從溫病學(xué)斑疹論治探析腫瘤分子靶向藥物相關(guān)皮膚毒性的中醫(yī)藥應(yīng)對策略

蔣梅， 紀(jì)麗芝

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

分子靶向藥物對某些特定人群，如慢性髓細(xì)胞白血病Philadelpia染色體形成，晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR 基因19，21外顯子突變者，產(chǎn)生了傳統(tǒng)治療無法企及的卓越療效。然而，隨著各類靶向新藥爭相上市，其帶來的高頻率皮膚毒性也迅速揭開了神秘的面紗。丘疹膿皰樣疹、皮膚干燥瘙癢、甲溝炎或甲裂、黏膜炎癥、皮膚光敏反應(yīng)等相關(guān)皮膚毒性使腫瘤患者在獲得“生存期”的同時(shí)付出了“生活質(zhì)量(Quality of Life，QOL)”的代價(jià)，甚至造成治療中斷。隨著腫瘤診治模式的轉(zhuǎn)變，QOL 已經(jīng)逐漸成為當(dāng)代腫瘤界專家學(xué)者的關(guān)注熱點(diǎn)，國際醫(yī)學(xué)界對分子靶向藥物相關(guān)皮膚毒性的關(guān)注角度正悄然發(fā)生改變，從最初的未給予治療到2011年癌癥支持療法多國學(xué)會(huì)(Multionational Association for Supportive Care in Cancer，MASCC)成立專門的皮膚管理協(xié)作組[1]，2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)肺癌學(xué)組牽頭編寫《晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療專家共識(2013 版)》[2]，其中詳細(xì)解釋了皮膚毒性的處理。從病因病機(jī)及臨床表現(xiàn)來看，靶向藥物引起的皮膚毒性與溫病斑疹有諸多類似之處，中醫(yī)溫病學(xué)說在長期研究溫病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律中積累了治療斑疹的豐富經(jīng)驗(yàn)，以溫病理論指導(dǎo)制定腫瘤分子靶向藥物相關(guān)皮膚毒性的中醫(yī)藥應(yīng)對策略，對充實(shí)中醫(yī)學(xué)科內(nèi)涵，推動(dòng)中西醫(yī)結(jié)合研究具有重要意義。

1 分子靶向藥物藥性屬溫，邪犯氣營

從引起皮膚毒性的腫瘤分子靶向藥物種類來看，主要有3 類：①以厄洛替尼為代表的EGFRTKI靶向藥物：發(fā)生頻率約為50%～90%[3-5]，出現(xiàn)時(shí)間集中在用藥后的1～2 周，表現(xiàn)為散在性或融合性痤瘡樣的濾泡疹，皮疹多密集，體積大，主要分布于軀干、面部、頸部和頭皮。皮疹出現(xiàn)的常見順序?yàn)椋侯^面部→前胸后背→頸項(xiàng)部→腹部→腹股溝→會(huì)陰、肛周及四肢。②以索拉菲尼、瑞戈非尼為代表的VEGF-TKI：引起手足皮膚反應(yīng)(hand-food skin reactions，HFSR)，發(fā)生率高達(dá)33.8%[6]，出現(xiàn)時(shí)間在給藥后2～4 周，表現(xiàn)為承重部位受累，如手指尖、腳后跟、腳趾跖間皮膚區(qū)域麻木感、觸痛、紅斑，繼而幾周后出現(xiàn)皮膚發(fā)皰，過度角化，發(fā)干、皸裂、脫屑等，影響運(yùn)動(dòng)、功能和承重。③阻斷EGFR 的嵌合體IgG1 的單克隆抗體—西妥昔單抗(Cetuximab)，其皮膚毒性發(fā)生率高達(dá)80%[7]，表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、甲溝炎、干燥病、剝脫性皮炎、瘙癢、皮膚皴裂以及毛發(fā)改變，可能造成淚液功能障礙綜合征、眼瞼炎、眼瞼皮膚皮疹/充血、睫毛的改變(睫毛粗長及倒睫)。

