要人工輔助排便；⑥自發(fā)性排便小于3次/周。重要的是在不同文獻中關(guān)于OIC的診斷標準達成一致的是“當開始阿片類藥物治療后出現(xiàn)的排便習慣改變，主要包括下列特征：排便次數(shù)減少、排便費力加重或者排便不盡感、大便干硬。這些標準不僅強調(diào)排便次數(shù)的改變，而且還包括大便性狀和排便困難的改變[6]。

本文就近年來阿片類藥物引起的便秘的治療進展情況作一綜述，以期為OIC患者提供最優(yōu)化的治療方法。

1.傳統(tǒng)治療OIC的方法

1.1 調(diào)整生活方式治療 典型的非藥物治療方法是改變生活方式，如增加膳食纖維、液體攝入量和適當活動等。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，由于晚期癌痛患者受到如惡心、嘔吐或者精神、運動減弱、原發(fā)疾病等其他影響，非藥物治療受到干擾，單純依耐非藥物治療效果欠佳[7]。

1.2 藥物治療

1.2.1 纖維素治療：纖維素是一種膨脹劑，分為可溶性和不可溶性。可溶性纖維包括飲食(如燕麥、水果和蔬菜)和補充形式(車前草、聚卡波非鈣和甲基纖維素)在治療便秘上比不溶性纖維素更加有效。但是因為纖維素是一種不影響結(jié)腸運動的膨脹劑，它除了對那些纖維素飲食攝入不足的患者有一定的效果，其在大部分的OIC治療中的作用有限[8]。

1.2.2 瀉藥治療：瀉藥主要是通過不同的機制提高排便的頻率、改善大便的硬度或者促進排便。滲透性瀉藥包括如聚乙二醇(PEG)、乳果糖，主要是通過吸收水分進入腸道導(dǎo)致大便軟化。刺激性瀉藥包括比沙可啶、匹可硫酸鈉和番瀉葉，主要是作用于腸腔內(nèi)神經(jīng)末梢，刺激結(jié)腸蠕動和減少腸道內(nèi)水分吸收。一般瀉藥的費用低廉，安全性較好，而且很容易獲得。因此美國胃腸病協(xié)會(AGA)推薦瀉藥作為治療OIC的一線藥物。這個推薦也和一個最近的AGA臨床實踐關(guān)于阿片類藥物的胃腸道效應(yīng)的更新是一致的[7]。

Freedman等人的一個隨機對照試驗[9]和另外2個分別來自于Twycross等人[10]和Wirz等人的開標的研究評估了瀉藥在OIC中的使用效果。Freedman等人比較了滲透性瀉藥PEG和乳果糖與安慰劑在OIC中的治療效果。這個研究發(fā)現(xiàn)在和安慰劑比較時，PEG組和乳果糖組能顯著改善大便的硬度和排便頻率，但是在兩種瀉藥之間比較不存在顯著差異。Twycross等人進行了一個小的慢性嗎啡治療的導(dǎo)致便秘的開標研究，評估了刺激性瀉藥匹可硫酸鈉效果，這個研究發(fā)現(xiàn)在治療中75%的患者對排便反應(yīng)效果滿意。Wirz等人的研究是一個更大的開標研究，比較匹可硫酸鈉、PEG和乳果糖，發(fā)現(xiàn)雖然3種藥物都可緩解便秘癥狀，但是PEG和匹可硫酸鈉比乳果糖更加有效。但是，最近Ford等人報道滲透性瀉藥和刺激性瀉藥在治療慢性自發(fā)性便秘中沒有表現(xiàn)出比安慰劑更明顯的效果[11]。同時Nelson等人發(fā)現(xiàn)特別是刺激性瀉藥比沙可啶和匹可硫酸鈉在治療慢性自發(fā)性便秘中優(yōu)于安慰劑[12]，而慢性自發(fā)性便秘和OIC類似。值得注意的是還沒有證據(jù)證明常規(guī)使用刺激性瀉藥對結(jié)腸是有害的，盡管這個結(jié)論與廣泛的認識是相反的[7]。

2.新興治療OIC的方法

2.1 氯離子通道激動劑 魯比前列酮是一種二環(huán)脂肪酸，是前列腺素E1的代謝產(chǎn)物，可以增加胃腸道的液體分泌，主要是通過刺激2型氯離子通道以分泌氯離子和水進入腸腔，從而導(dǎo)致腸蠕動、排便和小腸結(jié)腸傳輸增加。

