STAT3在非小細(xì)胞肺癌耐藥中的研究進(jìn)展

孫思博 金時(shí)代 郭人花

2018年世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球肺癌新發(fā)病例接近210萬(wàn)，死亡病例約176萬(wàn)，肺癌已成為全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]。而在中國(guó)，肺癌同樣也是威脅人群健康的首要惡性腫瘤[2]。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）為肺癌中最常見的類型，約占80%以上[3]。外科手術(shù)、化療、放療、靶向治療及免疫治療是目前主要的治療手段，已在臨床上廣泛開展，也取得良好的療效，但NSCLC患者5年生存率仍為10%-15%[4]。究其原因，獲得性耐藥是導(dǎo)致患者無(wú)法長(zhǎng)期生存的主要原因之一。因此，深入研究NSCLC獲得性耐藥的機(jī)制，并籍此逆轉(zhuǎn)耐藥成為肺癌研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。

既往有關(guān)化療、靶向治療耐藥的研究[5-7]大多為針對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的耐藥機(jī)制研究，獲得性耐藥問題尚不能得到有效解決。近年來(lái)研究[8,9]發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境在腫瘤耐藥中發(fā)揮不可替代的作用。權(quán)威研究[10,11]認(rèn)為化療及靶向治療引起的腫瘤炎癥微環(huán)境改變能夠誘導(dǎo)腫瘤抵抗化療和靶向治療耐藥。白細(xì)胞介素（interleukin 6, IL-6）作為腫瘤微環(huán)境中最關(guān)鍵的炎癥因子之一，其相關(guān)IL-6R/JAK1/STAT3信號(hào)通路也在腫瘤的獲得性耐藥中發(fā)揮了重要的作用[12]。因此，本文著重介紹STAT3在NSCLC的化療、靶向藥物治療及免疫治療中的作用，初步闡述STAT3誘導(dǎo)NSCLC化療及靶向藥物耐藥的機(jī)制，對(duì)STAT3作為NSCLC逆轉(zhuǎn)耐藥新靶點(diǎn)的可能性進(jìn)行探討。

1 STAT3信號(hào)通路

STAT3位于17q21染色體上，含24個(gè)外顯子，DNA全長(zhǎng)4,815 bp，是一類由750個(gè)-800個(gè)氨基酸組成的DNA結(jié)合蛋白，分為α、β、γ 3種亞型[13]。STAT3由GP130受體家族激活，且IL-6家族通過STAT3的激活介導(dǎo)對(duì)細(xì)胞的調(diào)控。STAT3的激活主要包括賴氨酸乙?；⒔z氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸化。其中酪氨酸磷酸化的STAT3可快速將細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。磷酸化的STAT3首先在細(xì)胞質(zhì)中形成同源二聚體，隨后轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，結(jié)合DNA序列，調(diào)控整合基因的表達(dá)[14,15]。STAT3可通過激活細(xì)胞周期進(jìn)程相關(guān)的基因，如cyclin D1、MYC和CDC25A，參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化[16,17]，此外還可誘導(dǎo)BCL-2、BCL-XL等生存基因及MMP9等侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移[18,19]。

STAT3是連接炎癥和腫瘤的關(guān)鍵信號(hào)通路分子。腫瘤微環(huán)境中，炎癥因子IL-6通過IL-6/JAK1/STAT3信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)IL-6與GP130/IL-6受體復(fù)合物相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，從而誘導(dǎo)JAK1的激活，使STAT3磷酸化，磷酸化的STAT3與靶基因結(jié)合并修飾基因的表達(dá)，調(diào)控腫瘤的增殖、分化和凋亡[12]。同時(shí)，JAK1/STAT3通路為EGFR主要下游通路之一，EGFR通過激活STAT3，將信息傳導(dǎo)至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，作用于靶基因，從而調(diào)控細(xì)胞增殖、分化與轉(zhuǎn)移[20]。

