• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    膽囊癌的多學科治療進展

    2019-01-06 14:25:07朱振成羅昆侖
    中國普通外科雜志 2019年8期
    關鍵詞:根治性生存期生存率

    朱振成,羅昆侖

    (安徽醫(yī)科大學無錫臨床醫(yī)學院/中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫(yī)院 肝膽外科,江蘇 無錫 214044)

    膽囊癌(gallbladder carcinoma,GBC)是世界上第三大常見的胃腸道惡性腫瘤和最常見的膽道惡性腫瘤,總體發(fā)生率僅為2.5/10萬,但預后極差,5年生存率僅5%,平均生存期6個月[1-3]。關于GBC的治療方案目前尚無定論,長療程放化療為主的治療方式效果并不理想,根治性切除可以有效改善預后[4]。然而GBC早期診斷困難,發(fā)現時多已晚期,僅15%~47%的患者發(fā)現時可予以手術,喪失手術機會的患者預后尤為不良[5]。盡管如此,早期GBC患者經根治性切除存在完全治愈的可能,而對于有選擇的晚期患者,合適的手術治療也可延長生存期,手術仍為GBC治療的首要方案[6-8]。隨著對GBC認識的不斷深入,手術聯合輔助治療的多學科療法在延長晚期腫瘤患者生存期上可能發(fā)揮著更好的作用,被學者們所關注[9]。目前GBC治療仍存在一些問題,規(guī)范化的手術方式及輔助治療尚未明確。近來相關研究眾多,基于腫瘤分期制定相應治療方案有助于改善GBC總體預后。

    1 分 期

    GBC分期依據腫瘤浸潤和擴散程度制定,對治療具有指導作用。2018年1月美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on cancer,AJCC)發(fā)布的第8版TNM分期被證明可以有效的評估手術患者預后,優(yōu)于傳統(tǒng)Nevin分期[10]。

    浸潤深度是最重要的預后因素,從T2到T4期腫瘤,遠處轉移的發(fā)生率從16%增加到79%、而出現淋巴結轉移的幾率也從33%增加到69%[2]。Shindoh等[6]發(fā)現T2期患者中,腫瘤位置也是決定預后的關鍵因素、肝側腫瘤患者較腹膜側患者預后更差,新版TNM分期也作出了相應的修改。同時,新分期將原先按區(qū)域淋巴結轉劃分的N分期修改為根據轉移(陽性)淋巴結數目劃分,建議最少檢出淋巴結數目為6枚。Fan等[11]在隨后的研究中發(fā)現,N0期GBC患者檢查淋巴結數目越多術后生存率越高,證明分期中建議至少檢查6枚淋巴結存在意義,應在臨床中推行開來。

    2 多學科治療

    2.1 手術治療

    GBC手術方式包括單純性膽囊切除、擴大膽囊切除術(膽囊床2~3 cm楔形切除+N1淋巴結清掃)、根治性GBC切除術(單純性膽囊切除+肝IVb、V段切除+N1淋巴結清掃)。根據情況也可施行擴大根治性GBC切除術(肝右三葉聯合膽囊切除+N2淋巴結擴大清掃)、聯合膽道部分切除或胰十二指腸切除術等,但存在爭議。影響手術方式選擇最重要的因素是原發(fā)腫瘤的浸潤深度[8]。不論選擇何種手術方式,盡力達到R0切除是GBC患者手術治療的最終目的,達到R0切除的GBC術后患者的5年生存率為21%~69%,而未行R0切除術的患者為0%[12]。根據分期不同制定合適的手術方案對于提升GBC患者療效意義重大。

    2.1.1 T1期 對于T1期腫瘤,多數患者經手術治療后可達到R0切除,預后較好。T1a期及原位癌患者,單純的膽囊切除術往往已可達到良好的療效,有研究[13]報道,T1a經單純膽囊切除術后5年生存率可達96.4%~100%。對于T1b患者的手術選擇尚存在爭議,有學者[13]認為,在T1b GBC的生存和復發(fā)上,擴大膽囊切除術并不優(yōu)于單純膽囊切除術。另有研究[12]指出,雖然在T1b GBC患者的生存上兩者并無明顯差別,但是在局部復發(fā)率上,擴大切除患者較單純膽囊切除者低(7% vs.17%),大約10%的患者在膽囊床上會存在殘留病變。鑒于GBC的高度惡性與不良預后,在身體條件可耐受的情況下行擴大膽囊切除術安全性更高。

