肺磨玻璃結(jié)節(jié)的診治策略

劉寶東

1 概念

肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule, GGN）是指在高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography, HRCT）上表現(xiàn)為其內(nèi)支氣管及血管紋理可顯示的密度輕度增高影。其病因可見于腫瘤、感染、局部出血或間質(zhì)纖維化等。

2 分類

2006年Suzuki[1]根據(jù)實性成分的比例將SPN分為6型。目前常根據(jù)GGN內(nèi)部是否含有實性成分，分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure GGN, pGGN）和部分實性結(jié)節(jié)（part-solid lesion），而pGGN及部分實性GGN又稱為亞實性（sub-solid）結(jié)節(jié)[2-4]。

3 影像學惡性征象

Henschke研究認為[5]：GGN惡性概率高于實性結(jié)節(jié)。實性結(jié)節(jié)惡性率僅7%，部分實性結(jié)節(jié)惡性率為63%（10/16），pGGN惡性率為18%（5/28），＞20 mm的結(jié)節(jié)惡性率為80%。結(jié)節(jié)的位置（上葉）[6]、大小[7-10]和CT值[11-13]、形態(tài)（空泡、胸膜凹陷、支氣管充氣征）[10,14-16]、血管形態(tài)改變[14,17]、實性成分[18,19]對鑒別良惡性有很重要的價值。

4 病理

1995年Noguchi[20]將肺腺癌分為6種類型。2011年，國際肺癌研究學會（International Association for Study of Lung Cancer, IASLC）、美國胸科學會（American Thoracic Society, ATS）和歐洲呼吸學會（European Respiratory Society, ERS）聯(lián)合發(fā)布了肺腺癌多學科新分類方案[21]。將肺腺癌分為：浸潤前病變、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）及浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma, IA）。浸潤前病變分為不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）和原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）。浸潤性腺癌包括：貼壁為主型、腺泡為主型、乳頭為主型、微乳頭為主型和實體為主型等。Murakami等[22]分析了347例IA期非粘液肺腺癌完全切除后5年無病生存率：貼壁型為99.0%、腺泡型為82.4%、乳頭型為80.8%、實體型為73.6%、微乳頭型為33.3%。

5 影像-病理相關性

AAH影像表現(xiàn)為pGGN、直徑＜5 mm（少數(shù)10 mm-20 mm）、形態(tài)規(guī)則，術后5年生存率為100%[23,24]。

AIS病理類型多非粘液性。影像表現(xiàn)為pGGN或部分實性結(jié)節(jié)，直徑＞5 mm且＜30 mm，CT值較AAH略高，術后5年生存率為100%[25]。

MIA病理類型多非粘液性。影像表現(xiàn)為部分實性結(jié)節(jié)，實性成分≤5 mm，直徑＞10 mm且＜30 mm，形態(tài)有分葉、支氣管充氣征、血管改變、胸膜凹陷。多項研究證實，MIA完全切除（肺葉切或亞肺葉切）后，5年生存率達100%，累計復發(fā)率為0%[26]。

浸潤性腺癌的貼壁為主型影像表現(xiàn)為部分實性結(jié)節(jié)或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)，直徑＞10 mm，實性成分＞5 mm，預后與實性成分成反比。浸潤性腺癌分為腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀、實性為主型，影像表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)，直徑＞10 mm，較貼壁為主型預后差。

pGGN為均勻磨砂玻璃樣陰影，進展很慢。病理基礎為腫瘤細胞呈貼壁樣沿肺泡間隔生長，肺泡壁增厚，但肺泡腔未完全閉塞；病理類型對應于AIS或AAH及MIA，極少數(shù)可表現(xiàn)為浸潤性腺癌。直徑＜5 mm時通常為AAH；直徑介于5 mm-30 mm，或者pGGN直徑＞6.5 mm、邊界完整或CT上出現(xiàn)血管形態(tài)改變時為AIS的可能性較大[27,28]。Sim等[29,30]對48例pGGN進行根治性切除：32例肺葉切除，16例亞肺葉切除（4例段切除、12例楔形切除）。結(jié)節(jié)直徑為12（5-30）mm。隨訪39（23-77）個月無死亡和復發(fā)。

