扶正減毒方輔助含鉑雙藥化療改善非小細(xì)胞肺癌骨髓抑制及生存質(zhì)量研究

林寶琪， 彭秀凡， 張紅玉， 趙昌林

廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510632

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，肺癌發(fā)病率及死亡率均居癌癥之首，尤其死亡率明顯高于其他癌種[1]。僅有三分之一的非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)存在手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，由于咳嗽、咳痰、胸痛等不典型癥狀，大部分患者確診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)法手術(shù)根治，標(biāo)準(zhǔn)一線治療為含鉑雙藥化療。骨髓抑制為含鉑雙藥方案最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其表現(xiàn)為不同程度的貧血、出血及感染[2]。目前，我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)中性粒細(xì)胞減少癥的危害缺乏重視，主要治療藥物粒細(xì)胞集落刺 激 因 子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)使用效果不佳[3]；而腫瘤化療所致血小板減少癥主要治療包括輸注血小板、重組人血小板生成素(rhTPO)和重組人白細(xì)胞介素11(rhIL-11)[4]，目前該類(lèi)藥物均價(jià)格昂貴且效果不盡人意。中藥對(duì)于防治骨髓抑制已有大量臨床研究，廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院的扶正減毒方以補(bǔ)精填髓、活血解毒為治法，改善化療后骨髓抑制，臨床應(yīng)用多年，療效確切?，F(xiàn)筆者采用化療聯(lián)合中藥治療NSCLC 化療所致骨髓抑制，觀察對(duì)象均來(lái)自廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷的非小細(xì)胞肺癌患者；估計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；一般狀況KPS評(píng)分≥60分；年齡18 ～75 歲；未接受過(guò)放化療或停止放、化療＞2個(gè)月。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并嚴(yán)重的心腦血管疾病，或精神障礙等疾病；參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；因感染、免疫等其他因素引起的白細(xì)胞減少癥患者；妊娠婦女、哺乳期婦女。

1.3 中止標(biāo)準(zhǔn)

肝、腎功能異常(ALT/AST 高于正常值2 倍，肌酐清除率＜50 ml/min)，或嚴(yán)重合并癥；不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者。

1.4 一般資料

從2018 年4 月至2019 年1 月，于廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院腫瘤科住院患者，共納入120例。采用完全隨機(jī)化方法，將合格病例通過(guò)隨機(jī)軟件生成得出隨機(jī)數(shù)字，按1∶1 比例分成治療組(應(yīng)用中藥聯(lián)合化療組)、對(duì)照組(單純化療組)。兩組治療前男女性別比例、年齡、化療方案、吸煙史各項(xiàng)指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(醫(yī)院倫理號(hào)：201804045)。

2 方法

2.1 治療方法

治療組：化療第1 天開(kāi)始使用扶正減毒方口服，直至2個(gè)化療周期結(jié)束。服用方法：加工成水丸，每劑1 包(3 g × 9 袋)，每日3 次，每次1 包。院內(nèi)制劑加工水丸均由廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院中心藥房統(tǒng)一提供。

對(duì)照組：對(duì)照組治療方案(即單純化療組)：對(duì)照組采用單純化療，化療方案采用含鉑雙藥方案，可分別選用TP(紫杉醇135 ～175 mg/m2，D1+順鉑75 mg/m2，D1)，DC(多西紫杉醇75 mg/m2，D1+卡鉑AUC=5 ～6，D1)，AP(培美曲塞500 mg/m2，D1+順鉑75 mg/m2，D1)，GP(吉西他濱1 000～1 250 mg/m2，D1，D8+順鉑75 mg/m2，D1)治療，2個(gè)化療周期后結(jié)束試驗(yàn)。

兩組基礎(chǔ)治療無(wú)差異性，主要包括常規(guī)化療支持治療、保肝等對(duì)癥治療，觀察期間不予輸血，不予使用重組人促紅細(xì)胞生成素、重組人促血小板生成素；對(duì)于Ⅲ～Ⅳ°骨髓抑制按指南規(guī)范使用集落刺激因子。

表1 入選病歷臨床資料

2.2 療效觀察

2.2.1 骨髓抑制發(fā)生率及骨髓抑制分級(jí)

觀察各組治療前后外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)變化及比例的變化，骨髓抑制的分度采用世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.2 KPS評(píng)定