    有國外文獻[13]指出,T1期GBC淋巴結是否清掃、以及是否陽性在5年生存率上均無明顯區(qū)別,局部淋巴結清掃對T1期患者的必要性仍存疑問。但是有數據表明,盡管T1a期淋巴轉移率只有2.5%,T1b期GBC患者卻達15%[1]。故對T1b期患者而言,為求R0切除,區(qū)域淋巴結清掃可能還是需要的。在條件允許下,聯合膽囊切除術和肝門淋巴結清掃或更廣泛的淋巴結清掃有助于準確分期、評估預后,進一步指導臨床治療和隨訪[14]。

    2.1.2 T2期 對于T2期患者因存在治愈性切除的可能,應作為GBC手術治療的重點加以重視。T2期的手術方式也存在諸多爭議,以往認為,單純膽囊切除術對于T2期并不足夠,單純膽囊切除術后5年生存率為10%~61%,而根治性切除術后5年生存率為54%~100%,故建議T2期GBC應行根治性膽囊切除術[12]。近年有研究在肯定T2期根治性GBC切除術的療效同時,發(fā)現T2期腫瘤肝側(T2h)預后較腹膜側(T2p)差[6]。鑒于預后的不同,T2p與T2h期治療方式也有待進一步研究,以尋找到潛在性治愈性切除方式,尤其對于預后較好的T2p期患者。

    Endo等[15]在研究中提出肝臟微轉移(肝臟 <5 mm轉移灶)這一概念,認為T2期不伴有肝臟轉移的患者中,肝側腫瘤、尤為侵犯漿膜下組織超越3 cm者多見肝臟微轉移,而腹膜側腫瘤未見,且微轉移出現于膽囊床內1 cm多于1~2 cm外,但均位于膽囊床3 cm內,出現肝臟微轉移者易出現肝臟復發(fā)。由此可引發(fā)思考,對于T2h期GBC,伴有肝葉部分切除術的根治性膽囊切除術可能是必要的;但是對于T2p期患者,是否擴大膽囊切除術、甚至單純性膽囊切除聯合區(qū)域淋巴結清掃更加合適。近來有一系列研究證明,對于T1p期GBC,肝葉是否切除或切除的程度對于患者預后并未產生影響,從而建議對T2期GBC患者行擴大膽囊切除術或不伴有肝葉切除的根治性GBC切除術[16]。另有研究發(fā)現,造成T2p期GBC患者根治性膽囊切除術預后較單純性GBC切除術好的唯一原因為淋巴結轉移[16]。故對于T2p期患者,擴大膽囊切除術伴區(qū)域淋巴結清掃可考慮作為標準術式推行開來。

    T2h患者預后較差,因而建議行標準的根治性GBC切除術 ,而更為激進的右半肝切除術等在T2h期患者身上的價值仍需斟酌[15-16]。肝臟是GBC患者最常見復發(fā)位置,多通過血運轉移[15]。常見的途徑有兩條:一是部分膽囊靜脈直接匯入膽囊床部分的肝臟,這也是GBC根治性切除術肝葉IVb、V段切除的理論基礎;二是另一部分膽囊靜脈伴行著膽囊動脈的分支變異,匯入膽囊頸部靜脈叢,進入門靜脈,最后進入肝臟[15]。說明腫瘤細胞可能是通過膽囊床和門脈主干同時進入肝臟造成轉移,故右半肝擴大切除對于減少肝臟復發(fā)可能無明顯作用,而進一步的輔助治療卻是需要的。

    盡管T2p及T2h患者中主動脈旁淋巴結復發(fā)均最常見(5.6% 和 15.6%)[16]。但有研究認為,擴大淋巴結清掃范圍與提升總體生存率無關[16]。目前仍建議行D1區(qū)域淋巴清掃,D2淋巴結清掃尚存爭議。

    關于T2期患者肝外膽管是否切除的問題,有學者[17]認為,T2期腫瘤侵犯情況術前難以確定,肝外膽管切除有助于達到R0切除、延長生存期,并在回顧性研究中證明了這一觀點。然而肝外膽管微小浸潤(MVI)是局部晚期GBC的標志,對于無膽管浸潤的患者,預防性切除肝外膽管對生存期并無影響[18]。同時,另一項研究[19]也指出,無膽管浸潤的GBC患者常規(guī)行肝外膽管切除,總體生存率、淋巴結清掃率、復發(fā)率均無明顯提高,但并發(fā)癥發(fā)生率反而升高。故常規(guī)行預防性肝外膽管切除并不合理,結合術中快速病理確定膽管切緣是否陽性,進而決定是否切除膽管更為合適。