2 STAT3對(duì)靶向藥物耐藥的影響

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的驅(qū)動(dòng)基因。其中約40%-55%NSCLC患者發(fā)生表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變；其次是KRAS突變，占8%-10%；2%-3%的NSCLC患者存在間變性淋巴瘤激酶基因（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合突變。另有1%-2%的ROS-1重排；2%-3%的RET重排；2%-3%的HER-2突變等[21]。針對(duì)這些驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物也層出不窮，目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的靶向藥為EGFR酪氨酸激酶受體抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）及ALK-TKIs，他們分別是以吉非替尼、厄洛替尼為代表的一代EGFR-TKIs，以阿法替尼、達(dá)克替尼為代表的二代EGFR-TKIs，以?shī)W希替尼為代表的三代EGFR-TKIs；以克唑替尼為代表的一代ALK-TKIs，以色瑞替尼、阿萊替尼為代表的二代ALK-TKIs以及以勞拉替尼為代表的三代ALK-TKIs。這些靶向藥物在肺癌治療中發(fā)揮了重要的作用，使NSCLC患者生存期明顯延長(zhǎng)，但獲得性耐藥的產(chǎn)生導(dǎo)致了腫瘤的進(jìn)展與復(fù)發(fā)。目前關(guān)于EGFR及ALK酪氨酸激酶抑制劑的耐藥的研究發(fā)現(xiàn)了EGFR及ALK位點(diǎn)的二次突變、旁路及下游通路的激活等機(jī)制[6,22]，但這些針對(duì)腫瘤細(xì)胞自身的耐藥機(jī)制研究尚不能完全解釋獲得性耐藥的產(chǎn)生機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞所處的腫瘤微環(huán)境中，炎癥細(xì)胞通過分泌炎癥因子IL-6，使STAT3的表達(dá)持續(xù)上調(diào)，可能為靶向藥耐藥的主要原因之一[12,23]。

2.1 EGFR-TKIs 目前，EGFR-TKIs獲得性耐藥的主要機(jī)制有EGFR通路的二次突變，其中約50%的接受一代TKIs治療的患者，通過第20號(hào)外顯子T790M二次突變導(dǎo)致獲得性耐藥。其他機(jī)制包括旁路或下游通路激活，如c-MET擴(kuò)增、HER-2突變、表型改變及腫瘤異質(zhì)性等。仍有約30%的耐藥機(jī)制不明[24]。

研究表明，在攜帶EGFRL858R和T790M突變的細(xì)胞中，STAT3抑制劑NSC74859可通過抑制EGFR下游傳導(dǎo)通路JAK1/STAT3信號(hào)通路的激活來(lái)逆轉(zhuǎn)吉非替尼及厄洛替尼耐藥。同時(shí)，STAT3也參與了另一條EGFR下游通路AKT的激活，增強(qiáng)吉非替尼或厄洛替尼耐藥性。其機(jī)制為持續(xù)EGFR-TKI的暴露抑制了AKT的上游調(diào)控因子PI3K的功能。通過STAT3的過表達(dá)取代了PI3K的作用，重新激活A(yù)KT/mTOR通路，從而誘導(dǎo)吉非替尼及厄洛替尼耐藥[23]。除STAT3抑制劑外，一些具有抗腫瘤作用的天然化合物，如高三尖杉酯堿、多葉林I等，也可通過STAT3通路逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥。在NCI-H1975細(xì)胞（EGFRT790M突變型吉非替尼耐藥細(xì)胞株）中，高三尖杉酯堿通過抑制IL-6介導(dǎo)的IL-6R/JAK1/STAT3的STAT3 Y705磷酸化，進(jìn)一步抑制STAT3向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。然后，通過抑制細(xì)胞核易位和轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)控MCL-1和Survivin等凋亡蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提高吉非替尼的敏感性[25]。多葉林I則是通過調(diào)節(jié)IL-6/STAT3信號(hào)通路，下調(diào)STAT3的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）來(lái)克服厄洛替尼耐藥[26]。