3個大的Ⅲ階段RCTs比較了魯比前列酮和安慰劑在成年人中治療OIC的效果[13～15]。這些成年人都是使用超過30天的阿片類藥物進行治療的非癌痛患者。在每個研究中，魯比前列酮(24μg，每日2次)并飲8盎司的水治療12周。自發(fā)性排便(SBMs)反應(yīng)的危險比(RR)是1.15(95% CI,0.97～1.37)，在魯比前列酮組38%的患者獲得SBM反應(yīng)，而安慰劑組的反應(yīng)率是32.7%。和安慰劑比較SBMs增加0.6～0.8。在Spierings等人的研究中報道沒有發(fā)現(xiàn)獲得SBM上的改善，但是在排便費力和大便硬度上有小的改善，但是這種小的改善是否具有臨床意義還不清楚。同時也沒有發(fā)現(xiàn)有意義的生活質(zhì)量上的改善。同時總體來說，6.4%的接受魯比前列酮的患者出現(xiàn)了導(dǎo)致治療中斷的副反應(yīng)，而安慰劑組是3.0%，主要的副反應(yīng)是腹瀉、惡心、腹痛、頭痛和嘔吐。由于證據(jù)有限，AGA不推薦使用魯比前列酮來治療OIC[7]。

但是在2013年魯比前列酮4μg BID被FDA推薦治療非癌性疼痛患者OIC。Jamal等人發(fā)現(xiàn)魯比前列酮可以增加OIC患者整體的每周SBMs的頻率，和安慰劑對比可增加(3.2次vs 2.4次)[13]。Cryer等人發(fā)現(xiàn)魯比前列酮的第一次SBM時間和安慰劑比較降低50%。魯比前列酮可以顯著改善便秘癥狀，如腹部不適、大便費力和大便硬度計便秘的嚴重程度。惡心、腹瀉和腹痛是最常見的副反應(yīng)[14]。魯比前列酮主要通過2型氯離子通道刺激氯離子分泌，但是在體外的試驗中T48細胞系中和美沙酮同時使用時這種效應(yīng)被抑制[16]。因此，魯比前列酮禁忌治療由美沙酮使用相關(guān)的OIC中使用。

2.2 選擇性5-羥色胺(5-HT4)受體激動劑 5-HT4是腸道的一種重要的黏膜信號分子，在調(diào)節(jié)胃腸道運動性、腸道神經(jīng)信號和內(nèi)臟痛覺上發(fā)揮重要作用。在過去的10年里，5-HT4受體已經(jīng)被確定為治療胃腸運動疾病的一個重要藥物靶點，包括腸易激綜合征、慢性自發(fā)性便秘、功能性消化道不良和胃輕癱。

一個4周的Ⅱ階段雙盲安慰劑對照的研究，196個患者被隨機分配到安慰劑組、普盧卡比利2mg或者4mg組，治療4周和12周的臨床試驗。126/216(58.3%)個患者接受普盧卡比利治療并有反應(yīng)，安慰劑組的反應(yīng)率是62/149(41.6%)，RR是1.36(95% CI:1.08～1.70)。另外在這個研究中報道SBM有改善，干預(yù)組的平均基線改變是2.2(2mg)和2.5(4mg)，而安慰劑組是1.5。但是在癥狀的改善上排便疼痛或者費力沒有被報道。作者報道硬便比例降低，但是沒有提供數(shù)據(jù)[17]。報道最常見的副反應(yīng)是腹痛和惡心。導(dǎo)致治療中斷的副反應(yīng)發(fā)生在8/130(6.2%)，而接受安慰劑的患者發(fā)生率是7/66(10.6%)。由于現(xiàn)有的證據(jù)有限，AGA不推薦使用普盧卡比利來治療OIC[7]。

但是國內(nèi)的一些研究報道了選擇性5-HT4受體激動劑在聯(lián)合其他藥物治療OIC中取得了一定的效果。李玲等人在莫沙必利聯(lián)合聚乙二醇散劑治療OIC的研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用后起效作用快，治療作用隨著治療時間的延長增加，第4周時有效率達83.82%[18]。同時夏瑜等人也在普蘆卡必利聯(lián)合乳果糖治療癌痛患者阿片誘導(dǎo)性便秘的療效觀察中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組在排便次數(shù)和胃腸排空率上與單純?nèi)楣侵委熛啾扔薪y(tǒng)計學意義[19]。

因此還需要更大樣本的研究來進一步確定選擇性5-HT4受體激動劑在治療OIC中的作用。

2.3 羥考酮和納洛酮聯(lián)合緩釋劑 該藥是近年來治療OIC的研究熱點。納洛酮是一種阿片類受體拮抗劑，通過靜脈使用治療阿片類藥物過量。當納洛酮口服使用時，它主要作用于胃腸道的μ受體[20,21]。由于納洛酮對阿片類受體的高親和力，納洛酮取代胃腸道中的μ受體上的羥考酮[22]。由于很高的首關(guān)效應(yīng)，納洛酮對循環(huán)系統(tǒng)的副作用基本可以忽略。相反羥考酮的生物利用度達80%，增加其中樞鎮(zhèn)痛的作用。羥考酮和納洛酮聯(lián)合緩釋劑使用優(yōu)于單獨口服納洛酮治療OIC。

