腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌新輔助化療后腋窩治療選擇的研究

周昊 陳祖錦 李云 王雨婷 張笛 曹旭晨 王欣

腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND），作為腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）陽性乳腺癌患者新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）后的腋窩標準治療已廣泛應用于臨床實踐［1］。NAC作為局部晚期乳腺癌標準治療方法，可使部分ALN的轉(zhuǎn)移降期。研究顯示［2］，ALN陰性乳腺癌患者的總體生存率（overall survival，OS）和無病生存率（disease free survival，DFS）無法從ALND 中獲益，卻導致術(shù)后上肢淋巴結(jié)水腫、感覺麻木等并發(fā)癥的概率升高［3］。因此，對臨床無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象的患者，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）可準確評估腋窩狀態(tài)，并且在不影響患者生存的同時可最大限度減輕痛苦。NAC后作為乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移首站的前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）匯入其淋巴管受到損傷，淋巴回流途徑發(fā)生改變，影響SLNB 檢出率和假陰性率（false negative rate，F(xiàn)NR）。本研究旨在回顧性分析ALN 陽性乳腺癌患者NAC 后行SLNB 的臨床資料，探討其腋窩的治療選擇。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年1月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院收治的82例ALN 陽性乳腺癌患者的臨床資料。患者年齡為20～76 歲，平均年齡46歲。排除標準：1）既往有腋窩手術(shù)史；2）新輔助化療未完成；3）病例資料不完整的患者。

1.1.2 化療前評估 化療前對乳腺腫瘤及ALN均以粗針穿刺活檢確診，并根據(jù)臨床查體、乳腺彩超、核磁等影像學手段評估分期。

1.2 方法

1.2.1 NAC NAC 方案：1）蒽環(huán)類與紫杉烷類藥物；2）包括曲妥珠單抗的化療方案，根據(jù)藥物的耐受性調(diào)整化療周期和劑量?；熗瓿珊笸ㄟ^臨床查體、影像學手段評估原發(fā)腫瘤與ALN狀態(tài)。

1.2.2 手術(shù) 82 例患者均行乳腺癌全乳或腫物切除+SLNB+ALND。腫瘤病灶與清掃的SLN+ALN送病理檢查。SLNB 操作步驟：術(shù)前在選取的乳暈周圍皮下注射亞甲藍/納米碳/熒光染料，并充分進行局部按摩。在患側(cè)腋下行弧形切口，依次切開皮膚及皮下組織至胸大肌外緣，尋找染色的淋巴管及前哨淋巴結(jié)，將染色淋巴結(jié)連同周圍脂肪組織一并切除，送冰凍病理檢查。

1.2.3 評價標準 1）臨床評價：實體瘤評價采用RECIST 標準，完全緩解（complete response，CR）為所有目標病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR）為治療后目標病灶長徑之和與基線相比較，縮小超過30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）為治療后目標病灶長徑之和與基線相比較，擴大不超過20%或縮小不超過30%；均保持4周及以上。ALN評價采用AJCC（第8版）標準，cTNM、ycTNM為NAC前、后臨床分期。2）病理評價：采用Miller ＆ Payne 分級，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）定義為病灶處無浸潤性癌成分，僅脈管纖維組織間質(zhì)成分殘留，或僅存在導管原位癌。ALN的pCR定義為ALN經(jīng)病理學檢測未見癌殘留。3）SLNB 評價：采用美國Louisville 大學SLNB 評價標準。檢出率（%）=（SLNB 檢出例數(shù)/實施SLNB檢測所有例數(shù)）×100%，敏感度（%）=（SLN 陽性例數(shù)/ALN 轉(zhuǎn)移例數(shù)）×100%，準確率（%）=（SLNB 真陽性與真陰性總例數(shù)/SLNB 實施成功總例數(shù)）×100%，F(xiàn)NR（%）=（SLNB假陰性例數(shù)/ALN轉(zhuǎn)移例數(shù)）×100%，轉(zhuǎn)移度（%）=轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)/淋巴結(jié)總數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用R3.5.1 軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher's 精確檢驗，對相關因素進行單因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

82例乳腺癌患者臨床病理特征見表1。

表1 82例乳腺癌患者的臨床病理特征

2.2 ALN轉(zhuǎn)移情況

經(jīng)病理證實82 例乳腺癌患者中ALN 的pCR 為43 例、占52.4%。82 例患者共清掃非前哨淋巴結(jié)（non-SLN，nSLN）1 180 枚，平均14.39 枚/例，發(fā)生轉(zhuǎn)移118枚、轉(zhuǎn)移率10%（118/1 180）。82例患者共檢出223 枚SLN，平均2.72 枚/例，陽性為52 枚、轉(zhuǎn)移率23.32%（52/223），22例患者發(fā)生nSLN轉(zhuǎn)移，SLN陰性患者出現(xiàn)nSLN轉(zhuǎn)移為9例（表2）。

表2 82例乳腺癌患者ALN檢出情況 例

2.3 SLNB評價指標

實施SLNB的82例乳腺癌患者中2例未檢出SLN，檢出率為97.56%（80/82）；ALN陽性39例、SLNB陽性30例，敏感度為76.92%（30/39）；真陰性41例、SLNB陽性30例、SLNB成功實施80例，準確率為88.75%（71/80）；假陰性9例、ALN陽性39例，F(xiàn)NR為23.08%（9/39）。2.4 SLNB假陰性與乳腺癌臨床病理特征的相關性單因素分析結(jié)果顯示，SLNB 的FNR 與SLN 檢出數(shù)量相關，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而與原發(fā)腫瘤大小、病理類型、NAC前ALN臨床分期等無明顯相關性（表3）。