在“中患藥毒”、“藥毒疹”等中醫(yī)疾病范疇中，“毒”意指藥物之偏性，是藥物所以能“補(bǔ)偏救弊”、賴以治病的物質(zhì)基礎(chǔ)。張子和《儒門事親》也言：“凡藥皆毒也，非止大毒、小毒謂之毒，雖甘草、人參，不可不謂之毒，久服必有偏勝?！备鶕?jù)皮膚毒性的出現(xiàn)特征性表現(xiàn)：皮疹、膿皰、紅斑、瘙癢等，分子靶向藥物引起的藥毒之性應(yīng)屬溫?zé)嵝?。從發(fā)展的時(shí)間規(guī)律上看，初起紅疹，后期可至發(fā)泡、干燥、皸裂、脫屑，符合熱病傷津耗液，陰液虧損，血燥生風(fēng)等病機(jī)變化，如劉完素《素問玄機(jī)原病式》言：“諸澀枯涸，干涸皴揭，皆屬于燥?！逼溲莼?guī)律亦符合熱病。

溫病病名首見《內(nèi)經(jīng)》，《素問·六元正紀(jì)大論》曰：“初之氣，地氣遷，氣乃大溫，草乃早榮，民乃厲，溫病乃作。” 金元時(shí)期劉河間(守真)提出：“六氣皆從火化”，創(chuàng)立雙解散，防風(fēng)通圣散等方劑，開創(chuàng)了清熱解毒法治熱性病之先河。明末清初，瘟疫病大流行，吳又可著《疫病論》闡述與傳統(tǒng)傷寒截然不同的治法，其后清代葉天士《溫?zé)嵴摗贰氰稖夭l辨》等著作形成了完整理、法、方、藥的溫病學(xué)說理論體系。分子靶向藥物相關(guān)皮膚毒性相當(dāng)于外來溫?zé)岫拘爸虏?，其病機(jī)病理及用藥可以溫病學(xué)衛(wèi)氣營血辨證論治體系進(jìn)行指導(dǎo)，制定行之有效的中醫(yī)藥應(yīng)對策略。

斑疹是外感溫病的常見體征，其出現(xiàn)于體表，古代溫病學(xué)家易于通過辨別其形態(tài)、色澤變化推斷病機(jī)、預(yù)后。然而，“溫病”斑疹與靶向藥物引起的藥疹尚不能簡單等同。葉天士《溫?zé)嵴摗吩疲骸胺舶哒畛跻姡氂眉埲颊湛?。胸背兩脅點(diǎn)大而在皮膚之上者為斑，或云頭隱隱，或瑣碎小粒者為疹”。溫病學(xué)中，“斑”的形態(tài)特點(diǎn)是撫之不礙手，壓之不褪色[8]，類似于傳染性疾病導(dǎo)致的出血斑。藥疹初期所致的紅斑為炎癥性紅斑，是由于真皮內(nèi)血管暫時(shí)性擴(kuò)張、充血而致皮膚呈紅色，用手指壓迫時(shí)紅色可變淡或完全消失，而后期色素沉著是表皮或真皮色素改變所致，壓之才會(huì)不褪色。可見皮膚毒性導(dǎo)致的紅斑皮疹其病因病機(jī)循“疹”論更為相宜，而溫病論“斑”多由溫?zé)岵⌒盁胗陉柮?，灼傷血絡(luò)，血從肌肉外溢而致，有“肌衄”之謂，乃氣血兩燔之征象，其病機(jī)論述顯然不適合藥物初期引起的炎癥性紅斑。然而，限于歷史認(rèn)知條件，在溫病古代文獻(xiàn)中，常有出現(xiàn)斑疹混雜一談的情況，而溫病發(fā)病迅速，變化多端，多有“發(fā)斑夾疹”表現(xiàn)。如吳鞠通《溫病條辨》言：“吳又可有托里舉斑湯，不言疹者，混斑疹為一氣也?！庇鄮熡拊凇兑哒钜坏谩分幸嘀赋觯骸坝兄^疹可治而斑難治者，殆指疫疹為斑耳”。靶向藥物導(dǎo)致皮膚毒性呈多形性，紅斑、丘疹、膿皰疹、脫屑均見，臨床辨證應(yīng)取其病機(jī)特點(diǎn)靈活應(yīng)用，而不必拘泥于表象。