納洛酮改善OIC的癥狀，也可以降低瀉藥的使用[21]。當(20mg羥考酮/10mg納洛酮)緩釋劑合并使用時，與納洛酮緩釋劑單獨使用時(20mg)對比，可降低平均結(jié)腸傳輸時間2.1小時[22,23]。當羥考酮和納洛酮以2:1比例聯(lián)合使用時，和其他的比例聯(lián)合使用比較時，這樣減輕便秘的作用會更大，副作用更少[24]。和羥考酮單獨使用時，這種聯(lián)合使用后發(fā)生疼痛事件風險的比例是13%[25]，羥考酮和納洛酮聯(lián)合使用能改善腸功能指數(shù)(BFI)和減輕疼痛，羥考酮和納洛酮聯(lián)合使用降低BFI評分48.5分，增加平均每周的完全自發(fā)排便次數(shù)(CSBMs)[26,27]。同時提高患者的便秘相關(guān)生活質(zhì)量[28]。

羥考酮和納洛酮常見的副作用是惡心嘔吐、頭痛、便秘和腹瀉[29]。固定劑量比在長期使用中更加安全，一般僅僅是輕到中度的副反應(yīng)，僅僅只有13%嚴重不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。羥考酮和納洛酮2:1的比例聯(lián)合使用時，納洛酮的最大劑量是40mg，證明在治療OIC中有更大的效應(yīng)[22]，但是由于為了避免阿片類藥物戒斷癥狀的出現(xiàn)，F(xiàn)DA仍推薦這種劑量口服：聯(lián)合劑量為羥考酮40mg和納洛酮20mg。由于肝臟損傷會導(dǎo)致納洛酮的生物利用度增加，可能改變治療效應(yīng)，因此該藥禁用于中、重度肝損傷患者。

2.4 拮抗外周作用的μ阿片受體拮抗劑(PAMORAs) 最新OIC治療指南指出若瀉藥未能緩解便秘，可應(yīng)用PAMORAs治療。PAMORAs主要阻止腸道內(nèi)的μ阿片類受體，而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片類受體沒有作用，這些藥物的使用可以避免由于穿過血腦屏障導(dǎo)致的潛在出現(xiàn)嚴重的戒斷癥狀或者對鎮(zhèn)痛作用的減弱。

2.4.1 naloxegol：naloxegol是納洛酮的聚乙二醇衍生物。這種PEG部分能降低naloxegol血腦屏障的滲透通過性。這樣使naloxegol進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極小，這樣可以使阿片類藥物的中樞拮抗作用最低，所以它不降低鎮(zhèn)痛作用。naloxegol能降低結(jié)腸傳輸時間[30]。

在一個Ⅱ階段的試驗[31]和兩個Ⅲ階段雙盲隨機對照試驗[32]評估了naloxegol的效果。由于這些試驗的主要節(jié)點是不同，反應(yīng)被定義為每周的SBMs對比基線至少增加1次，在研究的12周時間內(nèi)，naloxegol治療的41.9%的患者有反應(yīng)而安慰劑的比例是29.4%，因此naloxegol可以導(dǎo)致反應(yīng)率增加13%，和安慰劑相比naloxegol有更高的反應(yīng)率。由Webster等人和Chey等人主導(dǎo)的擴大的試驗表明治療最常見的副反應(yīng)是腹痛、腹瀉、惡心、頭痛和腹脹[33]。這個研究中發(fā)生2例死亡病例，每個研究組死亡1例，但是死亡認為與研究藥物無關(guān)。

在研究中發(fā)現(xiàn)，在非癌性疼痛OIC患者的52周治療中，最常見的副反應(yīng)是腹痛、腹瀉、惡心、頭痛和腹脹(按降序排列)。在隨機對照試驗中沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的副反應(yīng)。在150mg naloxegol應(yīng)用于健康男性患者中沒有發(fā)現(xiàn)QT和QTc間期延長。輕到中度的肝損傷對藥代動力學只有輕度的效應(yīng)，在中到重度腎損傷的患者中使用naloxegol應(yīng)該注意，可能增加Cmax和AUC。naloxegol的血藥濃度不受血液透析的影響[32,33]。

FDA建議以naloxegol 12.5mg或者25mg口服每天1次治療成人慢性非癌性疼痛患者OIC。FDA也要求對使用naloxegol患者的心血管事件進行隨訪。AGA強烈推薦在頑固性O(shè)IC患者中使用naloxegol治療，但是要考慮到這種藥物的價格[7]。