部分實性結(jié)節(jié)可表現(xiàn)為分葉、胸膜凹陷、支氣管充氣征和血管改變等。病理基礎為實性部分主要由纖維化或塌陷的肺泡結(jié)構(gòu)構(gòu)成。＜5 mm的實性成分以MIA多見[19]。若實性部分直徑＞5 mm，則提示浸潤性腺癌的可能性較大[16]。

目前多數(shù)學者認為GGN依循順序式多階段發(fā)展：在影像學上，GGN是從pGGN進展為部分實性結(jié)節(jié)或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)；在病理學上，從AAH到AIS、MIA，直至IA[31,32]。

6 隨訪

6.1 Fleischner學會肺結(jié)節(jié)管理指南[3]2013年Fleischner學會提出了磨玻璃結(jié)節(jié)的診療指南，2017年進行了更新。新指南將5 mm的臨界值提高為6 mm，且延長了隨訪間隔。pGGN結(jié)節(jié)＜6 mm時可不必常規(guī)隨訪；結(jié)節(jié)在≥6 mm時建議6個月-12個月確定穩(wěn)定性，之后每2年復查直至5年。部分實性結(jié)節(jié)＜6 mm時無需常規(guī)隨訪；結(jié)節(jié)在≥6 mm時建議6個月-12個月確定穩(wěn)定性，且實性成分＜6 mm時，每年復查直至5年。

6.2 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）肺癌篩查指南[33]pGGN結(jié)節(jié)＜6 mm時無需常規(guī)隨訪；結(jié)節(jié)在≥6 mm時建議6個月-12個月確定穩(wěn)定性，之后每2年復查直至5年。部分實性結(jié)節(jié)實性成分＜6 mm時無需常規(guī)隨訪；實性成分≥6 mm時建議3個月-6個月確定穩(wěn)定性，且實性成分＜6 mm時建議每年復查直至5年；實性成分≥6 mm且高度懷疑肺癌時建議行活檢或手術切除。

6.3 2013年的美國胸科醫(yī)師學會（American College of Chest Physicians, ACCP）肺結(jié)節(jié)指南[34]對于≤5 mm的pGGN不建議進一步評估（證據(jù)級別2C），對于＞5 mm的pGGN建議每年隨訪，至少隨訪3年（證據(jù)級別2C）；對于≤8 mm的部分實性結(jié)節(jié)建議第3、12、24個月隨訪，隨后每年隨訪（證據(jù)級別2C），對于＞8 mm的部分實性結(jié)節(jié)建議每3個月重復CT評估，對持續(xù)存在的結(jié)節(jié)采用PET、非手術活檢和/或手術切除進一步評價（證據(jù)級別2C）。

6.4 2016年肺結(jié)節(jié)亞洲共識[35]≤5 mm的pGGN建議每年復查1次；＞5 mm的pGGN建議每年復查1次，連續(xù)3年復查后，如果結(jié)節(jié)無明顯變化，仍建議每年復查CT?！? mm的部分實性結(jié)節(jié)建議第3、12、24個月隨訪，隨后每年隨訪；＞8 mm的部分實性結(jié)節(jié)建議每3個月復查，并抗炎治療，對持續(xù)存在的結(jié)節(jié)采用PET、非手術活檢和/或手術切除進一步評價。

7 觀察指標

隨訪觀察指標包括GGN的大小、CT值、實性成分%（C/T, 0.25-0.5）、腫瘤消失率（tumor shadow disappearance rate, TDR）、倍增時間（doubling time, DT）和容積倍增時間（volume double time, VDT）。C/T＞50%或TDR＜50%時往往提示浸潤性癌的可能性較大[36,37]。不同病理學類型的VDT也不同：AAH（988±470）d、AIS（567±168）d、MIA（384±212）d[15]。

8 自然轉(zhuǎn)歸

多項研究結(jié)果均提示約20%的pGGN在隨訪過程中病灶變大或進展為部分實性結(jié)節(jié)；約40%的部分實性結(jié)節(jié)在隨訪中增大或?qū)嵶儏^(qū)增大。Kakinuma等[38,39]研究發(fā)現(xiàn)，439例直徑≤5 mm的pGGN中，394例持續(xù)穩(wěn)定，45例（10%）生長，僅4例（1%）為惡性（IA或MIA），該4例平均隨訪3.6年。

