經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后抗栓治療的研究進(jìn)展

左文杰 綜述，馬根山 審校

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）現(xiàn)已成為治療重度、癥狀性主動脈瓣狹窄的一項重要治療方法，特別是作為外科手術(shù)禁忌患者的首選治療，并且將越來越多地應(yīng)用于外科手術(shù)高危甚至是中危的患者[1-3]。然而，在評價TAVR 臨床價值的同時，術(shù)后并發(fā)癥尤其是腦卒中以及出血也應(yīng)得到關(guān)注。由于進(jìn)行TAVR 的患者年齡較高且多存在合并癥，情況復(fù)雜，另一方面受臨床證據(jù)的不足所限，因此如何為此類患者制定合適的抗栓策略，平衡卒中與出血的風(fēng)險，是目前研究與討論的重點(diǎn)。

1 腦卒中與出血事件

腦卒中與出血是TAVR 的常見并發(fā)癥，PARTNER2A 和SURTAVI 試驗顯示，在外科手術(shù)中危的患者中，TAVR 術(shù)后30 天腦血管缺血事件發(fā)生率為5%左右，主要出血事件發(fā)生率約為10%～12%[4-5]。由于進(jìn)行TAVR 治療的患者年齡較大且多有心房顫動或冠狀動脈疾病等合并癥[6-7]，患者形成血栓的幾率較高，與此同時常規(guī)進(jìn)行抗凝或抗血小板治療也會增加其出血的風(fēng)險。有大型隊列研究表明，TAVR 術(shù)后急性（術(shù)后24 小時內(nèi)）腦血管事件與球囊后擴(kuò)張以及瓣膜移位或栓塞相關(guān)，而亞急性（術(shù)后1～30 天）腦血管事件受新發(fā)心房顫動的影響[8]。

TAVR 術(shù)后早期出血并發(fā)癥多為穿刺部位出血，可能與使用較大尺寸的輸送鞘管、高齡患者股動脈的扭曲病變以及操作技術(shù)等因素有關(guān)。但并不是所有出血都來源于穿刺部位，晚期出血可能受合并癥以及服用藥物的影響。有研究顯示，TAVR 術(shù)后主要晚期出血并發(fā)癥發(fā)生率約為5.9%，其中胃腸道并發(fā)癥（40.8%）、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（15.5%）以及摔傷（7.8%）是其中最為常見的類型[9]。而Piccolo 等[10]在進(jìn)行五年隨訪后發(fā)現(xiàn)，非穿刺部位出血相較穿刺部位出血具有更高的死亡風(fēng)險。

2 抗血小板治療

在絕大多數(shù)臨床研究中，臨床醫(yī)生在TAVR 后普遍采用的是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）。2017 年美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）在指南更新中推薦，對于沒有口服抗凝藥物使用指征的人群，TAVR 術(shù)后6 個月內(nèi)可以使用阿司匹林+氯吡格雷進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，推薦等級為Ⅱb 類，證據(jù)級別為C 級[1]。類似的是，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會（EACTS）在2017 年瓣膜性心臟病管理指南[11]中提出，TAVR 術(shù)后應(yīng)考慮維持雙聯(lián)抗血小板治療3～6 個月，以及在沒有其他原因需要口服抗凝藥的患者中進(jìn)行終身的單一抗血小板治療，推薦等級為Ⅱa 類。此外，在出血高危的情況下可以考慮TAVR 術(shù)后的單一抗血小板治療，但其為Ⅱb 類推薦。國內(nèi)專家共識也指出，為了降低腦卒中發(fā)生率，TAVR 術(shù)后3 個月內(nèi)應(yīng)進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療[12]。

