惡性黑色素瘤治療新進(jìn)展

齊忠慧 斯璐

惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一種惡性程度極高的腫瘤，全球每年新發(fā)皮膚惡性黑色素瘤約20 余萬例，而中國每年新發(fā)病例達(dá)2 萬余例［1］。全球的黑色素瘤專家一直在探索新的治療手段，以免疫治療和靶向治療為首，不斷突破傳統(tǒng)治療的局限性。各國專家基于目前的研究成果，更致力于尋找最能獲益的患者群體并進(jìn)行分類治療。

1 前哨淋巴結(jié)陽性患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)無明顯獲益

2018年ASCO 會(huì)議上，研究者報(bào)道了Ⅲ期DECOG-SLT 的最終結(jié)果：前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SNB）陽性患者中，淋巴結(jié)清掃術(shù)（central lymphnode dissection，CLND）和超聲隨訪觀察在總生存上并無差異。提示SNB陽性的患者也許不需要行進(jìn)一步的CLND。

一項(xiàng)Rotterdam研究證實(shí)，前哨淋巴結(jié)負(fù)荷＜0.1 mm者，尤其是僅累被膜及下區(qū)域者，其5年總生存率和特異性生存與SN陰性患者無顯著差異，無需行CLND［2］。2014年MSLT-I研究結(jié)果顯示，SNB陽性的中等厚度原發(fā)黑色素瘤患者（定義為1.2至3.5 mm）早期行CLND可能獲得生存獲益［3］。2017年MSLT-Ⅱ研究又提出SNB陽性患者行CLND無明顯獲益［4］，這也使得DECOG-SLT研究重新回到人們的視野。

DECOG-SLT研究在483例SNB陽性患者中對(duì)比CLND和觀察的療效。入組患者均為皮膚黑色素瘤，軀干來源占51%，原發(fā)灶厚度＞4.0 mm者占23%，38%的患者伴潰瘍，25%前哨淋巴結(jié)活檢瘤負(fù)荷＞1.0 mm，7%的患者前哨淋巴結(jié)陽性枚數(shù)≥2枚［5］。中位隨訪時(shí)間72 個(gè)月。結(jié)果顯示CLND 組和觀察組5年的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（relapse-free survival，RFS）無明顯差異，分別為65%和68%（HR=1.08，P=0.65）。5年的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distant metastasis-free survival，DMFS）與前哨淋巴結(jié)瘤負(fù)荷相關(guān)，但針對(duì)前哨淋巴結(jié)瘤負(fù)荷進(jìn)行分層研究后發(fā)現(xiàn)，兩組的DMFS無差異。

基于DECOG-SLT 和MSLT-Ⅱ的研究結(jié)果，目前有專家推薦SNB 陽性患者可以選擇超聲隨訪觀察。但DECOG-SLT 研究尚存在一些問題：1）研究入組的患者前哨淋巴結(jié)瘤負(fù)荷過小，近3/4的患者前哨淋巴結(jié)負(fù)荷＜1.0 mm，根據(jù)Rotterdam 研究，部分患者行CLND和觀察可能本無區(qū)別；2）CLND組中有15.7%的患者未接受CLND，這可能會(huì)影響CLND組的獲益；3）中國黑色素瘤患者以肢端來源為主，且多伴有潰瘍，原發(fā)灶平均厚度4.9 mm，前哨淋巴結(jié)活檢瘤負(fù)荷多＞1.0 mm，部分患者還有2～3枚陽性前哨淋巴結(jié)［6-7］，故上述研究結(jié)果是否適用于中國黑色素瘤患者。并不確定SNB 陽性患者是否舍棄CLND 還有待考評(píng)。目前臨床仍需要根據(jù)患者的原發(fā)灶厚度、前哨淋巴結(jié)瘤負(fù)荷等做出綜合判斷，國內(nèi)也應(yīng)積極開展多學(xué)科協(xié)作及SNB，拿到更多有力的數(shù)據(jù)。

2 免疫治療鞏固輔助及新輔助治療地位

2018年ASCO 大會(huì)上更新了納武單抗（NIVO）用于輔助治療的隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果明顯優(yōu)于伊匹木單抗（IPI）?；仡櫤谏亓鲚o助治療歷程，經(jīng)典的干擾素輔助治療可降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)15%～20%；2015年IPI 數(shù)據(jù)顯示10 mg/kg 用于Ⅲ期黑色素瘤輔助，與安慰劑對(duì)照有獲益，HR=0.75，3年RFS 為46.5%，但因其嚴(yán)重不良反應(yīng)一直被業(yè)界詬??；BRAF抑制劑聯(lián)合MEK 抑制劑（dabrafenib+trametinib）用于BRAF 突變陽性的Ⅲ期黑色素瘤輔助治療，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)53%，被迅速寫入指南；2017年CM-238 研究公布了NIVO用于輔助治療的陽性結(jié)果，使黑色素瘤成為了第一個(gè)把PD-1 單抗作為輔助治療的實(shí)體腫瘤［8-10］，如今其2年隨訪數(shù)據(jù)公布，更鞏固了其地位。會(huì)上還公布了改良型溶瘤皰疹病毒（talimogene laherparepvec，T-VEC）用于新輔助治療的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)，推動(dòng)了新輔助治療的發(fā)展。