9 手術適應證

9.1 高危因素 中老年人（55歲-74歲）、既往惡性腫瘤病史、家族史、長期吸煙史（＞30年，或戒煙年限＜15年）或特殊職業(yè)接觸史（石棉）等情況。

9.2 影像學上惡性征象 毛刺征、分葉征、胸膜凹陷、部分實性；動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)GGN增大2 mm、實性成分增加；貼近臟層胸膜的周圍型GGN可局部切除。

9.3 患者對于GGN極度焦慮，無法緩解。

10 術前檢查

10.1 PET/CT pGGN病變標準化攝取值（standardizedup takevalue, SUV）較低，PET/CT檢查價值有限，一般不推薦。PET/CT檢查主要用于實性或部分實性結(jié)節(jié)（實性成分＞10 mm）[40]。

10.2 胸部CT增強掃描 pGGN病變原則上不需要做CT增強掃描；但部分實性結(jié)節(jié)、病灶與肺血管關系密切或者懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可行胸部CT增強掃描。

10.3 纖維支氣管鏡 pGGN病變，術前支氣管鏡檢查陽性率低[41]。

10.4 經(jīng)皮肺穿刺活檢 Fleischner學會推薦實性成分≥5 mm者[42-46]。

10.5 分期檢查 一般不必做骨掃描、頭顱MRI檢查和腹部超聲等檢查[40]。

11 術前輔助定位

11.1 術前定位技術 CT引導下經(jīng)皮肺穿刺注射醫(yī)用膠、亞甲藍、吲哚菁綠等液體材料，或放置微彈簧圈、Hook-wire等金屬材料輔助定位[47-50]；經(jīng)電磁導航支氣管鏡或虛擬支氣管鏡導航（virtual bronchoscopy navigation,VBN）注入染料等定位[51]。

11.2 術中定位技術 術中B超定位、術中立體解剖定位。

12 胸腔鏡手術

12.1 切口選擇 GGN首選治療方式是胸腔鏡手術，包括單孔胸腔鏡、單操作孔胸腔鏡、三孔胸腔鏡、劍突下胸腔鏡。

12.2 切除范圍選擇 手術切除范圍選擇有賴于病灶大小、形態(tài)、CT值、部位、CEA水平、分期、患者年齡（＞70歲）、心肺功能、術者經(jīng)驗等。由于正在進行的大規(guī)模隨機對照臨床研究（如日本的JCOG0802、JCOG0804和美國的CALGB140503）還沒有發(fā)表最后結(jié)果，目前尚不能支持亞肺葉切除能夠像肺葉切除一樣實現(xiàn)對早期肺癌的手術治療。①楔形切除：周圍型病灶≤2 cm、高齡、肺功能不良者，要求切緣＞2 cm；②肺段切除：病灶位于優(yōu)勢段內(nèi)、高齡、肺功能不良；③肺葉切除：病灶＞2 cm、病灶位于段間、肺功能良、IA/MIA。

Kim等[52]比較了胸腔鏡亞肺葉切除（73例）術后3個月、12個月的肺功能優(yōu)于肺葉切除（227例）（P＜0.001）；進一步分析發(fā)現(xiàn)，僅在左上葉和左下葉切除時有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。

影像學上C/T比≤0.25是楔形切除的良好指征[30,53-55]。Okami等[56]評估133例高齡（≥75歲，心肺功能差、既往肺葉切除等）非小細胞肺癌（non-smll cell lung cancer,NSCLC）患者葉切與亞肺葉切除的5年生存率無顯著差異（73.4%vs67.6%,P=0.92）。Deng等[57]回顧性分析了葉切（2,336例）和段切（212例）的總生存（overall survival, OS）和無復發(fā)生存，腫瘤＜2 cm無差異，2 cm-3 cm處于臨界值（P=0.05）。Nomori[58]在一項前瞻性研究納入了179例段切患者，腫瘤大小影響5年生存率。Dembitzer等[59]在平衡腫瘤大小之后，發(fā)現(xiàn)葉切和亞肺葉切在生存率上無差異。