    2.1.3 T3~T4期 由于T3~T4期腫瘤侵犯肝臟或周圍結構,切除需更加徹底,可選擇右半肝(包括尾狀葉)切除甚至胰十二指腸切除術,有助于達R0切除。有研究[20]報道,對于T3-4N0-2M0期腫瘤患者,如能達到R0切除仍可延長患者生存期。但T3、T4期患者總體難以獲得R0切除,對于術前評估無法達到R0切除的患者,不建議行根治性手術切除治療,可采取姑息性治療包括疼痛控制,手術或非手術膽道引流[12]。對于T4期侵犯右肝動脈的患者可行右半肝或者擴大右半肝切除術,而侵犯左肝動脈的患者則失去手術機會[2]。

    以往研究認為,如排除遠處轉移性疾病,無論阻塞性黃疸如何,積極的外科手術都可以改善晚期GBC患者的長期生存[21]。但近來有學者在相關Meta分析中提出,術前出現梗阻性黃疸是GBC不可手術的標志,術前出現黃疸的患者經根治性手術術后總體生存期明顯下降,術后病死率明顯上升,ERCP等姑息性治療是更加適合的治療方式[22]。

    肝外膽管的切除有助于達到R0切除,術中需對切緣遠端行快速冷凍切片確定切緣是否陰性,且術后需建議仔細隨訪以發(fā)現早期復發(fā)[23]。

    總的來說,R0切除是唯一能帶來潛在性治愈的治療方式,更是激進的手術方式需要基于維持手術風險及療效的平衡下進行。

    2.1.4 淋巴結與遠處轉移 GBC患者一旦出現轉移,預后往往較差。T1b、T2和T3期的淋巴轉移率分別約為12%、31%和45%[24]。一般認為,N1期患者仍可從根治性手術中獲益,而N2期無法達到R0切除,失去手術機會,應以疼痛控制等晚期姑息性治療為主[25]。但也有學者[26]提出不同觀點,認為N2期患者如達R0切除仍可延長生存期。然而這些研究均基于第七版AJCC分期,新分期下N2期患者是否可從根治性切除中獲益尚存疑問。

    近來文獻普遍認為,肝十二指腸韌帶及肝動脈周圍的標準區(qū)域淋巴結清掃建議在T2-4N0-1M0期患者中施行,進一步的D2擴大淋巴結清掃意義(胰后、主動脈旁、腸系膜根部淋巴結)往往在于更準確的分期,在延長患者生存期上的價值尚未明確[2,27]。盡管如此,準確分期往往有助于達到R0切除,D2擴大淋巴結清掃是否能使患者受益需要進一步研究。

    出現遠處轉移的M1期患者已失去手術機會,無法達到R0切除,以姑息性治療緩解癥狀為主。

    2.1.5 腹腔鏡手術的應用 隨著腹腔鏡技術的快速發(fā)展,腔鏡能否應用于腫瘤治療領域受到越來越多的關注。一系列研究[28-29]已證明腹腔鏡下GBC根治性切除術及相應的淋巴結清掃對于T1和T2期GBC患者的安全性。而在T3、T4期患者中,盡管有報道[30]成功施行腔鏡下GBC根治性切除術,但因腔鏡手術本身腫瘤轉移的風險、以及氣腹建立中CO2促進腫瘤細胞生長等原因,晚期患者選擇腔鏡下手術仍需謹慎。由于GBC初次手術時的根治性切除與總體預后相關,選擇腔鏡手術需要基于同樣開放性手術效果時才可選擇,以達到R0切除為目的,否則仍建議在初次診斷GBC時選用開放性手術[29]。

    2.2 輔助療法

    GBC患者在診斷時多以晚期,輔助療法的治療價值受到眾多學者關注。一般建議對中晚期GBC患者(T2及以上)均應行化療,但在出現轉移的患者中現有的化療方案意義不大[24,31]。

    GBC的化療方案眾多,常用的化療藥物包括吉西他濱、氟尿嘧啶和鉑類化合物,單一用藥療效往往有限[10]。有II期研究證明順鉑(不耐受者可替用奧沙利鉑)聯合吉西他濱在治療GBC上具有明顯的效果,已作為一線化療納入臨床實踐,可用于術后輔助化療和新輔助化療[1,32]。此外,有研究[33]認為一期聯合卡培他濱放化療、二期吉西他濱聯合卡培他濱是有前途的方案,有待進一步臨床實踐證明。FOLFOX-4是一種有效且耐受良好的治療晚期GBC的二線方案[34]。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy,HIPEC)是近年來新興起的療法,鐘振東[35]提出HIPEC可以延長進展期GBC患者術后生存時間,值得進一步推廣使用。