2.1 PD-1單抗2年隨訪數(shù)據(jù)更新

隨著2017年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（Europe Society for Medical Oncology，ESMO）會(huì)議上CM-238研究結(jié)果的揭曉，PD-1 單抗開始了在黑色素瘤輔助治療領(lǐng)域的探索。2018年ASCO 會(huì)議上更新了該研究隨訪2年的結(jié)果，提示NIVO 較IPI 為更優(yōu)選擇。906 例ⅢB期～Ⅳ期術(shù)后的患者1：1 隨機(jī)分組，分別接受NIVO或IPI 輔助治療。在至少24 個(gè)月的隨訪中，NIVO 組的RFS 顯著優(yōu)于IPI 組，分別為62.6%和50.2%（P＜0.000 1）。NIVO組的DMFS持續(xù)時(shí)間亦顯著延長，分別為70.5%和63.7%（P=0.034）。在亞組分析中（分期、PD-L1 表達(dá)水平和BRAF 突變狀態(tài)），NIVO 組RFS也均高于IPI組。由于NIVO的療效更為持久，其治療成本也低于IPI。

該研究表明，在ⅢB期以上的黑色素瘤術(shù)后輔助治療中，NIVO 明顯優(yōu)于IPI，不良反應(yīng)也明顯低于IPI。但PD-1單抗與干擾素、靶向藥物的療效對(duì)比及臨床選擇，尚需要新的研究來解答。另外，該研究?jī)H入組了極高危復(fù)發(fā)的ⅢB 或Ⅳ期（僅入組了37 例患者）術(shù)后患者，對(duì)于ⅢA 期和Ⅳ期患者輔助治療是否推薦NIVO單抗，尚需進(jìn)一步探討。

2.2 T-VEC有望成為新輔助治療新手段

2018年Andtbacka教授發(fā)表了T-VEC瘤體內(nèi)注射新輔助的研究結(jié)果，對(duì)比直接手術(shù)組具有優(yōu)勢(shì)：T-VEC組可獲得21%的病理學(xué)完全緩解，能獲得切緣陰性的比例為56.1%，總體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）為14.7%。T-VEC常見不良反應(yīng)為發(fā)熱（35%）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，6%～10%原發(fā)皮膚黑色素瘤存在皮膚、皮下移行或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，T-VEC作為一種溶瘤免疫治療藥物，局部注射用于以上病灶的新輔助治療，能提高手術(shù)切除率和局部控制率，改善實(shí)體腫瘤的預(yù)后，并可通過術(shù)后病理評(píng)估耐藥［11-12］。和靶向治療、其他免疫治療相比，T-VEC不需要突變靶點(diǎn)，不良反應(yīng)較少，其在新輔助治療的初期研究結(jié)果中顯示出良好的前景。但黑色素瘤的新輔助治療受限于傳統(tǒng)療法客觀有效率偏低，整體處在早期階段，期待后續(xù)更多藥物在新輔助治療領(lǐng)域的研究。

3 晚期黑色素瘤免疫治療

2011年IPI 及2013年P(guān)D-1 單抗上市，不斷刷新著大家對(duì)免疫治療的認(rèn)識(shí)。2018年ASCO 大會(huì)上更新了PD-1 單抗4年及5年的生存期數(shù)據(jù)，OS 約40%。黑色素瘤因自身的高免疫原性，一直走在免疫治療的前列，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)PD-1單抗、CTLA-4單抗及其兩者的聯(lián)合用于晚期黑色素瘤治療。

3.1 PD-1單抗5年生存數(shù)據(jù)更新

KEYNOTE-001 研究，公布了其5年總體生存率（overall survival，OS）為34%，初治患者OS為41%［13］。KN-001是世界上第一個(gè)將PD-1單抗用于實(shí)體腫瘤的臨床研究，是PD-1單抗迄今為止隨訪時(shí)間最長的臨床研究，同時(shí)也是迄今為止腫瘤界最大宗的Ⅰ期臨床研究。該臨床研究結(jié)果奠定了PD-1單抗在黑色素瘤治療中的地位。