應(yīng)激和缺氧等狀態(tài)也可上調(diào)STAT3的表達(dá)，誘導(dǎo)獲得性耐藥的產(chǎn)生。高通量蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)激可激活NSCLC細(xì)胞上的β2-腎上腺素能受體，與EGFR形成協(xié)同信號(hào)，誘導(dǎo)腫瘤抑制因子肝激酶B1失活，進(jìn)而誘導(dǎo)IL-6過表達(dá)，并通過IL-6/JAK1/STAT3信號(hào)通路，進(jìn)一步上調(diào)STAT3的表達(dá)，抑制細(xì)胞對(duì)厄洛替尼的藥物反應(yīng)。結(jié)果顯示，β受體阻滯劑聯(lián)合IL-6抑制劑可逆轉(zhuǎn)厄洛替尼耐藥[27]。通過RNA測(cè)序技術(shù)，研究者們發(fā)現(xiàn)與吉非替尼單藥組和單獨(dú)低氧處理組相比，吉非替尼和缺氧聯(lián)合處理組PC-9細(xì)胞的適應(yīng)能力明顯增強(qiáng)。其機(jī)制為，缺氧可刺激IL-6的產(chǎn)生，通過炎癥相關(guān)腫瘤壞死因子，NF-κB及JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的激活，刺激下游包括STAT3在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄信號(hào)通路富集，降低吉非替尼對(duì)PC-9細(xì)胞的作用，上述研究結(jié)果提示通過STAT3抑制劑聯(lián)合吉非替尼逆轉(zhuǎn)吉非替尼獲得性耐藥，在臨床應(yīng)用中有著廣闊的前景[28]。

二代不可逆EGFR-TKIs（如阿法替尼、達(dá)克替尼等）獲得性耐藥的研究中發(fā)現(xiàn)STAT3可被IL-6自分泌和旁分泌機(jī)制進(jìn)一步激活，誘導(dǎo)并增強(qiáng)獲得性耐藥。H1975和PC-9/GR（EGFRT790M突變型細(xì)胞）細(xì)胞可自分泌產(chǎn)生IL-6，激活I(lǐng)L-6/JAK1/STAT3信號(hào)通路，增強(qiáng)STAT3活化，誘導(dǎo)阿法替尼耐藥。而H1975和PC-9/GR細(xì)胞與MRC5肺成纖細(xì)胞共培養(yǎng)后，通過旁分泌產(chǎn)生IL-6，耐藥細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的STAT3的活化，導(dǎo)致其對(duì)阿法替尼產(chǎn)生的耐藥性增強(qiáng)。而阻斷IL-6/JAK1/STAT3信號(hào)通路后，STAT3表達(dá)下調(diào)，顯著提高了共培養(yǎng)細(xì)胞對(duì)阿法替尼的敏感性。上述結(jié)果表明，自分泌與旁分泌IL-6R/JAK1/STAT3環(huán)在阿法替尼獲得性耐藥中起到了關(guān)鍵作用[29]。同樣，NF-κB的激活，也可刺激細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，并通過上述自分泌機(jī)制，使STAT3的表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)耐藥性。同時(shí)，正因?yàn)镾TAT3不僅是IL-6的下游效應(yīng)分子，也是IL-6活化的轉(zhuǎn)錄因子，形成了一個(gè)正反饋環(huán)，該正反饋過程進(jìn)一步增強(qiáng)了阿法替尼的耐藥性[30,31]。研究發(fā)現(xiàn)，一種從植物中提取的生物堿——苦參堿，可通過降低H1579細(xì)胞中IL-6的表達(dá)，抑制JAK1/STAT3信號(hào)通路的激活，使STAT3表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而降低生存基因Bcl2的表達(dá)水平，增加阿法替尼藥物敏感性，拮抗其獲得性耐藥。同樣，小干擾RNA介導(dǎo)IL-6的表達(dá)下調(diào)，通過相同的機(jī)制，下調(diào)STAT3的表達(dá)，發(fā)揮抑制耐藥性的作用[32]。同時(shí)，在阿法替尼耐藥細(xì)胞中，IL-6受體抑制劑與β受體阻滯劑聯(lián)用，可抑制STAT3的激活，逆轉(zhuǎn)阿法替尼耐藥。應(yīng)激反應(yīng)也可通過協(xié)同作用，使STAT3過表達(dá)，增加阿法替尼的耐藥性[27]。