    單純性放療對于GBC的價值仍存在疑問。有學者[36]認為放療對GBC患者沒有長期益處。但也有學者[37]提出放療對局部擴散和肝浸潤的患者存在的價值。此外,對于手術切除的GBC患者,輔助放療可提供更好的局部控制[38],因此,輔助放療對GBC患者的價值應進一步探究。放化療結合的術后輔助療法可以延長非I期,切緣陽性,淋巴結陽性或狀態(tài)不明患者的生存期[24,37]。但對已達R0切除的淋巴結陽性患者,放化療結合并無證據優(yōu)于單純化療[24]。

    新輔助療法作為晚期腫瘤患者降低分期,爭取手術機會的治療策略,已經在乳腺癌及一些胃腸道腫瘤中推行開來。在GBC中,近來有研究[32]提出對于局部晚期不可切除的腫瘤患者,新輔助療法可能會提升手術的切除率,并延長生存期。

    近來有研究[39]提出漢方己堿和雷公藤甲素可以通過調控caspase-3、PARP以及Bcl-2水平抑制腫瘤生長,可能是有希望的治療藥物。此外也有文獻[40]報道,氧化苦參堿可以通過PTEN/PI3K/Akt途徑誘發(fā)細胞凋亡和抑制腫瘤生長。這些藥物在規(guī)范化療之外可能會起到一定的作用。

    靶向治療對晚期GBC患者而言是有前途的治療方案,靶向治療聯合化療效果優(yōu)于單純化療[41]。圍繞著EGFR的研究仍是熱點,已有II期實驗證明了EGFR抑制劑如厄洛替尼和西妥昔單抗在GBC治療上的價值[25]。PIK3CA的E545K突變通過增強與EGFR的結合,激活下游Akt活性,促進GBC的進展,PI3K選擇性抑制劑A66可抑制GBC的增殖[42]。此外,Hedgehog、Notch、Wnt、erbb等其他潛在靶點通路的研究也為GBC的靶向治療帶來了新的思路[43-44]。

    細胞程式死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)僅在四分之一的GBC患者中表達,但陽性表達者預后往往較好,預示著PDL1可能在將來的免疫治療中發(fā)揮著作用,ERBB2/ERBB3突變可作為識別對PD-L1單克隆抗體治療敏感患者的有效生物標志物[45]。

    間充質細胞轉化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)被發(fā)現與GBC的發(fā)生和進展相關,調控網絡和EMT事件之間的聯系為抑制GBC進展和轉移提供了潛在的有利治療靶點,進一步的研究將會了解如何通過單獨應用EMT抑制劑或與其他藥物聯合應用來靶向這些EMT過程[46]。

    此外,microRNA、lncRNA也是近來的研究熱點。對GBC分子生物學內在事件研究的不斷深入,有望會為進一步有效的輔助治療提供參考依據。

    3 預后因素

    盡管近年來關于GBC的研究從未停滯,GBC整體的病死率仍舊很高。GBC的預后因素有助于有效評估患者生存期,制定合適的術后隨訪及治療方案。

    腫瘤浸潤的深度是最重要的預后因素,腫瘤大小、淋巴侵犯情況同樣也是重要的預后因素[2]。從浸潤模式上看,破壞性侵潤型的膽囊腺癌高惡性潛能的標志,間接提示了這部分患者的不良預后[47]。

    炎癥與腫瘤進展密切相關。近來有研究發(fā)現炎癥評價指標,如中性粒細胞數/淋巴細胞數(NLR)、血小板計數/淋巴細胞數(PLR)等,與GBC的不良預后相關,其中以NLR相關性最強[48]。NLR>2.61的GBC患者較NLR≤2.61者預后明顯變差,差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)[49]。格拉斯哥預后評分(Glasgow prognostic score,GPS)是近來新提出的炎癥評價指標,有研究[50]指出GPS在預后價值方面更優(yōu)于NLR,不僅與腫瘤進展相關,而且是預后不良的獨立標志。

    腫瘤標志物被認為在評估預后中也起著一定的作用,血清CA19-9水平升高超過20 U/mL可用于評估不良預后,且CA19-9聯合CEA升高者GBC術后療效較差[51-52]。此外,有研究[53]發(fā)現腫瘤基質比(tumor-stroma ratio,TSR)也是影響GBC預后的獨立危險因素,TSR>2.428者總體生存期較短,提示基質豐富的腫瘤與較差的總生存率有關。

    4 意外GBC(incidental gallbladder carcinoma,IGBC)

    GBC起病隱匿,癥狀常與膽囊良性病變重疊,相當一部分患者為因膽石癥或膽囊炎等良性病變行腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy,LC),術后病理提示為GBC,稱為IGBC。IGBC在LC患者中發(fā)生率約為2.3%,且多為T1、T2期GBC,存在治愈性切除的機會[54]。因此,能否從二次手術中獲益對IGBC患者意義重大。有研究[55-56]指出,無論腫瘤是在膽囊切除術中還是術后被發(fā)現,LC都不會惡化IGBC的預后。但是對疑似患者,初次手術時應使用塑料標本袋保持膽囊完整性,避免腫瘤播散和復發(fā)[12,57]。IGBC患者根據情況施行二次手術根治性切除可以有效改善預后[58]。

