人乳頭瘤病毒感染與不孕不育相關(guān)性的研究進(jìn)展

姜波玲，盧 媛

(武漢市武昌區(qū)婦幼保健院，湖北 武漢 430060)

近20年來的研究表明，人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染是全球感染相關(guān)癌癥和其他相關(guān)疾病的主要原因之一。大量證據(jù)表明HPV與宮頸癌、陰莖癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌和頭頸部癌癥有關(guān)。全世界每年發(fā)生的1 000多萬新發(fā)癌癥患者中，估計(jì)有4.8%是由HPV感染引起的。大多研究都是關(guān)于HPV與癌癥相關(guān)性的探討，而對(duì)HPV與其他相關(guān)疾病的研究及其帶來的社會(huì)負(fù)擔(dān)卻關(guān)注較少。

不孕癥是一個(gè)現(xiàn)實(shí)的醫(yī)療和社會(huì)問題，而性傳播疾病是導(dǎo)致不孕癥的主要原因之一。HPV感染是女性生殖道感染最常見的病毒感染之一。最近的證據(jù)表明，HPV感染可能影響生育力并改變輔助生殖技術(shù)的功效[1]。但HPV對(duì)生育影響的研究調(diào)查有限，其影響力仍存在爭(zhēng)議。本文就目前HPV感染與不育不孕相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HPV的病原學(xué)

HPV是一種無包膜的雙鏈DNA病毒，1933年人類首次發(fā)現(xiàn)乳頭瘤病毒，1978年，第一例生殖道HPV被鑒定。20世紀(jì)初，HPV被證明具有傳染性。20世紀(jì)70～80年代，研究熱點(diǎn)集中在HPV的病毒分離、DNA測(cè)序、病毒結(jié)構(gòu)、化學(xué)組成、病毒感染導(dǎo)致?lián)p傷的病理學(xué)表現(xiàn)及病毒體外傳染實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了HPV感染與生殖道尖銳濕疣及人類多種惡性腫瘤密切相關(guān)。

HPV包含6個(gè)早期基因(E1、E2、E4、E5、E6和E7)和2個(gè)晚期基因(L1和L2)。目前，根據(jù)HPV DNA序列表達(dá)基因不同，超過200種型別的HPV被識(shí)別，其中有30余種是從生殖道組織中分離得到。根據(jù)生物學(xué)特征和致癌潛力，HPV被分為高危型和低危型，高危型HPV主要有HPV16、18、33等，與外陰、陰道、宮頸、肛門等部位發(fā)生癌變有關(guān)，低危型HPV主要有HPV6、11、42等，與尖銳濕疣、皮膚扁平疣等良性病變有關(guān)。

2 HPV的特性

近年來，HPV感染的發(fā)病率顯著升高，有國(guó)外研究報(bào)道性活躍育齡期女性HPV感染率達(dá)50%，生育年齡男性精液中HPV檢出率約為20%。而不孕女性HPV檢出率高于同年齡段可生育女性。大多數(shù)性活躍的成年人在其一生中感染過HPV，HPV感染與年齡的關(guān)系為U型曲線，其在女性中感染率高峰為30歲以下和55～64歲，獲得HPV的風(fēng)險(xiǎn)隨著最近和終生性伴侶的數(shù)量而增加[2]。

HPV的主要傳播途徑是性傳播。除此之外，還有密切接觸和間接接觸(通過接觸感染者的衣物、生活用品、用具等)、醫(yī)源性感染(醫(yī)務(wù)人員在治療護(hù)理時(shí)防護(hù)不好，造成自身感染或通過醫(yī)務(wù)人員傳給患者)，母嬰傳播也可以導(dǎo)致HPV感染。大多數(shù)HPV感染是亞臨床的，許多患者表現(xiàn)為不明顯或輕度癥狀。HPV的潛伏期為3周到8個(gè)月不等，女性HPV感染的持續(xù)時(shí)間為平均9.8個(gè)月。通過自身的細(xì)胞免疫應(yīng)答，HPV感染可以自動(dòng)清除，10%～30%的女性在感染3個(gè)月內(nèi)自行清除，90%的女性能夠在2年內(nèi)清除。