奧希替尼作為三代選擇性不可逆EGFR-TKIs，其療效得到了廣泛的認(rèn)可。FLAURA臨床研究證明，與標(biāo)準(zhǔn)一線治療相比，奧希替尼給NSCLC患者帶來(lái)了更大的獲益，特別是亞洲人群及腦轉(zhuǎn)移的患者[33]。美國(guó)食品和藥品管理局也批準(zhǔn)奧希替尼作為EGFR第19外顯子缺失或21外顯子L858R突變型的NSCLC患者的一線治療[34]。隨著奧希替尼在臨床的應(yīng)用，耐藥問題也隨之出現(xiàn)。除了已知的Cys-797位點(diǎn)的突變，MET、HER2擴(kuò)增及PIK3CA突變外[35]，經(jīng)免疫接種產(chǎn)生的抗表皮生長(zhǎng)因子抗體可通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2磷酸化和阻斷STAT3的激活，下調(diào)受體酪氨酸激酶的表達(dá)，顯著推遲了體外奧希替尼耐藥的出現(xiàn)[36]，提示STAT3的激活可能與奧西替尼耐藥密切相關(guān)。

2.2 ALK-TKIsALK融合突變多見于年輕、不吸煙人群。克唑替尼作為一代ALK-TKIs，可為ALK融合突變患者帶來(lái)明顯獲益，平均無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)6個(gè)月-10個(gè)月，近75%患者的總體生存期為1年[37]。二代ALK-TIKs阿萊替尼可使患者平均無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到25.9個(gè)月[38]。2017年世界肺癌大會(huì)也報(bào)道了使用阿萊替尼后，無(wú)進(jìn)展生存期超過4年的隨訪數(shù)據(jù)。盡管ALK-TKIs治療療效顯著，如何解決其獲得性耐藥問題及如何進(jìn)一步提高其療效仍是肺癌研究的重點(diǎn)。目前已知的耐藥機(jī)制可分為ALK依賴性和非ALK依賴性。ALK依賴性耐藥機(jī)制主要包括二次突變、ALK基因拷貝數(shù)擴(kuò)增等；非ALK依賴性耐藥機(jī)制中，則為旁路的激活、腫瘤異質(zhì)性及向小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化等[39]。

同時(shí)，STAT3也參與誘導(dǎo)了克唑替尼獲得性耐藥。STAT3可通過及EMT通路的上調(diào)誘導(dǎo)克唑替尼耐藥。而STAT3抑制劑——Silibinin，可抑制STAT3與克唑替尼的相互作用，逆轉(zhuǎn)耐藥[40]。Silibinin亦可通過抑制EMT增強(qiáng)對(duì)克唑替尼的敏感性[41]。研究[42]表明，在H3122/TR（ALK抑制劑耐藥的細(xì)胞）細(xì)胞中，EML4-ALK的表達(dá)降低，而EGFR、HER2、HER3的磷酸化水平升高，并伴有表皮生長(zhǎng)因子分泌的增加，進(jìn)而誘導(dǎo)STAT3磷酸化。結(jié)果表明，STAT3參與的ErbB受體家族的激活與肺癌ALK-EML4融合患者ALK-TKIs耐藥有關(guān)。