    對于切緣陰性、膽囊未破裂的T1a期患者單純的LC已足夠,術后應隨訪觀察而不必二次手術;T1b或更晚期IGBC患者建議二次手術,以求R0切除[57]。T1b、T2p期患者因肝臟侵襲率較低可考慮行膽囊床楔形切除,而T2h患者肝臟侵襲率較高,仍建議行標準的根治性切除術[12]。T3期IGBC合并淋巴結侵犯者預后不良,相較于二次手術可考慮其他替代性治療[59]。但是,在身體條件可耐受的情況下,右半肝切除聯合可行下的尾狀葉切除以及區(qū)域淋巴結清掃的手術治療,聯合放化療的綜合治療仍可使T3期患者受益[12,57]。T4期患者預后差,失去手術機會,考慮行姑息性治療[12]。

    二次手術時是否應部分切除腔鏡洞仍存爭議,有研究[24]報道,腔鏡洞部分切除對GBC生存期無影響,且15%發(fā)生切口疝,故不建議行常規(guī)的腔鏡洞切除術。

    二次手術時機對IGBC而言也是重要的影響因素。IGBC初次手術和二次根治性手術之間的時間間隔過短會影響手術的可操作性,間接影響患者的生存,是影響其預后的因素之一[56]。Ethun等[60]在對207例IGBC患者進行研究時發(fā)現,首次膽囊切除術后4~8周再手術患者中位生存期最長,從而建議首次膽囊切除術后4~8周二次手術效果最好。但Du等[56]學者在對80例IGBC進行研究時卻發(fā)現, 2周內再次手術的患者總體預后較好,故建議IGBC患者應在2周內再次手術,以避免延誤治療導致腫瘤擴散。然而由于樣本量不足,研究存在一定局限性,進一步的大樣本研究以明確IGBC患者二次手術的最佳時機可能還是必要的。

    5 小 結

    GBC雖然發(fā)生率低,但惡性度極高、預后差。手術仍是主要的治療方案,根治性切除可以有效提高患者生存率,對于IGBC也是如此。手術聯合放化療、新輔助治療的多學科療法可能有效延長晚期患者生存期,降低病死率,應考慮應用于GBC的臨床治療。