Hattori等[60,61]回顧性分析發(fā)現(xiàn)IA在薄層CT上有和沒有GGO成分與OS無關，但兩組5年生存率存在統(tǒng)計學差異。與實性成分相關。Tsutani等[62]納入的239例GGO成分大于50%的肺腺癌患者，結(jié)節(jié)直徑大小平均1.8（0.7-3）cm，不同切除范圍（葉切、段切、楔形切）的3年腫瘤無復發(fā)率無統(tǒng)計學差異。納入的327例實性成分＞50%的肺腺癌患者，結(jié)節(jié)平均直徑2.1（0.6-3）cm，實性成分平均直徑1.7（0.5-3）cm，Cox回歸發(fā)現(xiàn)3年腫瘤無復發(fā)率與切除范圍無關[63]。

Altorki等[64]對診斷為NSCLC的≤3 cm實性結(jié)節(jié)比較了肺葉切除（294例）和亞肺葉切除（53例）的結(jié)果，患者臨床資料平衡后，二者10年生存率無差異（86%vs85%）。Scheel[65]根據(jù)術者經(jīng)驗，分為低經(jīng)驗組（≤5年）、中等經(jīng)驗組（5年-15年）、高級經(jīng)驗組（＞15年），發(fā)現(xiàn)低經(jīng)驗組更多選擇肺葉切除；中等經(jīng)驗組的患者生存率更高；三組間不影響圍術期結(jié)果。一項關于醫(yī)生年手術量對手術選擇影響的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，隨著醫(yī)生年手術量增加，葉切的比例也相應增加，而楔形切和全肺切的比例減少[66]。Meta分析指出，胸腔鏡切除I期NSCLC患者在生存率上，肺葉切除優(yōu)于亞肺葉切除（HR=1.45），肺葉切除與肺段切除相當（HR=1.03），肺葉切除優(yōu)于楔形切除（HR=4.19）[67]。Hwang等比較了平衡后的葉切和亞肺葉切（各94例）的手術時間和住院時間均無差異；術后并發(fā)癥和死亡率也無差異；OS和無復生存無差異；亞肺葉切組FEV1損失低，但無統(tǒng)計學差異[57,68]。通過對821例AIS和6,137例MIA分析后發(fā)現(xiàn)，超過99.9%的AIS和MIA并未出現(xiàn)淋巴血管侵犯，且相關的多中心前瞻性隨機臨床研究證實：對于T1-2N0期NSCLC患者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣在長期生存上并無優(yōu)勢。故對于早期肺腺癌患者不推薦進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。

Sim等[29]對42例pGGN患者進行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃或采樣，平均清掃23（7-53）枚。病理包括AIS和IA，淋巴結(jié)均陰性。Wolf等[69]研究發(fā)現(xiàn)，亞肺葉切除組的OS和無復發(fā)生存低于葉切組；但當進行了淋巴結(jié)清掃后，兩組局部復發(fā)率、OS、無復發(fā)相當。段切與楔形切相比，有更寬的切緣（1.5 cmvs0.8 cm）、更多的淋巴結(jié)采集個數(shù)（4個vs1個）和淋巴結(jié)分期升級（9%vs1%）。ACOSOG Z0030研究針對T1/T2、N0/N1（非肺門）周圍型肺癌比較縱隔淋巴結(jié)采樣和清掃，結(jié)果沒有統(tǒng)計學差異[70]。所以淋巴結(jié)清掃可以提高分期的準確性、發(fā)現(xiàn)隱匿N2、降低復發(fā)、提高生存（存疑）；但是也增加了并發(fā)癥、引流量和住院時間。