2.3 其他靶向藥物 除常見的EGFR-TKIs與ALK-TKIs外，STAT3也參與了其他靶向藥物的耐藥。司美替尼（AZD6244）是一類針對(duì)KRAS、ALK、MET及HER-2的多靶點(diǎn)的MEK抑制劑。在司美替尼耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，JAK2-STAT3信號(hào)表達(dá)上調(diào)。司美替尼聯(lián)合JAK2/STAT3抑制劑AG490使用可顯著抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，完全抑制ERK和JAK2/STAT3信號(hào)的激活，下調(diào)STAT3的表達(dá)[43]。那么，在NSCLC中，司美替尼獲得性耐藥是否與JAK2/STAT3通路的激活有關(guān)，還需更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探究。

3 STAT3對(duì)化療耐藥的影響

化療是治療NSCLC的基石。ECOG1594研究所確立的含鉑雙藥化療仍然是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，可使患者中位生存期達(dá)8個(gè)月左右[44]。然而，化療耐藥極大的限制了NSCLC治療的有效性。目前研究表明，除各種原因所致的化療藥物在腫瘤細(xì)胞中藥物濃度的減少而產(chǎn)生的化療耐藥外[5]，研究發(fā)現(xiàn)STAT3在化療耐藥中也發(fā)揮了重要的作用。在順鉑耐藥的NSCLC中，整合素-金屬蛋白酶8過表達(dá)，且STAT3的表達(dá)量顯著增加。而RNA干擾沉默STAT3后，其下游Bcl-2和Mcl-1細(xì)胞生存基因的表達(dá)明顯下調(diào)，部分逆轉(zhuǎn)了順鉑獲得性耐藥。因此，整合素-金屬蛋白酶8通過激活STAT3信號(hào)通路參與了NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥[45]。除了整合素-金屬蛋白酶8的過表達(dá)可上調(diào)STAT3水平，誘導(dǎo)耐藥外，另有研究[46]證明，多種致癌基因的過表達(dá)，如Bcl-2、c-Myc、cyclin D1，經(jīng)miR-197/CKS1B/ STAT3信號(hào)通路調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展，抑制順鉑耐藥。同時(shí)，有研究[47,48]發(fā)現(xiàn)，STAT3 mRNA在順鉑耐藥NSCLC細(xì)胞中過表達(dá)。結(jié)果表明，STAT3在轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)的上調(diào)可能抑制細(xì)胞凋亡途徑，誘導(dǎo)順鉑耐藥。而毛細(xì)血管擴(kuò)張突變也在NSCLC順鉑耐藥細(xì)胞中高表達(dá)。其高表達(dá)可通過IL-6R/JAK1/STAT3信號(hào)通路激活NSCLC細(xì)胞的EMT中twist、snail、slug、foxc2、zeb1和zeb2等進(jìn)程，誘導(dǎo)EMT產(chǎn)生，進(jìn)一步增強(qiáng)順鉑耐藥性[49]。

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等通過炎癥因子相互作用。而癌相關(guān)成纖細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞通過IL-6的自分泌環(huán)相互作用，誘導(dǎo)并經(jīng)一步增強(qiáng)IL-6R/JAK1/STAT3信號(hào)通路的激活，使STAT3表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致化療耐藥。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β與癌相關(guān)成纖細(xì)胞可能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的EMT，而炎癥因子IL-6可通過IL-6R/JAK1/STAT3信號(hào)通路，進(jìn)一步增強(qiáng)STAT3的激活，誘導(dǎo)化療耐藥[50]。

STAT3不僅參與了NSCLC順鉑獲得性耐藥，研究者們還發(fā)現(xiàn)小干擾RNA沉默STAT3使NSCLC耐藥細(xì)胞對(duì)紫杉醇及阿霉素更加敏感。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)STAT3主要是通過調(diào)控促生存通路來(lái)調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞毒藥物的敏感性，而其不是通過對(duì)肺癌細(xì)胞的增殖和凋亡的控制來(lái)發(fā)揮作用[51,52]。