    猜你喜歡
    根治性生存期生存率
    “五年生存率”不等于只能活五年
    人工智能助力卵巢癌生存率預測
    “五年生存率”≠只能活五年
    鼻咽癌患者長期生存期的危險因素分析
    HER2 表達強度對三陰性乳腺癌無病生存率的影響
    癌癥進展(2016年12期)2016-03-20 13:16:14
    胃癌術后患者營養(yǎng)狀況及生存期對生存質量的影響
    癌癥進展(2016年11期)2016-03-20 13:16:04
    改良式四孔法腹腔鏡根治性膀胱切除加回腸膀胱術
    術中淋巴結清掃個數對胃癌3年總生存期的影響
    后腹腔鏡下與開放式兩種腎根治性切除術療效對比
    健脾散結法聯合化療對56例大腸癌Ⅲ、Ⅳ期患者生存期的影響
    变态另类丝袜制服| 一个人看视频在线观看www免费| 毛片一级片免费看久久久久| 91麻豆精品激情在线观看国产| 欧美不卡视频在线免费观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 69av精品久久久久久| 久久热精品热| 亚洲最大成人中文| 校园春色视频在线观看| 六月丁香七月| 我的女老师完整版在线观看| 国产一区二区三区av在线 | 黄色视频,在线免费观看| 最黄视频免费看| 免费大片黄手机在线观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产精品久久久久久精品电影小说| 91久久精品国产一区二区三区| 男女啪啪激烈高潮av片| 伦理电影大哥的女人| 中文字幕久久专区| 99久久人妻综合| 国产爽快片一区二区三区| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产av一区二区精品久久| 韩国av在线不卡| 国产免费一区二区三区四区乱码| 日韩av免费高清视频| 亚洲av成人精品一二三区| 男女边摸边吃奶| 夫妻性生交免费视频一级片| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 久久久久久久大尺度免费视频| 成人漫画全彩无遮挡| av播播在线观看一区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 免费观看的影片在线观看| 嫩草影院入口| 久久综合国产亚洲精品| 国产亚洲91精品色在线| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲欧洲国产日韩| 成人毛片a级毛片在线播放| 永久网站在线| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲国产日韩一区二区| 丝袜喷水一区| 丝袜脚勾引网站| 99久久综合免费| 欧美性感艳星| 99久久中文字幕三级久久日本| 这个男人来自地球电影免费观看 | 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产成人免费观看mmmm| 2022亚洲国产成人精品| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产成人午夜福利电影在线观看| 日韩成人伦理影院| 日韩欧美一区视频在线观看 | 欧美bdsm另类| 亚洲av国产av综合av卡| 高清黄色对白视频在线免费看 | 欧美性感艳星| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 美女cb高潮喷水在线观看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 91午夜精品亚洲一区二区三区| av专区在线播放| 国产精品人妻久久久久久| 国产伦精品一区二区三区四那| 老女人水多毛片| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产美女午夜福利| 春色校园在线视频观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 午夜久久久在线观看| 亚洲精品色激情综合| 日日撸夜夜添| 国产永久视频网站| 交换朋友夫妻互换小说| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 黄色一级大片看看| 国产色婷婷99| 亚洲丝袜综合中文字幕| 如何舔出高潮| 99热这里只有是精品在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 简卡轻食公司| 香蕉精品网在线| 国产精品久久久久成人av| av国产久精品久网站免费入址| 国产高清国产精品国产三级| 最黄视频免费看| 国产黄色免费在线视频| 国产熟女欧美一区二区| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲人成网站在线观看播放| 内地一区二区视频在线| 午夜激情福利司机影院| 六月丁香七月| 黄色怎么调成土黄色| 丰满乱子伦码专区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 搡老乐熟女国产| 一级片'在线观看视频| 七月丁香在线播放| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 只有这里有精品99| 九九在线视频观看精品| 亚洲欧美日韩东京热| 岛国毛片在线播放| 国产一区二区三区综合在线观看 | 欧美bdsm另类| 国产精品成人在线| av网站免费在线观看视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久婷婷青草| 在线观看免费视频网站a站| 精品一品国产午夜福利视频| 一级爰片在线观看| 日韩视频在线欧美| 97在线人人人人妻| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产精品伦人一区二区| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 九九在线视频观看精品| 国产探花极品一区二区| 国产精品不卡视频一区二区| 精品一品国产午夜福利视频| 在线观看免费视频网站a站| 中文字幕久久专区| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 国产淫片久久久久久久久| 丝袜在线中文字幕| 国产成人aa在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 免费观看的影片在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 精品卡一卡二卡四卡免费| 午夜老司机福利剧场| 最后的刺客免费高清国语| 99九九在线精品视频 | 欧美日本中文国产一区发布| 午夜福利,免费看| 九草在线视频观看| 女性生殖器流出的白浆| 大陆偷拍与自拍| 伦理电影大哥的女人| 国产男女超爽视频在线观看| 色94色欧美一区二区| 最近中文字幕2019免费版| freevideosex欧美| 精品久久久久久久久亚洲| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 欧美精品国产亚洲| 偷拍熟女少妇极品色| 97精品久久久久久久久久精品| 日本欧美视频一区| 亚洲欧美精品自产自拍| 桃花免费在线播放| 男男h啪啪无遮挡| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产在线男女| 日韩av不卡免费在线播放| 久久人人爽人人爽人人片va| 婷婷色综合www| 欧美成人午夜免费资源| 久久鲁丝午夜福利片| 日韩一本色道免费dvd| 99久久精品热视频| 日日爽夜夜爽网站| 国产av国产精品国产| 久久6这里有精品| 亚洲成人手机| 日韩欧美精品免费久久| av卡一久久| 日韩免费高清中文字幕av| 精品卡一卡二卡四卡免费| 一本大道久久a久久精品| 国产成人aa在线观看| 97精品久久久久久久久久精品| 少妇熟女欧美另类| 国产精品一二三区在线看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 