就溫病的發(fā)病途徑，葉天士提出“溫邪上受，首先犯肺”，吳鞠通在《溫病條辨》中說：“凡病溫者，始于上焦，在手太陰(肺)”。從臨床實(shí)際來看，雖然靶向藥物或從口服，或從靜脈進(jìn)入人體，但“肺主皮毛”，其導(dǎo)致的皮膚毒性，從臟腑病位而言，仍可認(rèn)為其始犯于肺。其直犯肺氣，氣機(jī)升降失和，熱毒外溢肌膚，津液運(yùn)行不暢，瘀阻脈絡(luò)，表現(xiàn)為皮脂腺及濾泡上皮的損傷，以紅斑、丘疹為主，而并非如溫病伴有發(fā)熱、鼻塞等肺衛(wèi)表證；數(shù)周后溫邪熱變，傳里入營，郁于血絡(luò)，外顯于肌表而成膿皰樣皮疹，局部破潰，可出現(xiàn)劇烈瘙癢，此期可流連氣分，或里結(jié)陽明，或裹挾濕溫，因體而異。此期癥狀明顯，變證較多，可能造成藥物減量或終止治療；后期皮疹發(fā)出則神清氣爽，外解里和，邪透疹消，留余熱傷陰，見結(jié)痂后色素沉著。可見，藥疹始發(fā)與溫病有所區(qū)別，其首責(zé)之肺氣，犯及氣營。其發(fā)病過程中，體質(zhì)易感性導(dǎo)致溫邪從熱速變，或流連、里結(jié)、夾濕、傷陰，出現(xiàn)變證。其病性屬溫?zé)嵝再|(zhì)，病位在于氣、營，主責(zé)臟腑在于肺。

2 寓治于防，“清”、“透”、“和”法內(nèi)外兼治

2012 年美國臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上一項(xiàng)針對皮疹出現(xiàn)的時(shí)間窗研究報(bào)道，厄洛替尼繼發(fā)的皮疹大多數(shù)在2 周內(nèi)出現(xiàn)，峰值在3 ～5 周，隨后逐漸減退，如非必須，不應(yīng)減量，出疹時(shí)間達(dá)10 周的患者，總生存期(overall survival，OS)較好[9]。正如中醫(yī)傳統(tǒng)理論所云，藥物毒性乃以偏糾偏，并不可怕，選擇在發(fā)病的時(shí)間窗內(nèi)緩解癥狀，可增強(qiáng)患者耐受性。目前中醫(yī)藥聯(lián)合分子靶向藥物已在我國臨床中得到廣泛應(yīng)用，并取得了成效[10-11]。

2.1 辨證內(nèi)治

因腫瘤患者先天稟賦不耐，或?yàn)檠獰?、濕盛之體，在遭受藥毒內(nèi)侵后，蘊(yùn)熱中毒，伏于血分，血熱妄行，溢于肌表則見紅斑泛布，疹色鮮紅；脾虛不運(yùn)，蘊(yùn)濕化熱感毒，濕熱毒邪發(fā)于肌膚則糜爛，滲出；熱入營血，氣血兩燔則見紫斑，血皰；病久反復(fù)發(fā)作，熱入陰血，氣陰兩傷則見低熱纏綿不退，皮疹呈暗紅色斑及大片剝脫，最為嚴(yán)重?？梢姡孀C屬風(fēng)熱，濕熱、血熱、火毒及氣陰兩傷所致。靶向藥物引起的皮疹初期多為風(fēng)熱，后期可見濕熱、血熱、氣陰兩傷、脾胃虛弱之證。有學(xué)者通過對口服特羅凱肺癌患者出現(xiàn)相關(guān)藥物性皮疹后中醫(yī)體質(zhì)特點(diǎn)進(jìn)行研究，提示根據(jù)特羅凱相關(guān)藥物性皮疹肺癌患者的體質(zhì)因素的變化，輔以清熱、解毒、涼血、化濕為主的中藥治療可能為預(yù)防和減少口服特羅凱患者藥物性皮疹的發(fā)生提供選擇[12]。鑒于靶向藥物相關(guān)皮膚毒性的發(fā)生規(guī)律，可用溫病學(xué)斑疹論治法指導(dǎo)進(jìn)行分期治療。