表3 82例乳腺癌患者SLNB與病理因素相關性分析

表3 82例乳腺癌患者SLNB與病理因素相關性分析（續(xù)表3）

3 討論

目前，在臨床實踐中關于ALN陽性乳腺癌患者，NAC后能否經(jīng)SLNB免除ALND仍有爭議。大型臨床試驗SENTINA 和ACOSOG Z1071［4-5］顯示，ALN 陽性乳腺癌患者NAC 后行SLNB 替代ALND 風險較高，原因為SLNB 的FNR 較高且檢出率較低。SENTINA 臨床試驗［4］共納入1 737例患者，SLNB總檢出率和FNR分別為80%和14.2%，亞組分析中SLN檢出數(shù)目1～2枚的FNR 較數(shù)目≥3 枚時高。ACOSOG Z1071 臨床試驗［5］顯示，單標記法FNR 為20.3%，而雙標記法FNR為10.8%。另有研究［6］提示，在組織病理學檢查中，免疫組織化學法聯(lián)合病理切片可提高檢出率，降低FNR，分子分型可能為影響NAC 后乳腺癌患者SLNB的FNR的因素之一。

本研究中，NAC 后SLNB 檢出率可達97.56%（80/82），符合Lyman 等［7］推薦的ASCO 乳腺癌指南標準。但本研究的FNR 為23.08%（9/39），較臨床可接受的標準10%以內(nèi)偏高，與相關研究［8-9］有相近的高FNR，可能與NAC本身改變淋巴回流有關。Choi等［10］分析了238例經(jīng)活檢病理證實乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移行SLNB患者的臨床資料，134例SLN陰性患者中85例未進一步行ALND 證實，其FNR 率必然降低；Cabio?lu 等［11］研究顯示，術(shù)前植入金屬夾標記到SLN時FNR為4.7%，標記到nSLN 時FNR 升高至16.7%，該改良方式依賴于操作者術(shù)前對于SLN的準確識別定位，其穩(wěn)定性尚待進一步驗證。本研究通過分層分析發(fā)現(xiàn)，SLN檢出數(shù)目為1、2枚和數(shù)目≥3枚時，其FNR分別為20.0%（2/10）、71.4%（5/7）和9.1%（2/22），準確率分別為90.9%（20/22）、66.7%（10/15）和95.3%（41/43）。SLN檢出數(shù)目≥3枚時FNR顯著降低，準確率也相應升高；SLN檢出2 枚時FNR 顯著升高，準確率顯著降低，其組間差異具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），與上述研究［4］等的部分結(jié)論趨向一致。本研究中僅12 例患者SLNB 的注射染料使用熒光標記聯(lián)合亞甲藍，其余使用單染料法，未提示不同染料對SLNB 檢出效率產(chǎn)生影響（P＞0.05），可能是由于實施雙染料法例數(shù)較少所致。

隨著醫(yī)學檢驗技術(shù)不斷發(fā)展，SLNB 示蹤劑及檢出技術(shù)應用前景廣闊。熒光染料結(jié)合藍染料改善SLNB 繪圖性能［12］在臨床上正逐漸被推廣；超聲引導下穿刺活檢時，在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中置入標記夾，靶向腋窩淋巴結(jié)清掃技術(shù)（targeted axillary dissection，TAD）［13］將FNR 控制到2%；在超聲定位下，放射性碘粒子標記腋窩腫大淋巴結(jié)（marking axillary lymph node with radioactive iodine seeds，MARI）［14］將碘粒子置入經(jīng)病理證實轉(zhuǎn)移的腫大淋巴結(jié)內(nèi)，應用γ射線找到該標記淋巴結(jié)并清掃。上述方法若與SLNB相結(jié)合，相信其檢出率與準確率可逐步滿足臨床應用要求，F(xiàn)NR 也會得到有效控制。本研究發(fā)現(xiàn)，若以假陰性為終點，目前臨床實踐條件下通過SLNB取代ALND評估NAC后腋窩淋巴結(jié)分期仍有相當風險。Giuliano 等［15］在ACOSOG Z0011 試驗中，對856 例早期乳腺癌患者進行分組，中位隨訪時間為9.25年，在SLN 陽性時ALND組與SLNB組患者的局部復發(fā)、OS、DFS差異無統(tǒng)計學意義，并發(fā)現(xiàn)放療是改善生存的關鍵。對于早期乳腺癌SLN 陽性患者，是否有必要進一步行ALND 仍無定論。目前，對于NAC 后SLNB 的研究缺少長期隨訪觀察，將是今后的研究方向。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于FNR 高達23.08%（9/39），未達到臨床可接受標準，ALN 陽性患者NAC 后ALND 仍無法完全被SLNB 代替，當SLN 檢出數(shù)目＞2枚時，SLNB可準確預測ALN局部狀況。缺乏對照組長期隨訪數(shù)據(jù)支持是本研究不足之處。將來，以SLNB 評估腋窩狀態(tài)聯(lián)合術(shù)后放療，使未達到ALN患者的pCR實現(xiàn)不劣于ALND的生存預后，這有賴于對其術(shù)后遠期安全性、患者局部復發(fā)以及生存預后進行長期隨訪研究。