治療后KPS 評(píng)分增高≥10 分者為升高；減少≥10 分者為降低；增高或減少＜10 分者為穩(wěn)定。

2.2.3 FACT-L評(píng)定

癌癥治療功能評(píng)價(jià)量表肺癌分表(FACT-L)[6]共5 個(gè)領(lǐng)域，分為5 個(gè)等級(jí)：一點(diǎn)也不(0)、有一點(diǎn)點(diǎn)(1)、有幾分(2)、頗有一些(3)、非常多(4)。共36 個(gè)條目——軀體狀況(PWB，7 條)，社會(huì)/家庭狀況(SWB，7 條)，情感狀況(EWB，6條)，功能狀況(FWB，7 條)和肺癌特異模塊(LCS，9 條)。評(píng)分時(shí)，正向條目直接計(jì)0～4 分，逆向條目則反向計(jì)分(即填第1 個(gè)等級(jí)時(shí)計(jì)4 分，第2個(gè)等級(jí)時(shí)計(jì)3分，余類(lèi)推)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述，重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率來(lái)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 骨髓抑制療效比較

化療2個(gè)周期結(jié)束后，治療組白細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板Ⅰ～Ⅳ度毒性反應(yīng)較對(duì)照組有所緩解，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.001、0.004、0.008)，見(jiàn)表2。治療組骨髓抑制發(fā)生率為75.00%，對(duì)照組為93.33%，治療組低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.057)；治療組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制程度輕于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.033)，見(jiàn)表3。

3.2 兩組治療后KPS評(píng)定療效比較

經(jīng)Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較，治療組KPS 評(píng)分改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.358，P=0.001)，見(jiàn)表4。

表2 兩組治療前后白細(xì)胞、中性粒、血小板、血紅蛋白變化情況(±s)

表2 兩組治療前后白細(xì)胞、中性粒、血小板、血紅蛋白變化情況(±s)

注：治療后組間比較，①表示P＜0.01

組別治療組對(duì)照組例數(shù)60 60時(shí)間治療前治療后治療前治療后白細(xì)胞×109/L 6.74±2.24 3.79±1.32①6.58±2.25 2.76±1.98中性?！?09/L 4.78±1.93 2.49±1.46①4.60±2.06 1.76±0.68血小板×109/L 204.4±54.4 129.5±57.9①211.7±46.7 116.1±36.0血紅蛋白/g·L 110.4±12.9 84.2±11.8 108.2±11.7 77.2±10.2

表3 兩組骨髓抑制情況比較

表4 兩組治療后KPS評(píng)分變化[n(%)]

表5 治療前后FACT-L量表比較(±s)

表5 治療前后FACT-L量表比較(±s)

注：治療前后比較，①表示P＜0.05；治療后組間比較，②表示P＜0.05

組別治療組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后生理模塊9.4±2.9 16.0±3.1①12.6±2.5 12.3±3.0①②社會(huì)模塊13.5±3.7 14.8±3.6 13.6±5.1 14.1±2.6情感模塊11.9±3.8 14.6±4.2 9.9±3.1 12.8±3.7功能模塊14.7±4.0 18.1±5.2①15.6±3.8 15.5±3.5附加模塊16.4±4.0 16.1±4.6 16.7±3.3 14.0±4.2

3.3 兩組治療前后FACT-L評(píng)定療效比較

從表5看到，治療組治療后患者生理狀況及功能狀況較治療前有改善，部分指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同組別間生理模塊改善治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P ＜0.05)，其他比較差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苡捎谟^察時(shí)間較短，生理狀況治療后短期內(nèi)得到較大改善，而生活、性格、家庭等需要比較長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)改變有關(guān)。