3 HPV感染對(duì)胚胎的影響

滋養(yǎng)細(xì)胞如同鱗狀上皮一樣，HPV可在其中進(jìn)行基因表達(dá)，在自然流產(chǎn)胚胎的滋養(yǎng)層細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了不同類型HPV復(fù)制表達(dá)。目前關(guān)于HPV感染導(dǎo)致早期胚胎發(fā)育不良的體內(nèi)研究證據(jù)很少，但體外研究證明HPV感染增加了囊胚細(xì)胞的凋亡和減少了滋養(yǎng)層細(xì)胞在子宮內(nèi)膜的植入[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，用含有完整HPV 16基因組的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞凋亡率增加，轉(zhuǎn)染后第3～15天的滋養(yǎng)層植入能力逐漸降低，HPV 16感染的胚胎植入率下降[4]。

Scheller等人[5]也證實(shí)了HPV 16和HPV 18感染會(huì)在細(xì)胞期抑制胚胎發(fā)育，滋養(yǎng)層細(xì)胞中HPV感染可能導(dǎo)致胎盤異常而引起早期流產(chǎn)，并發(fā)現(xiàn)HPV 16、18、31活性病毒基因組(早期和晚期基因)在三胚層滋養(yǎng)層細(xì)胞中都有表達(dá)。此外，還在另外的體外研究中發(fā)現(xiàn)，HPV 31和HPV 16感染會(huì)引起三胚層滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量下降，并降低滋養(yǎng)層細(xì)胞與子宮內(nèi)膜細(xì)胞粘附，從而導(dǎo)致流產(chǎn)。

HPV的生物學(xué)特性支持HPV與某些自發(fā)性流產(chǎn)之間可能有聯(lián)系的假設(shè)，HPV 16感染和HPV 16致癌基因表達(dá)不僅會(huì)直接導(dǎo)細(xì)胞識(shí)別缺陷，甚至出現(xiàn)惡性表型。雖然目前還沒有關(guān)于卵母細(xì)胞中HPV檢測(cè)的研究，但理論上，受精后不久(例如通過精子載體)的胚胎可能會(huì)感染HPV。

4 女性HPV感染對(duì)配偶生育能力的影響

HPV最主要的傳播途徑是性傳播。在異性伴侶中，HPV從女性傳播給男性的幾率更高[6]。女性HPV感染通過性傳播給男性后，當(dāng)病毒與精子結(jié)合時(shí)，在子宮頸處會(huì)出現(xiàn)抗HPV IgG，這可能導(dǎo)致精子的凝集和固定化，從而阻止精子的受精。并且精子成為HPV傳播到受精卵的載體，被感染的受精卵(如果卵母細(xì)胞受精)在胚泡期和滋養(yǎng)層細(xì)胞中HPV病毒基因組持續(xù)表達(dá)，影響囊胚發(fā)育[7]。HPV感染還與抗精子抗體有關(guān)，這可能進(jìn)一步降低男性的生育能力。

HPV粒子可以將精子的頭部與精子結(jié)合，從而使精子的數(shù)量和濃度下降，可能會(huì)影響卵母細(xì)胞與精子受精的機(jī)會(huì)。即使被HPV感染的精子能夠受孕，但有更大的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[8]。Evdokimov等人[9]把196名男性的精液樣品分成3組，第1組包括不明原因不育患者(n=112)，第2組為伴有自然流產(chǎn)史的女性伴侶(n=63)，第3組(對(duì)照)為健康男性(n=21)，采用定量分析高危型人乳頭狀瘤病毒(HR HPV)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HR HPV感染患者的精液與健康男性相比，精子活力下降，正常形態(tài)學(xué)的細(xì)胞數(shù)量顯著減少，表明精液中HR HPV感染與男性不育有關(guān)。