3.2 PD-1單抗用2年后可停藥

大會(huì)上KN-006研究更新了最新數(shù)據(jù)：晚期黑色素瘤患者PD-1 單抗治療療程推薦2年，其4年OS、ORR 顯著高于IPI。該研究中有556 例患者接受2年的帕博利珠單抗（Pembro）治療，其OS 為42%，ORR為42%，IPI 組分別為34%和17%，一線初治患者中，Pembro 組4年OS 為44%，ORR 高達(dá)47%，高于IPI組。103例完成2年P(guān)embro治療的患者中，停藥再隨訪20 個(gè)月時(shí)接近90%（89 例，86%）的患者維持療效。進(jìn)展的患者中8 例再次接受Pembro 治療，最佳客觀療效為1例完全緩解（CR），1例部分緩解（PR），5例疾病穩(wěn)定（SD）和1例疾病進(jìn)展（PD）。

KN-006研究結(jié)果提示，PD-1單抗用2年可能是一個(gè)理想的時(shí)間，停藥后絕大多數(shù)患者仍能繼續(xù)維持療效，約有10%的患者在停藥后兩年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，但重新使用PD-1單抗，絕大多數(shù)患者依然有效。在PD-1 單抗治療療程、能否停藥以及停藥復(fù)發(fā)后是否仍有效這3個(gè)熱點(diǎn)問題上，黑色素瘤治療方面領(lǐng)先其他腫瘤的研究，首先給出了答案。

3.3 PD-1單抗治療失敗后的探索

PD-1單抗耐藥及治療無效的問題也是重要研究方向。一項(xiàng)來自澳洲的研究發(fā)現(xiàn)，在PD-1單抗單藥或聯(lián)合IPI 單抗治療無效的患者中，也存在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TILs），而且在這一類人群中檢測(cè)到了新靶點(diǎn)，如ICOS、TNFRSF9、TIGIT、ADORA2A。PD-1單抗聯(lián)合上述靶點(diǎn)抑制劑，可能會(huì)為這一部分人群的治療帶來轉(zhuǎn)機(jī)；上述靶點(diǎn)也可能作為新的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。2018年大會(huì)上還發(fā)布了Pembro 聯(lián)合IPI、Pembro 聯(lián)合Entinostat（Ⅰ型選擇性組蛋白去乙酰化抑制劑）、Pembro 聯(lián)合SD101（Toll 樣受體9 激動(dòng)劑）、IPI 聯(lián)合IMO-2125（Toll 樣受體9 激動(dòng)劑）的研究結(jié)果，一系列研究結(jié)果提示聯(lián)合治療相比PD-1 單抗單藥的抗腫瘤活性更強(qiáng)［14-15］，也期待后續(xù)的研究結(jié)果能帶來突破。

4 新型BRAF 抑制劑（BRAF inhibitor，BRAFi）聯(lián)合MEK抑制劑（MEK inhibitor，MEKi）問世

BRAF基因突變使MAPK通路過度激活，是導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)生以及侵襲轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一，BRAFi聯(lián)合MEKi用于BRAF突變的晚期黑色素瘤患者，快速起效明顯，并有效提高患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及OS［16-19］。FDA陸續(xù)批準(zhǔn)vemurafenib、dabrafenib、vemurafenib+cobimetinib、dabrafenib+trametinib上市后，靶向治療未再有突破。2018年ASCO會(huì)上揭曉了一項(xiàng)COLUMBUS研究結(jié)果：新型BRAFi聯(lián)合MEKi：恩可非尼（encorafenib）+比尼替尼（binimetinib）將PFS從過去的9～11個(gè)月延長到近15個(gè)月，中位OS達(dá)到3年［20］，進(jìn)一步提高了靶向治療的療效。

該研究是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將Enco+Bini與單藥Enco以及單藥維羅非尼（vemurafenib）進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果如下：中位OS COMBO450組為33.6個(gè)月，Enco組23.5個(gè)月，vemurafenib組16.9個(gè)月；中位PFS分別為14.9個(gè)月、9.6個(gè)月及7.3個(gè)月。COMBO450對(duì)照vemurafenib可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.61，雙側(cè)P＜0.001）［20］。

恩可非尼（encorafenib）+比尼替尼（binimetinib）再次刷新了BRAFi+MEKi改善遠(yuǎn)期生存的記錄，顯著延長了PFS 及OS。中國黑色素瘤患者BRAF 基因的總突變率為25.2%［21］，新型BRAFi+MEKi或?qū)⑦M(jìn)一步提高中國BRAF突變陽性黑色素瘤患者的生存率，更多種靶向藥物的聯(lián)合治療也具有發(fā)展前景。當(dāng)然，靶向治療仍有臨床療效持續(xù)時(shí)間較短以及爆發(fā)耐藥的問題［22］，克服上述問題極具挑戰(zhàn)。