藥疹未起或初起之時(shí)，多為稀疏丘疹，散發(fā)頭面之表。美國MASCC專家組組長Lacouture 教授在2015 年第20 屆NCCN 會(huì)議上針對靶向治療藥物相關(guān)皮膚毒性的治療提出，最佳治療策略是早期干預(yù)，這是預(yù)防癌癥治療皮膚副作用惡化的關(guān)鍵[9]。預(yù)防性治療可以減少患者皮膚損害或防止惡化，推薦患者開始靶向藥物治療后，皮膚毒性發(fā)生之前，應(yīng)準(zhǔn)備好能有效治療任何可能皮膚毒性的藥物，如外用類固醇、口服抗生素、尿素等保濕劑，而在這一階段予中藥內(nèi)服具有一定的臨床優(yōu)勢。如葉天士《溫?zé)嵴摗吩疲骸霸诒沓跤眯翛鲚p劑。挾風(fēng)則加入薄荷、牛蒡之屬，挾濕加蘆根、滑石之流，或透風(fēng)于熱外，或滲濕于熱下，不與熱相搏，勢必孤矣”，治法為宣透解表，用藥輕、靈，代表方銀翹散方中取荊芥穗、淡豆豉之辛味以散表邪，雖其性溫，但配入清涼藥中，“去性存用”；銀花、連翹、淡竹葉、薄荷皆辛涼而質(zhì)輕，輕清宣透，祛除在表在上之邪，全方選藥均為質(zhì)輕氣薄之品，是“治上焦如羽，非輕不舉”的治法代表方。既往有報(bào)道指出銀翹散加減在藥疹治療中具有較好的治療效果[13]。

藥疹極期，藥毒熱入營分，燔灼營血，泛溢肌膚，心營受擾，血燥生風(fēng)，則見紅斑范圍擴(kuò)大成片，極度瘙癢，但靶向藥物所致斑疹多松浮、朗潤，可知預(yù)后為順，正如余師愚《疫病篇》云：“余斷生死，則又不在斑之大小，紫黑，總以其形之松浮緊束為憑耳”。如溫?zé)岢跞霠I分，遵“入營尤可透熱轉(zhuǎn)氣”，仍不減銀花、連翹、竹葉，以清熱解毒、促營分之邪外達(dá)；進(jìn)而陽明熱盛，則加清胃泄熱，涼血化斑之品，如以石膏為君藥的清瘟敗毒飲，犀角、玄參清營涼血解毒，丹皮、梔子、赤芍泄肝經(jīng)之火，生地、知母抑陽扶陰救水，加桔梗、竹葉載藥上行。有學(xué)者曾指出清瘟敗毒飲加減治療包括藥毒在內(nèi)的多種嚴(yán)重皮膚病的效果良好[14]。若脾胃素弱，邪從濕化，中焦氣機(jī)受遏，脾胃氣機(jī)不利，濕溫裹挾，出現(xiàn)舌苔厚膩，皮膚起水泡、膿皰疹、泄瀉等太陰證表現(xiàn)，可效薛生白《濕熱病篇》分消走泄，宜霍梗、寇仁、杏仁、蒼術(shù)、半夏、石菖蒲、六一散等味，當(dāng)代溫病名家劉仕昌先生認(rèn)為“斑宜清化、疹宜透發(fā)”，斑疹兼挾濕邪者，可加茵陳、扁豆花、滑石、蘆根等以加強(qiáng)祛濕利尿，使?jié)駸嶂胺蛛x，則病易愈[15]。

藥疹后期邪毒已透，余熱未清，熱邪易傷陰耗液，肌膚失潤，則肌膚干燥脫屑，此時(shí)觀舌有無津液，可明陰液受傷程度，“留得一分津液，便有一分生機(jī)”，可加麥冬、生地等甘寒之品滋養(yǎng)胃陰，切不可大劑苦寒，傷伐脾胃。但“恐爐煙雖熄，灰中有火也”，酌加活血涼血和營之品，如丹參、赤芍、丹皮等，以活血化瘀，兼清血中余熱，亦可改善后期皮膚色素沉著。此時(shí)間段內(nèi)，靶向藥物持續(xù)使用，腫瘤可能得到有效控制，從藥疹治療而言，已到消退期，治法應(yīng)以調(diào)和為主，應(yīng)用清潤滋養(yǎng)加活血涼血藥物平調(diào)機(jī)體，提高患者生活質(zhì)量。