然而此前進(jìn)行的小樣本試驗似乎表明單用阿司匹林治療的效果并不劣于DAPT，甚至有減少血管并發(fā)癥的趨勢[13]，也有Meta 分析得出了類似結(jié)果[14-15]。一項來自意大利的納入439 例患者的回顧性研究顯示，兩種治療方案在有效性上并無明顯差異，且單用阿司匹林可能成為高齡、出血高?；颊叩奶娲桨竅16]。ARTE 研究[17]作為比較單用阿司匹林與DAPT 在TAVR 術(shù)后安全性與有效性的隨機(jī)對照試驗，總共納入了222 例患者，以相同的比例隨機(jī)分配至兩類治療組。結(jié)果顯示兩種治療在術(shù)后90天死亡、卒中以及短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）發(fā)生率上并沒有明顯差別，但DAPT 組患者發(fā)生主要或危及生命的出血事件概率（10.8%）要高于單用阿司匹林組（3.6%，P=0.038）。盡管大部分研究結(jié)果指出單用阿司匹林不劣于DAPT，甚至在安全性上占優(yōu)，然而由于ARTE 研究受到干擾以及目前缺少大樣本研究，關(guān)于兩種治療方法的優(yōu)劣還需要進(jìn)一步的討論[18]。

3 心房顫動與抗凝治療

心房顫動是常見的心律失常，多見于老年患者。重度主動脈瓣狹窄需要進(jìn)行TAVR 的患者常常就已合并心房顫動，且術(shù)后新發(fā)心房顫動也是TAVR 常見的并發(fā)癥之一。2015 年FRANCE-2 試驗結(jié)果顯示，約有25.8%的患者在進(jìn)行TAVR 前就已患有心房顫動，而術(shù)后新發(fā)心房顫動發(fā)生的概率約為6%[19]。無論是術(shù)前就患有心房顫動還是術(shù)后新發(fā)，兩者均明顯增加術(shù)后患者的死亡率[7,19]。有Meta 分析就指出，術(shù)前就已存在的心房顫動與TAVR 術(shù)后出血獨(dú)立相關(guān)，可能來自于抗凝治療的影響[20]。因此，選擇合適的治療方案平衡卒中與出血風(fēng)險顯得尤為重要。

關(guān)于心房顫動患者TAVR 術(shù)后的抗栓治療，目前缺乏足夠臨床證據(jù)以及明確的指南推薦。在TAVR 術(shù)后聯(lián)合使用口服抗凝與抗血小板藥物似乎更為合理，但至今并沒有數(shù)據(jù)證實這一點(diǎn)。在原有的抗凝治療基礎(chǔ)上再添加抗血小板藥物，隨之而來的可能是出血風(fēng)險的增加。專家共識則指出在華法林聯(lián)合使用低劑量阿司匹林后，應(yīng)當(dāng)避免再使用其他抗血小板藥物如氯吡格雷等[21]。但最近的研究數(shù)據(jù)顯示，心房顫動患者在TAVR 術(shù)后單用口服抗凝藥物可能更為安全有效。2016 年發(fā)表的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用口服抗凝藥相比，在其基礎(chǔ)上添加一種或者兩種抗血小板藥物均不能減少卒中、主要不良心血管事件（MACE）以及死亡率，卻使出血事件的發(fā)生率明顯增加[22]。

與傳統(tǒng)的維生素K 拮抗劑（VKA）相比，近年來新型口服抗凝藥（NOAC）已被證實更為安全、有效[23]。然而一直沒有臨床數(shù)據(jù)證明其在心房顫動患者TAVR 術(shù)后抗栓治療中的作用。在Seeger 等[24]2017年發(fā)表的一項包含617 例患者的研究中，首次比較了阿哌沙班與VKA 在心房顫動患者TAVR 術(shù)后使用的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示術(shù)后隨訪一年后，心房顫動與全因死亡率的升高明顯相關(guān)，盡管兩類藥物在卒中風(fēng)險上的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，但阿哌沙班的術(shù)后30 天安全終點(diǎn)發(fā)生率（13.5%）明顯少于VKA 組（30.5%，P＜0.01）。