5 中國黑色素瘤研究進(jìn)展

2018屆ASCO會(huì)議上，也有來自中國團(tuán)隊(duì)的工作研究報(bào)道，主要涉及肢端/黏膜來源黑色素瘤的輔助及晚期治療。

5.1 黏膜黑色素瘤輔助治療Ⅲ期研究數(shù)據(jù)更新

國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于黏膜輔助的多中心隨機(jī)Ⅲ期研究發(fā)表了中期分析，證實(shí)在黏膜黑色素瘤輔助治療中，替莫唑胺+順鉑比干擾素在RFS 和OS 方面更具有優(yōu)勢(shì)。結(jié)果顯示RFS延長6個(gè)月（15.53vs.9.47），DMFS延長7.23 個(gè)月（16.8vs.9.57），化療組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低（HR=0.56，P＜0.001）。

黏膜黑色素瘤非常缺乏輔助治療相關(guān)的臨床推薦及研究證據(jù)，上述研究填補(bǔ)了此空白［23］，后續(xù)還會(huì)開展化療對(duì)比PD-1單抗的研究?；熞蚱浣?jīng)濟(jì)性、易獲得性，對(duì)中國黑色素瘤患者來說，始終是一項(xiàng)重要的治療手段。

5.2 晚期黏膜黑色素瘤療效突破

國內(nèi)外研究結(jié)果均顯示，中國晚期黏膜黑色素瘤患者對(duì)PD-1單抗的治療反應(yīng)遠(yuǎn)不及西方人群，客觀反應(yīng)率還不及20%［24-25］。基于現(xiàn)狀，國內(nèi)率先開展了一項(xiàng)PD-1 單抗（JS001）聯(lián)合阿昔替尼治療黏膜型黑色素瘤的Ⅰ期臨床研究，會(huì)上發(fā)表了初步結(jié)果：兩藥聯(lián)合的客觀反應(yīng)率高達(dá)50%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為87.5%。這是全球第一個(gè)把PD-1 單抗與抗血管靶向藥物聯(lián)合用于黏膜黑色素瘤的臨床研究，為晚期黏膜黑色素瘤的治療奠定了基礎(chǔ)。該中心又進(jìn)一步展開對(duì)肢端黑色素瘤PD-1 單抗耐藥機(jī)制的研究，研究者發(fā)現(xiàn)，CDk4突變可能是耐藥的關(guān)鍵。研究者對(duì)13例患者基線病灶進(jìn)行全基因組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)在腫瘤進(jìn)展的人群中，CDk4、Ccnd1、CARD11 及mTOR 基因拷貝數(shù)顯著增高。在肢端來源黑色素瘤細(xì)胞系和模型中，CDk4/6 抑制劑可上調(diào)PD-L1 的表達(dá)，并放大PD-1 單抗的阻斷作用。CDk4 和Ccnd1 在46 例肢端來源患者中與PD-1原發(fā)耐藥顯著相關(guān)（P＜0.01）。CDk4/6 抑制劑聯(lián)合PD-1 單抗對(duì)腫瘤生長曲線亦有顯著影響（P＜0.05）［26］。目前CDk4/6抑制劑聯(lián)合PD-1單抗的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將為晚期肢端黑色素瘤患者的免疫治療提供方向。

6 結(jié)論

黑色素瘤的治療日新月異，SLNB 的取舍還需進(jìn)一步論證和探討，NIVO已獲批用于Ⅲ期輔助治療，新輔助治療也是百花齊放。晚期黑色素瘤的治療目前主要為免疫治療和靶向治療，分別以PD-1 單抗和BRAFi 為代表。二者孰先孰后，臨床研究還不成熟，目前主要依靠腫瘤進(jìn)展速度及腫瘤相關(guān)癥狀進(jìn)行臨床決策。聯(lián)合治療是腫瘤治療未來的發(fā)展方向，包括多種免疫藥物的聯(lián)合、免疫治療與靶向治療的聯(lián)合、多種靶向藥物的聯(lián)合、免疫治療與其他藥物的聯(lián)合。此外，就中國黑色素瘤患者而言，其對(duì)靶向治療的反應(yīng)同西方人群類似，但對(duì)免疫治療的反應(yīng)不及西方人群，可能存在異于西方人群的耐藥機(jī)制。國內(nèi)也在積極開展肢端/黏膜型黑色素瘤方面的研究，以進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制并指導(dǎo)臨床診治。