2.2 外治法苦寒、收斂藥物為主

溫病外治記載豐富，包括洗浴、灌腸、敷藥、搐鼻、吹喉等五法，其中洗浴與敷藥法可應(yīng)用于藥疹。清代吳師機(jī)云：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，亦即內(nèi)治之藥，所異者，法耳”。臨床報(bào)道，中藥煎湯外洗、制劑外搽、膏劑外涂等是中醫(yī)藥治療靶向藥物相關(guān)性皮疹的有效方法[16]。近年有研究者設(shè)計(jì)外用金銀花聯(lián)合生肌膏和單用尿素軟膏對靶向治療后并發(fā)手足皮膚反應(yīng)療效的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，研究對象是部分服用索拉非尼后出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)的晚期肝癌患者，其研究結(jié)果顯示：金銀花聯(lián)合生肌膏對索拉非尼所致的皮膚毒性療效較為可觀[17]，可供借鑒。具體的中藥外治法應(yīng)以清熱利濕、收斂止癢為原則，多采用苦寒類藥物，其中金銀花、苦參被認(rèn)為是使用頻率最高的藥物[18]：局部紅斑丘疹、瘙癢甚者，用爐甘石洗劑、三黃洗劑外搽。有糜爛滲液多者，以金銀花、黃柏、地榆各30 g，水煎濕敷，滲出減少后，可用珍珠粉外撲。局部干燥結(jié)痂者，可外涂四黃膏、解毒膏。

2.3 治法禁忌析疑

吳鞠通在《溫病條辨》指出辛溫、升提、壅補(bǔ)在溫病斑疹治療所忌，中不可妄施。斑疹起緣于溫?zé)嵝岸?，輕用辛溫之品無異負(fù)薪救火，徒增火勢，非但無益而且有害。柴胡、升麻等藥性升提，與火邪上炎之性相類，有助長邪勢，增熱動(dòng)血的弊病。至于濫用補(bǔ)益則更有留戀邪氣之患。正如《溫病條辨·中焦篇》第22條所示“斑疹，用升提則衄，或厥，或嗆咳，或昏痙，用壅補(bǔ)則瞀亂”。觸犯禁忌，變證叢生。內(nèi)經(jīng)曰：寒者熱之，熱者寒之。陽證治法自當(dāng)慎取于溫，但如果過用寒涼也同樣不能“致中和”，在斑疹證治中用寒無忌反而導(dǎo)致脾胃受損、邪遏熱伏。應(yīng)該看到，溫病斑疹乃溫病本身引發(fā)的體征，而腫瘤并發(fā)藥疹除藥毒病因外，尚有腫瘤本身邪毒致病，其病機(jī)復(fù)雜，治法用藥禁忌還不能一概而論。但在藥疹發(fā)生的時(shí)間窗內(nèi)，對所提禁忌如辛溫、升提、壅補(bǔ)、大苦大寒的藥物應(yīng)慎重考慮，以免影響靶向藥物治療效果。

3 小結(jié)

根據(jù)溫病學(xué)說治斑疹理論基于衛(wèi)氣營血辨證，從斑疹形態(tài)、病機(jī)、理法、方藥、宜忌等多個(gè)方面進(jìn)行論述，對于中醫(yī)藥辨治腫瘤分子靶向藥物相關(guān)皮膚毒性具有較為系統(tǒng)的指導(dǎo)作用。從疾病演變規(guī)律來看，溫病學(xué)認(rèn)為邪熱內(nèi)竄營分，從肌膚血絡(luò)而出形成疹[6]，是邪出體外的一種方式，而靶向藥物以溫?zé)嶂赃M(jìn)入機(jī)體，攻擊癌瘤，導(dǎo)致皮疹或可視為導(dǎo)邪外出的一種表達(dá)，理應(yīng)順應(yīng)發(fā)作規(guī)律。分期論治，既不可一味苦寒涼血，導(dǎo)致患者脾胃受損，也應(yīng)避免過用辛燥溫補(bǔ)，造成邪戀遏伏、疹發(fā)不暢，甚至影響靶向藥物的抗腫瘤治療效果?！霸谛l(wèi)汗之可也，到氣才可清氣，入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣……入血就恐耗血?jiǎng)友表殯鲅⒀?，按溫病治則，單純使用任何一種方藥或治法均不可能獲得滿意療效，唯有抓住病機(jī)規(guī)律，根據(jù)發(fā)疹時(shí)間窗、疹形特征、素體稟質(zhì)，制定個(gè)體化的治療策略，設(shè)計(jì)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的階段性用藥方案，進(jìn)行科學(xué)、規(guī)范的循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證，提供令人信服的臨床依據(jù)，才能充分發(fā)揮中醫(yī)整體觀、辨證論治的特色和優(yōu)勢，從而最大程度地發(fā)揮分子靶向藥物的治療效果，朝向“以患者為中心”、“生存期與生活質(zhì)量并重”的人文化治療目標(biāo)前進(jìn)。