成人二区视频| 高清在线视频一区二区三区| 在线观看一区二区三区激情| 国产精品人妻久久久久久| 精品国产露脸久久av麻豆| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 男女啪啪激烈高潮av片| 99久久精品热视频| √禁漫天堂资源中文www| 日日爽夜夜爽网站| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲精品第二区| 免费看日本二区| 少妇精品久久久久久久| 十八禁网站网址无遮挡 | 欧美日韩视频精品一区| 亚洲综合色惰| 青春草亚洲视频在线观看| 久久 成人 亚洲| 亚洲人与动物交配视频| 国产视频内射| 亚洲精品国产av蜜桃| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 久久婷婷青草| 亚洲成色77777| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产成人免费观看mmmm| 久久综合国产亚洲精品| videossex国产| 亚洲av免费高清在线观看| 高清欧美精品videossex| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产一区有黄有色的免费视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 少妇人妻一区二区三区视频| 国产亚洲5aaaaa淫片| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 99热网站在线观看| 少妇的逼好多水| 免费大片18禁| 久久午夜综合久久蜜桃| 91久久精品国产一区二区成人| 91精品伊人久久大香线蕉| 黄色视频在线播放观看不卡| 中文字幕制服av| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 99热网站在线观看| av一本久久久久| 天堂8中文在线网| 成人无遮挡网站| 乱系列少妇在线播放| 老熟女久久久| 高清视频免费观看一区二区| 最新的欧美精品一区二区| 日韩强制内射视频| 99热全是精品| 国产成人精品一,二区| 久久亚洲国产成人精品v| 欧美日韩综合久久久久久| 中文欧美无线码| 久久久精品94久久精品| 能在线免费看毛片的网站| 亚洲综合精品二区| 国产乱来视频区| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产日韩欧美在线精品| 97超碰精品成人国产| 成年人免费黄色播放视频 | 国产永久视频网站| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 免费av中文字幕在线| 精品国产国语对白av| 9色porny在线观看| 一级黄片播放器| 夜夜爽夜夜爽视频| 三级国产精品欧美在线观看| 日本午夜av视频| 偷拍熟女少妇极品色| 男人狂女人下面高潮的视频| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产精品嫩草影院av在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美成人精品欧美一级黄| 久久久久久久亚洲中文字幕| av黄色大香蕉| 在线精品无人区一区二区三| 99精国产麻豆久久婷婷| 日本wwww免费看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 亚洲欧洲日产国产| 日韩强制内射视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| av线在线观看网站| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 在现免费观看毛片| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产精品久久久久久久久免| av专区在线播放| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产一区二区在线观看av| 国产综合精华液| 国产精品一区www在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 日韩人妻高清精品专区| 亚洲国产精品专区欧美| 在线观看免费高清a一片| 嘟嘟电影网在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲天堂av无毛| 啦啦啦在线观看免费高清www| av国产久精品久网站免费入址| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美变态另类bdsm刘玥| 日本免费在线观看一区| 69精品国产乱码久久久| 久久影院123| 啦啦啦啦在线视频资源| 午夜免费男女啪啪视频观看| 我的老师免费观看完整版| 少妇人妻久久综合中文| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲,一卡二卡三卡| 午夜精品国产一区二区电影| 看免费成人av毛片| 亚洲天堂av无毛| 最近中文字幕高清免费大全6| 如何舔出高潮| 国产成人一区二区在线| 日韩人妻高清精品专区| 一边亲一边摸免费视频| 人妻人人澡人人爽人人| 丝瓜视频免费看黄片| 久久久久国产网址| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | a级片在线免费高清观看视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产亚洲5aaaaa淫片| 丰满少妇做爰视频| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲内射少妇av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 女性生殖器流出的白浆| 伦理电影免费视频| 国产视频内射| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲美女视频黄频| 亚洲av免费高清在线观看| 国产探花极品一区二区| 免费av中文字幕在线| 亚洲不卡免费看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| av在线播放精品| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲综合色惰| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产亚洲一区二区精品| av福利片在线观看| av播播在线观看一区| 美女国产视频在线观看| 国产免费视频播放在线视频| 丁香六月天网| 两个人的视频大全免费| 热re99久久国产66热| 男人添女人高潮全过程视频| 久久热精品热| 中国国产av一级| 午夜激情福利司机影院| 国产成人freesex在线| 一区二区av电影网| 国产片特级美女逼逼视频| 99热这里只有精品一区| 五月开心婷婷网| 国产伦精品一区二区三区视频9| 丰满少妇做爰视频| 在线观看免费视频网站a站| 一区二区av电影网| 精品卡一卡二卡四卡免费| 精品亚洲成国产av| 在线观看免费日韩欧美大片 | 久久青草综合色| 涩涩av久久男人的天堂| 高清午夜精品一区二区三区| 国产男人的电影天堂91| 韩国av在线不卡| 国产极品天堂在线| 久久久精品94久久精品| 麻豆成人午夜福利视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 亚洲精品456在线播放app| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 伦理电影免费视频| 久久久久久人妻| 中文天堂在线官网| 国产免费视频播放在线视频| 丝瓜视频免费看黄片| av播播在线观看一区| 亚洲精品国产av成人精品| 精品久久久噜噜| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产黄片视频在线免费观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 