4 STAT3對(duì)免疫治療的影響

免疫檢查點(diǎn)，如程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）、程序性死亡受體-配體（programmed deathligand 1, PD-L1），是免疫系統(tǒng)中一些負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)通路。在腫瘤發(fā)生時(shí)，免疫檢查點(diǎn)的激活可抑制自身免疫，使腫瘤發(fā)生免疫逃逸。PD-1主要作用于效應(yīng)T細(xì)胞，活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞及NK細(xì)胞均可誘導(dǎo)PD-1的產(chǎn)生。PD-1與PD-L1或PD-L2結(jié)合后，介導(dǎo)T細(xì)胞活化的共抑制信號(hào)，抑制T細(xì)胞的殺傷功能[53]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可阻斷這些負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)通路，通過逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境，發(fā)揮抗腫瘤作用[54]?？筆D-1/PD-L1抗體作為最常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑現(xiàn)已在臨床中得到較為廣泛的應(yīng)用。最初只有少部分患者可從免疫治療明顯獲益，大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為部分有效。盡管部分患者開始可獲得良好的療效，但越來(lái)越多的患者在免疫治療期間出現(xiàn)病情進(jìn)展，產(chǎn)生耐藥。根據(jù)其耐藥機(jī)制，可分為原發(fā)性耐藥、適應(yīng)性耐藥及獲得性耐藥[55]。腫瘤微環(huán)境中抑制性免疫檢查點(diǎn)（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源抑制性細(xì)胞）的募集，可通過直接接觸或分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10），抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子生成及降低細(xì)胞毒性，來(lái)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷功能，介導(dǎo)免疫逃逸，產(chǎn)生原發(fā)性和適應(yīng)性耐藥[56]。

STAT3作為細(xì)胞因子IL-6下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，其異常表達(dá)可能與免疫治療耐藥有關(guān)。不僅如此，STAT3還參與調(diào)控了PD-L1的表達(dá)。CheckMate 057與KEYNOTE-010臨床研究分析了二、三線NSCLC患者接受PD-L1/PD-1抑制劑治療的療效，結(jié)果表明PD-L1的表達(dá)越高，療效越好[57,58]。既往研究[59]顯示，STAT3可直接與PD-L1啟動(dòng)子結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控PD-L1的表達(dá)。在抗原提呈細(xì)胞中，阻斷p38和p44/42 MAPKs可降低IL-6的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制STAT3的活化，下調(diào)PD-L1的表達(dá)。AKT/STAT3信號(hào)通路的抑制，可降低NSCLC細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)。而PD-L1表達(dá)的沉默可抑制NSCLC細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞的凋亡[60]。胸腺肽1通過下調(diào)STAT3-MMP2信號(hào)通路，顯著抑制PD-L1高表達(dá)的NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲[61]。而JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路在免疫應(yīng)答過程中也發(fā)揮重要的作用[62]。綜合上述研究，STAT3通路的激活可使PD-L1的表達(dá)上調(diào)，從而增強(qiáng)細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，并抑制細(xì)胞的凋亡能力。一項(xiàng)臨床研究[63]發(fā)現(xiàn)，由于缺乏PD-L1的表達(dá)，惡性黑色素瘤及結(jié)腸癌細(xì)胞中JAK1/2功能缺失突變介導(dǎo)了對(duì)PD-1/PD-L1免疫治療的耐藥性。而STAT3作為該通路下游重要的信號(hào)因子，其在NSCLC中是否也參與了免疫耐藥值得進(jìn)一步的探究。

5 PD-L1通過STAT3參與靶向藥物及化療耐藥

PD-L1的表達(dá)是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過程，其表達(dá)隨著治療及耐藥的產(chǎn)生而發(fā)生改變。研究[64]發(fā)現(xiàn)，STAT3表達(dá)的上調(diào)，可誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)，且JAK/STAT3通路與腫瘤的免疫逃逸高度相關(guān)，提示PD-L1表達(dá)的升高引起的腫瘤免疫逃逸可導(dǎo)致耐藥的出現(xiàn)。