4 生物瓣膜血栓

近年來有研究表明術(shù)后生物瓣膜會產(chǎn)生亞臨床血栓，在多排CT 下表現(xiàn)為瓣葉活動度下降等[1]。Makkar 等[25]發(fā)現(xiàn)TAVR 和外科手術(shù)所使用的生物瓣膜都出現(xiàn)瓣葉活動度下降，而口服抗凝治療似乎能夠減少這一事件發(fā)生的幾率。一項發(fā)表于2016年的大型研究表明生物瓣膜血栓的發(fā)生率約為7%，接受華法林抗凝治療似乎能夠預(yù)防瓣膜血栓[26]。Sondergaard 等[27]對其進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)相較于抗血小板或無抗栓治療，口服抗凝藥物對于瓣膜血栓的預(yù)防效果更佳。隨著血栓的進(jìn)展，存在發(fā)生瓣膜血液動力學(xué)退化（VHD）的可能。盡管該研究中VHD 并沒有出現(xiàn)，但并不能排除長期隨訪中發(fā)生的可能性。

Chakravarty 等[28]在對于來自RESOLVE 研究及SAVORY 研究的890 例患者進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，服用抗凝藥物（包括華法林和NOAC）的患者發(fā)生生物瓣亞臨床血栓的比例約為4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于接受DAPT組的比例（15%，P＜0.0001）。且進(jìn)一步的隨訪顯示，盡管卒中比例與瓣葉活動度是否下降無關(guān)，但生物瓣亞臨床血栓可能造成TIA 以及TIA 與腦卒中總和比例的上升?？紤]到生物瓣膜血栓等因素，2017 年ACC/AHA 在瓣膜指南更新中建議，出血風(fēng)險較低的患者在TAVR 術(shù)后需要使用VKA 至少3 個月使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)到2.5，推薦等級為Ⅱb 類，證據(jù)級別為B-NR[1]。

5 降低栓塞風(fēng)險的其他措施

除了調(diào)整抗栓方案平衡栓塞與出血風(fēng)險外，還可采用其他措施來降低進(jìn)行TAVR 的患者發(fā)生栓塞的風(fēng)險。為了保護(hù)大腦，降低栓塞的風(fēng)險，栓塞保護(hù)裝置（EPD）在未來可能成為一種預(yù)防手段。目前關(guān)于EPD 的隨機(jī)對照試驗不多，樣本數(shù)量有限。SENTINEL 試驗中EPD 并沒有顯著降低神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，但其安全性以及對栓子捕獲的能力得到了臨床數(shù)據(jù)的佐證[29]。而隨后一項來自德國的納入802 例患者的研究卻顯示，與不進(jìn)行保護(hù)措施相比，使用EPD 能夠顯著性減少卒中事件的發(fā)生，從4.6%降低至1.4%（P=0.03）[30]。關(guān)于未來TAVR手術(shù)中是否推廣使用EPD，還需要進(jìn)一步的上市后數(shù)據(jù)和反饋。此外，隨著左心耳封堵術(shù)（LAAC）的不斷發(fā)展，其也將成為心房顫動患者進(jìn)行TAVR 術(shù)后抗栓治療的有力替代，特別是適用于出血高危、不能耐受抗凝治療的患者。目前已有小樣本研究提供了LAAC 與TAVR 聯(lián)合使用的安全性數(shù)據(jù)[31]，接下來仍然需要更多的大型臨床研究對這一方面進(jìn)行探索與評估。

6 結(jié)語

TAVR 術(shù)后的抗栓治療目前仍處于經(jīng)驗性選擇階段，指南中也未提出明確的建議。伴隨著TAVR技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，如何優(yōu)化術(shù)后抗栓方案將成為未來討論與研究的熱點(diǎn)。而患者的自身情況、有無心房顫動以及生物瓣膜血栓等因素?zé)o疑增加了抗栓治療的復(fù)雜性。相信在更多高質(zhì)量的研究結(jié)果發(fā)表后，能為接受TAVR 的患者找到兼顧栓塞與出血風(fēng)險的平衡點(diǎn)，提供個體化治療。