4 討論

中醫(yī)以癥狀命名為原則，古籍中無(wú)骨髓抑制記載，但根據(jù)乏力、嘔吐、畏寒、骨痛等癥狀，多歸類(lèi)為“虛勞”“藥毒”“血虛”等；《內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”。人體受化療藥物侵入后，正氣受損，一方面化療藥毒為甚，直接侵犯骨髓而至髓虧腎虛；另一方面化療藥物傷及中焦脾胃，氣血生化無(wú)源。骨髓抑制應(yīng)以補(bǔ)益為主，加以化解藥毒，本病病位于骨髓，與脾、腎關(guān)系最為密切，治療上藥物多用補(bǔ)氣、養(yǎng)血、滋陰、扶正，臨床多有見(jiàn)效。采用健脾益氣、補(bǔ)腎填精中成藥或者湯劑如芪升合劑(黃芪、當(dāng)歸、升麻、虎杖)[7]、左歸補(bǔ)髓生血湯(左歸丸加牛骨髓、紫河車(chē))[8]、扶正培元顆粒(西洋參、黃芪、當(dāng)歸、石葦、雞血藤、陳皮、大棗、麥芽、阿膠、鹿角膠)[9]、龜鹿二仙丹(鹿角膠、龜板、人參、枸杞)[10]等，有學(xué)者[11]使用補(bǔ)腎健脾方：黃芪、黨參、雞血藤、熟地黃、菟絲子、補(bǔ)骨脂、女貞子等純補(bǔ)藥品提高乳腺癌CE(A)T 化療后白血病計(jì)數(shù)，成效顯著。有研究分析顯示，與單純應(yīng)用化療藥比較，中藥作為輔助療法預(yù)防腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥，可提高化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平[12]。復(fù)方阿膠漿、地榆升白片等具有健脾補(bǔ)腎作用的中藥復(fù)方在化療過(guò)程中的輔助應(yīng)用可以提高患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平，降低白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率。在創(chuàng)新用藥新方法上，賈英杰等[13]認(rèn)為化療藥物作為藥毒，可使正氣進(jìn)一步受到損傷，是故在治療化療后骨髓抑制的時(shí)候必須運(yùn)用解毒中藥。他探索出提前7 d運(yùn)用“扶正解毒祛瘀”加減方加化療，與單純化療相比，在治療非小細(xì)胞肺癌方面能夠有效減輕化療所致骨髓抑制的發(fā)生率，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子濃度，一定程度上改善患者的生活質(zhì)量[14]。

扶正解毒方為我院腫瘤科長(zhǎng)期使用的院內(nèi)效方，其組成為：太子參20 g，炒白術(shù)6 g，黃芪20 g，雞血藤6 g，天冬6 g，蘇木6 g，紅花6 g，補(bǔ)骨脂9 g，女貞子9 g，枸杞子10 g，天花粉6 g，菟絲子9 g。功效：扶正解毒，填精益髓。方中太子參、炒白術(shù)、黃芪扶正健脾益氣，雞血藤、蘇木、紅花解癌藥之毒，活血祛瘀使補(bǔ)益之品補(bǔ)而不滯，補(bǔ)骨脂、女貞子、枸杞子、菟絲子入腎填精益髓。本研究不局限于單純扶正的治療思路，同時(shí)酌以解毒化瘀藥物，突出了中醫(yī)的“扶正兼驅(qū)邪”思想。尤其化療藥毒作用于骨髓，氣血留滯于此，治療上應(yīng)“去菀陳莝”，佐部分活血化瘀之物，中醫(yī)認(rèn)為肺為嬌臟，喜潤(rùn)惡燥，六氣大過(guò)五志過(guò)極，則化火灼陰，化熱積毒，漸成形塊；肺氣責(zé)郁，則宣降失司，氣機(jī)不暢，氣滯而致血癖，日久則漸成腫瘤，所以扶正益氣，解毒消癥是治療肺癌的重要方法。扶正減毒方為我院腫瘤中心長(zhǎng)期使用的院內(nèi)效方，本研究不局限于單純扶正的治療思路，同時(shí)酌以解毒化瘀藥物，突出了中醫(yī)的“扶正兼驅(qū)邪”思想。前期我們的研究證實(shí)了扶正減毒方對(duì)乳腺癌化療后骨髓抑制能夠明顯減少骨髓抑制的發(fā)生，減輕化療藥物不良反應(yīng)，有效改善生存質(zhì)量，幫助患者順利完成化療。對(duì)于扶正減毒方的機(jī)制研究，通過(guò)對(duì)人肝癌細(xì)胞株HpG2 IL-6 和IGF-IR 影響隨機(jī)平行對(duì)照研究[15]，使用扶正減毒方和HpG2細(xì)胞株共同培養(yǎng)24 h、48 h、72 h 和96 h 后進(jìn)行MTT、IL-6 ELISA 和IGF-IR ELISA 檢測(cè)，使用順鉑作為對(duì)照組。結(jié)果提示扶正減毒方直接殺滅腫瘤細(xì)胞，其作用可能是抑制IL-6 和IGF-IR 的分泌而促使腫瘤細(xì)胞凋亡。臨床方面我們進(jìn)行了部分前期預(yù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明扶正減毒方干預(yù)后患者血清中IL-6 下降，以及與Th17/Treg 細(xì)胞的動(dòng)態(tài)失衡，相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用及機(jī)體腫瘤免疫功能有著密切關(guān)系。其機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究闡述。目前中藥改善化療后骨髓抑制的臨床研究較多，但缺乏嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的方案設(shè)計(jì)，對(duì)具體某一類(lèi)化療藥物、某一證型是否有更好療效仍在探索中，這些都有待進(jìn)一步解決及完善。