3wmmmm亚洲av在线观看| 人妻人人澡人人爽人人| 精品视频人人做人人爽| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产av国产精品国产| 国产在线一区二区三区精| 免费观看在线日韩| 有码 亚洲区| 亚洲精品456在线播放app| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 一级片'在线观看视频| 日韩亚洲欧美综合| 免费少妇av软件| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 午夜日本视频在线| 丰满迷人的少妇在线观看| 日本黄色片子视频| 久久久久久久久久久免费av| 国产精品免费大片| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲av二区三区四区| av免费在线看不卡| 国产精品一区www在线观看| 另类亚洲欧美激情| 丰满人妻一区二区三区视频av| 丰满饥渴人妻一区二区三| 制服丝袜香蕉在线| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 大话2 男鬼变身卡| 久久6这里有精品| a级片在线免费高清观看视频| 色吧在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 伦理电影大哥的女人| 久久久精品94久久精品| 自线自在国产av| 日韩人妻高清精品专区| 精品熟女少妇av免费看| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 国产精品无大码| 最后的刺客免费高清国语| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 综合色丁香网| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久免费观看电影| 中文字幕av电影在线播放| videos熟女内射| 亚洲精品视频女| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久久久久亚洲中文字幕| 一区二区三区精品91| 日日摸夜夜添夜夜爱| 欧美高清成人免费视频www| 中国三级夫妇交换| 亚洲成人一二三区av| 亚洲欧美精品自产自拍| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 夜夜爽夜夜爽视频| 久久精品国产自在天天线| 性色avwww在线观看| 久久久久国产网址| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美97在线视频| 一区二区av电影网| 香蕉精品网在线| 制服丝袜香蕉在线| 91精品国产国语对白视频| 内射极品少妇av片p| 一级二级三级毛片免费看| 久热这里只有精品99| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 精品亚洲成国产av| 美女主播在线视频| 国产日韩欧美视频二区| 久久久亚洲精品成人影院| 午夜福利影视在线免费观看| 久久久国产精品麻豆| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产精品99久久久久久久久| 国产成人精品婷婷| 91成人精品电影| 极品人妻少妇av视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 国产亚洲欧美精品永久| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 特大巨黑吊av在线直播| 2022亚洲国产成人精品| 成年人午夜在线观看视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 91精品国产国语对白视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 夫妻午夜视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 午夜激情久久久久久久| 久久精品国产亚洲av天美| 久久精品国产自在天天线| 日本黄色片子视频| 国产永久视频网站| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产成人精品福利久久| 嫩草影院新地址| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲av福利一区| 一本大道久久a久久精品| 国产在线免费精品| 我要看日韩黄色一级片| 91精品一卡2卡3卡4卡| 久久久久人妻精品一区果冻| 久久毛片免费看一区二区三区| 黑人猛操日本美女一级片| 人妻 亚洲 视频| 国产高清国产精品国产三级| 国产精品国产av在线观看| 91久久精品国产一区二区三区| 久久婷婷青草| 国产成人精品婷婷| 久久狼人影院| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲av日韩在线播放| 春色校园在线视频观看| 女人久久www免费人成看片| 日本av手机在线免费观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 一级a做视频免费观看| a级一级毛片免费在线观看| 伦理电影免费视频| 久久av网站| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久久久久久久久免费av| 亚洲成人手机| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久6这里有精品| 国产在线视频一区二区| 免费大片18禁| 久久av网站| 综合色丁香网| 高清视频免费观看一区二区| 久久久久人妻精品一区果冻| 人妻一区二区av| 人人澡人人妻人| 亚洲,欧美,日韩| 在线观看美女被高潮喷水网站| 欧美高清成人免费视频www| 夫妻午夜视频| 两个人免费观看高清视频 | 亚洲美女搞黄在线观看| 看非洲黑人一级黄片| 丝袜在线中文字幕| 午夜av观看不卡| 欧美3d第一页| 亚洲欧美精品专区久久| 日韩一区二区三区影片| 日日啪夜夜撸| 最近2019中文字幕mv第一页| 男的添女的下面高潮视频| 曰老女人黄片| 国产成人精品无人区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 大香蕉97超碰在线| 国产精品一区二区性色av| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 中文字幕精品免费在线观看视频 | 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲av二区三区四区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产精品一区二区在线观看99| 大片免费播放器 马上看| av天堂中文字幕网| 国产免费一区二区三区四区乱码| 黄色配什么色好看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日韩欧美精品免费久久| 国产熟女欧美一区二区| 老司机影院成人| 久久免费观看电影| 久久人人爽人人片av| 午夜av观看不卡| 免费黄网站久久成人精品| 国产成人91sexporn| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 一边亲一边摸免费视频| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲情色 制服丝袜| 成人免费观看视频高清| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产熟女欧美一区二区| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 哪个播放器可以免费观看大片| 成年av动漫网址| 97超视频在线观看视频|