13 腫瘤熱消融

Kodama等[71]回顧性評價了射頻消融治療33例患者的42個GGN優(yōu)勢（≥50%）肺腺癌的臨床結(jié)果，平均隨訪42個月，局部進展率為14.3%（6/42），6例中的4例再次消融，除1例腦出血死亡以外，均存活，1年OS和腫瘤特異性生存率分別為100%和100%，3年OS和腫瘤特異性生存率分別為96.4%（95%CI： 77.5-99.5）和100%，5年OS和腫瘤特異性生存率分別為96.4%（95%CI： 77.5-99.5）和100%。Iguchi等[72]回顧性評價了射頻消融治療16例患者的17個表現(xiàn)為GGN為主（≥50%）肺癌的臨床結(jié)果，中位腫瘤隨訪61.5個月，首次和二次技術效率1年分別為100%和100%，2年為93.3%和100%，3年為78.3%和92.3%；中位患者隨訪65.6個月，1例患者11.7個月因其他癌癥復發(fā)而死亡，其余16例均存活，1年OS和腫瘤特異性生存率分別為93.3%和100%，5年分別為93.3%和100%。Yang等[73]回顧性分析了微波消融治療肺部周圍型GGO（腺癌）的初步結(jié)果，51例肺部GGO患者經(jīng)微波消融治療后3年的無局部復發(fā)生存率、腫瘤特異性生存率和總生存率分別為98%、100%和96%。

14 多原發(fā)GGN

14.1 診斷標準 診斷多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC）的標準有Martini和Melamed（1975）標準[74]、Antakli（1995）標準和ACCP（2013）標準[75]。多原發(fā)肺癌具有非浸潤性、多中心起源（基因檢測證實）的特點[76]。

14.2 手術原則 外科術式的選擇原則是：（1）主病灶優(yōu)先，兼顧次病灶；（2）同一肺葉雙原發(fā)或多原發(fā)結(jié)節(jié)：同期手術多采用肺葉切除；（3）同側(cè)不同肺葉單發(fā)病灶：若患者肺功能允許，可采取同期手術，一般較大病灶所在的肺葉行肺葉切除術，小病灶采取肺楔形切除；若兩病灶較小，可采用不同肺葉的亞肺葉切除；（4）當病灶分別位于兩側(cè)肺葉時，選擇分期切除的手術原則是：①先切除中心型、進展較快、病灶較大或伴有縱隔、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主病灶，后切除周圍型、進展較慢、病灶較小或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的次病灶；②先切除對預后影響較大的病灶：如病灶較大、密度較高、實性成分較大、惡性征象明顯、分期較晚的病灶；③兩次手術間隔時間太短不利于患者初次手術后的恢復，增加二次手術的風險；而間隔時間太長又會增加未切除側(cè)病灶進展和轉(zhuǎn)移的風險，一般兩次手術的時間間隔應在6周-8周。選擇同期切除遵循的手術原則是：①安全：先進行切除范圍小的一側(cè)，確保對側(cè)手術安全；②不安全：先切除主病灶，二期對側(cè)手術。（5）關于淋巴結(jié)清掃：無論采取何種手術方式，系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃都是必要的，它對延長腫瘤局部控制時間、提高治愈率及完善診斷分期均具有重要意義[77,78]。

Yao等[79]對29例同時性多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancer, SMPLC）進行了胸腔鏡手術，與分期手術相比，術后并發(fā)癥（P=0.703） 、引流時間（P=0.485）無差異。Tanvetyanon系統(tǒng)綜述納入了6個研究467例SMPLC患者，預后差的因素有老年（HR=1.40）、男性（HR=1.64）、 單側(cè)腫瘤（HR=1.45）、N1/N2（HR=1.68/1.94）[80,81]。Ishikawa等[82]對93例SMPLC（26例雙側(cè)）進行了手術，5年OS為87%；分析發(fā)現(xiàn)雙側(cè)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、亞肺葉切除者預后差。Shimada[83]對67例SMPLC手術切除（39例完全切除），多因素分析發(fā)現(xiàn)，主病灶大小和實性成分與預后相關，次要或殘留病灶及是否生長、新發(fā)不影響預后。Liu等[84]對122例SMPLC手術切除，5年生存率為40.5%，多因素分析發(fā)現(xiàn)不吸煙、病理類似、GGO成分、非全肺預后良好。

15 術后處理

多數(shù)GGN術后病理提示早期肺腺癌不需要化療和放療。只有極少數(shù)部分實性結(jié)節(jié)，如果病灶較大或者合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移才需要化療。目前研究還沒有證實分子靶向藥物治療對GGN患者有好處，除非因為肺功能低下而無法切除時，才建議患者做基因檢測，以防將來復發(fā)時考慮靶向治療。同期多原發(fā)GGN如因肺功能因素無法行根治性切除時，可考慮化療。