活化的EGFR可通過激活I(lǐng)L-6/JAK/STAT3信號(hào)通路，使STAT3表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)。在吉非替尼治療后，STAT3的表達(dá)下調(diào)，抑制了PD-L1的表達(dá)，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)果[65]。另外，在吉非替尼耐藥細(xì)胞中，抑制AKT/STAT3信號(hào)通路同樣可通過下調(diào)STAT3的表達(dá)，使PD-L1的表達(dá)下調(diào)[66]。在克唑替尼耐藥的NSCLC細(xì)胞中，STAT3的激活亦可上調(diào)PD-L1的表達(dá)[40]。同樣，在化療耐藥中，PD-L1的表達(dá)也通過STAT3的激活上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC順鉑耐藥細(xì)胞中可檢測(cè)出毛細(xì)血管擴(kuò)張突變，JAK及STAT3高表達(dá)。毛細(xì)血管擴(kuò)張突變可通過激活JAK/STAT3信號(hào)通路誘導(dǎo)STAT3過表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)腫瘤細(xì)胞中的PD-L1的表達(dá)，誘導(dǎo)耐藥。而毛細(xì)血管擴(kuò)張突變被特異性抑制劑作用后，表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而抑制STAT3的激活，下調(diào)耐藥細(xì)胞的PD-L1的表達(dá)[49]。microRNA-3127-5p可通過抑制自噬，促進(jìn)STAT3磷酸化，上調(diào)PD-L1的表達(dá)。而敲除miRNA-3127-5p后，自噬可將pSTAT3保留在細(xì)胞核內(nèi)，無(wú)法進(jìn)一步誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)，降低了化療耐藥性[67]。提示PD-L1的過表達(dá)與靶向藥物及化療獲得性耐藥有關(guān)。而STAT3可作為調(diào)控PD-L1異常表達(dá)的潛在治療靶點(diǎn)，逆轉(zhuǎn)化療及靶向治療耐藥。

6 總結(jié)與展望

STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是包括NSCLC在內(nèi)的多種惡性腫瘤產(chǎn)生獲得性耐藥的重要途徑。大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中得出IL-6R/JAK1/STAT3信號(hào)通路抑制劑單藥或聯(lián)合其他抗腫瘤治療可逆轉(zhuǎn)化療，靶向治療獲得性耐藥及放療抵抗。缺氧及應(yīng)激反應(yīng)，可通過活化STAT3，調(diào)控下游BCL-2等基因的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性。目前，多種STAT3抑制劑及抗IL-6靶向藥的臨床研究已在進(jìn)行中，但這些研究均不包括NSCLC治療耐藥患者[68,69]，所以我們期待更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證STAT3信號(hào)通路是否可作為NSCLC獲得性耐藥的治療新靶點(diǎn)。

STAT3的激活可上調(diào)順鉑、吉非替尼及克唑替尼耐藥細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)。提示STAT3的激活并上調(diào)PD-L1的表達(dá)可能是NSCLC獲得性耐藥的重要機(jī)制之一，且STAT3可能作為臨床中治療獲得性耐藥的潛在靶點(diǎn)。那么STAT3抑制劑聯(lián)合免疫治療是否可逆轉(zhuǎn)化療，靶向治療獲得性耐藥，是否可在臨床中發(fā)揮作用，還有待相關(guān)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，STAT3參與了NSCLC的靶向藥物及化療耐藥，可能與免疫治療的獲得性耐藥有關(guān)。其可能作為NSCLC獲得性耐藥逆轉(zhuǎn)耐藥的潛在治療靶點(diǎn)，為臨床NSCLC獲得性耐藥治療提供新策略。