2.4.2 Naldemedine：Naldemedine(商品名：SYMPROIC)是一種新型的口服阿片受體拮抗藥，2017年3月由美國FDA批準上市，用于治療成人非癌性疼痛患者OIC，主要作用于胃腸道μ受體，是納曲酮的衍生物，通過增加納曲酮的分子量和表面極性大大降低透過血腦屏障的能力，因此對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響極小。Naldemedine可顯著增加OIC患者的排便次數(shù)，具有對疼痛無影響且不會引起阿片戒斷癥狀的優(yōu)點，為OIC患者提供了新的治療手段[34]。

4個隨機盲法對照試驗比較了Naldemedine和安慰劑的效果，包括1個Ⅱb階段的試驗(Webster等人)[35]和3個Ⅲ階段的試驗(Compose1、2、3)[36,37]，共包括大于2400個患者。這些研究中的主要節(jié)點(Webster等人和Compose1、2)是每周至少3次SBM。大約52%Naldemedine治療的患者成功獲得節(jié)點，而其他的安慰劑治療獲得節(jié)點是35%，SBM的RR是1.51(95%CI，1.32～1.72)，這些研究也支持Naldemedine的使用。在COMPOSE3的試驗中，包括52周的隨訪，Naldemedine治療組在每周SBM明顯優(yōu)于安慰劑組。在排便費力、大便硬度和生活質(zhì)量上也有顯著的統(tǒng)計學差異。在試驗中導(dǎo)致治療中斷的副反應(yīng)事件在治療組中更常見，包括感染、腹痛、腹瀉、腹脹、惡心和背痛，但是嚴重的不良事件的絕對數(shù)增加不高，低于臨床有意義的損害閾值。

支持Naldemedine在OIC的治療中的使用的證據(jù)的整體質(zhì)量被認為是很高的，因此AGA強烈推薦Naldemedine用于治療瀉藥頑固性的OIC患者，但缺點是價格昂貴。

2.4.3 甲基納曲酮(Methylnaltrexone)：甲基納曲酮是一種納曲酮的衍生物。甲基納曲酮只有外周作用，因為這個甲基團降低了脂質(zhì)溶解度，增加極性并阻止其進入大腦，皮下注射和靜脈注射甲基納曲酮都可以減低嗎啡誘導(dǎo)的結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間延遲[38]。

甲基納曲酮使用對正常的結(jié)腸傳輸或者排便頻率沒有效果，在健康志愿者中對可待因誘導(dǎo)的結(jié)腸傳輸時間延遲沒有效應(yīng)[39]。在一個和安慰劑對比的4周的研究中發(fā)現(xiàn)，甲基納曲酮12mg，每天1次治療，能顯著縮短首次自主排便時間，增加每周自主排便次數(shù)，改善排便費力的程度、排便不盡感和提高便秘患者生活質(zhì)量自評量表(PAC-QOL)。便秘患者癥狀自評量表(PAC-SYM)評分，特別是大便和直腸癥狀，在和安慰劑對比中，甲基納曲酮能顯著提高，而對疼痛評分沒有效應(yīng)[40]。早期的反應(yīng)預(yù)示更好的結(jié)果，如果有早期的甲基納曲酮反應(yīng)，81%的患者至少每周有3次SBMs。腹痛和惡心是最常見的副反應(yīng)[41]。腹瀉和多汗、嘔吐也被觀察到[40]。FDA推薦使用甲基納曲酮12mg皮下注射治療非癌性疼痛患者的OIC，使用甲基納曲酮的患者應(yīng)該注意消化道穿孔、嚴重持續(xù)腹瀉和血腦屏障破壞。此外還有一些報道甲基納曲酮治療引起胃腸道穿孔，這樣提示在甲基納曲酮使用時應(yīng)該有一個滴定階段。

在2個關(guān)于非癌性疼痛患者OIC的治療研究中[42,43]發(fā)現(xiàn),在甲基納曲酮的治療中發(fā)現(xiàn)對每周SBMs分別有43%的提高和16%的提高。甲基納曲酮也能提高瀉藥反應(yīng)，這種瀉藥反應(yīng)定義為在服用藥物4個小時內(nèi)出現(xiàn)排便，研究中沒有發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致治療中斷的副反應(yīng)。由于證據(jù)有限，目前AGA對于使用甲基納曲酮治療是條件推薦。此外，與其他藥劑相比，甲基納曲酮的價格昂貴可能會限制其使用[7]。

3.結(jié)論

隨著阿片類藥物在癌性及非癌性疼痛患者中使用增加，導(dǎo)致阿片類藥物相關(guān)的胃腸道副反應(yīng)增加，特別是OIC。之前由于OIC沒有受到足夠重視而導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，給患者造成了很大的生理、精神和經(jīng)濟負擔。目前推薦的OIC治療是一般瀉藥、PAMORAs、聯(lián)合羥考酮和納洛酮緩釋劑或者魯比前列酮。將來需要進一步研究作用于不同受體位點的藥物以進一步增加OIC的治療效果。