5 HPV感染與不孕不育的相關(guān)性

90年代初，有研究認(rèn)為HR HPV感染是早期流產(chǎn)的可能原因之一。在自然流產(chǎn)的女性中，HR HPV-DNA檢測(cè)陽性率比較高，提示HR HPV是造成早期妊娠流產(chǎn)的可能病原體之一[10]。Ambuhl等[8]研究發(fā)現(xiàn)，HPV 16/18與其他高危型HPV型相比，由于其潛在的致癌性，在懷孕第6周之前可能會(huì)導(dǎo)致自然流產(chǎn)。宮頸和胎盤中HPV感染與自然流產(chǎn)和自發(fā)早產(chǎn)存在相關(guān)性，HPV感染可增加自然流產(chǎn)的幾率，其OR為2.24(95%CI：1.37～3.65)[11]。

但也有研究報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)HPV感染與早期流產(chǎn)之間的可能相關(guān)性。Ambühl等[12]采用巢式PCR檢測(cè)胎盤組織中HPV的感染率，對(duì)人工流產(chǎn)(n=54)和自然流產(chǎn)(n=44)病例進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎盤組織中HPV感染率在自然流產(chǎn)病例中占10.9%，在人工流產(chǎn)病例中占20.4%。

6 HPV感染對(duì)輔助生殖技術(shù)的影響

由于不孕不育患者逐年增加，輔助生殖技術(shù)也日益成熟。對(duì)于因特發(fā)性不孕而行宮腔內(nèi)人工授精的患者，HPV感染會(huì)降低妊娠率。但有關(guān)HPV感染對(duì)試管嬰兒結(jié)局的有害影響的證據(jù)尚無定論。Perino等[13]對(duì)199對(duì)做試管嬰兒的夫婦研究發(fā)現(xiàn)，男性精子感染HPV增加了試管嬰兒的失敗率(66.7% vs.15%)，女性宮頸HPV感染的孕婦試管嬰兒失敗率為40%，未感染者失敗率為13.7%。

Depuydt等[14]研究了人工授精(IUI)后宮頸HPV感染與妊娠結(jié)局之間的關(guān)系。他們對(duì)2010年至2014年的590名女性中的18種不同HPV類型(6、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、67、68)的陽性率進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HPV患病率為11.0%，IUI后HPV陽性的婦女懷孕幾率較HPV陰性的婦女減少6倍(1.87% vs.11.36%，P=0.0041)。說明HPV的感染與IUI結(jié)局呈負(fù)相關(guān)。

7 總結(jié)及前景展望

隨著HPV疫苗的研發(fā)及廣泛應(yīng)用，HPV與相關(guān)疾病的研究越來越多，而人類生育能力的下降與HPV病毒感染的相關(guān)性也引起了人們的重視。根據(jù)目前的研究進(jìn)展，有以下幾點(diǎn)設(shè)想和建議：①目前，國(guó)家免費(fèi)的孕前優(yōu)生檢查項(xiàng)目?jī)?nèi)并沒有常規(guī)檢查HPV，如果孕前檢查將男女雙方HPV檢測(cè)列入其中，既可作為宮頸癌及男性相關(guān)癌癥的篩查和預(yù)防，也可作為間接生育能力的一種評(píng)估。②HPV檢查可以作為不孕癥常規(guī)檢查項(xiàng)目，可提高不孕癥診斷率，降低患者診查費(fèi)。③已有研究報(bào)道，HPV疫苗的接種與精液細(xì)胞中HPV自動(dòng)清除、自然妊娠及活產(chǎn)率增加有關(guān)[15]。如果HPV感染對(duì)生育能力的影響得到進(jìn)一步研究證實(shí)，那么在準(zhǔn)備自然受孕和輔助妊娠之前，夫婦接種疫苗可能是一種可靠而有效的手段，可提高一些歸類為“特發(fā)性”但可能與HPV感染相關(guān)的不育癥患者的生育能力。④目前HPV疫苗已經(jīng)研制成功并投入臨床應(yīng)用，可在這個(gè)領(lǐng)域開展合適的體外和流行病學(xué)研究。如果在不孕夫婦中，接種疫苗后生育率提高，就可間接證實(shí)了HPV與不孕不育之間的關(guān)系。