復方苦參注射液聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉移的循證藥物經濟學分析

熊芬，馮時茵，張俊儀，唐洪梅，蔡慶群，丘振文

1.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510400；2.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510400；3.江門市五邑中醫(yī)院恩平分院，廣東 江門 529000

我國腫瘤發(fā)病率及死亡率在逐年升高，自2010 年起，腫瘤已經成為首要死亡原因[1-3]。骨骼是惡性腫瘤常見的轉移部位之一，多見于前列腺癌、乳腺癌及肺癌，其引起的骨轉移及骨相關事件(skeletal related events，SREs)，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥及相關治療帶來的痛苦等，嚴重影響患者的生活質量，局部放療可以迅速有效的緩解骨破壞和軟組織病變導致的疼痛[4]。

復方苦參注射液是由苦參、白土茯苓提煉加工而成的中藥注射劑，具有清熱利濕、涼血解毒、散結止痛的功效，多項臨床隨機對照研究表明，其聯(lián)合放療，可增強放療的有效性，減輕毒副反應。因此，筆者選擇近年來關于復方苦參注射液聯(lián)合同步放療對比單純放療的隨機對照試驗進行Meta 分析，比較兩者在緩解惡性骨腫瘤患者的癌痛、減少不良反應等方面的差異是否有統(tǒng)計學意義，并進行經濟學分析，以期為臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略

中文以“復方苦參注射液”、“放療”、“癌痛”、“骨轉移”為主題詞分別組合，英文以“compound Kushen injection”、“radiotherapy”、“radiation therapy”、“Bone pain”、“Bone metastases”、“Cancerous pain”為主題詞分別組合，計算機檢索PubMed、Embase 和CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫，文獻檢索時限為從各個數(shù)據(jù)庫建庫時間至2019 年6月30日。

1.2 納入標準

(1)研究對象：惡性腫瘤骨轉移患者，原發(fā)病灶經病理學或細胞學診斷，患者有骨病變的客觀證據(jù)(如X 線，CT/MRI、ECT)檢查確定診斷為骨轉移癌；臨床均有疼痛主訴及癌痛評分，血生化檢查提示心肝腎功能正常。(2)研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，不限盲法、分配隱藏，不限年齡、性別，發(fā)表語言限定為中文和英文；(3)干預措施：試驗組復方苦參注射液聯(lián)合放療，對照組單純放療；(4)結局指標包含疼痛緩解率和不良反應發(fā)生情況。

1.3 排除標準

(1)未明確或無骨轉移的惡性腫瘤患者；(2)試驗組與對照組基線水平差異較大無法比較的研究；(3)結局指標無法提取、合并的研究。

1.4 結局指標

(1)疼痛改善程度：完全緩解(CR)：指疼痛基本消失；部分緩解(PR)：疼痛較治療前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活。輕度緩解(MR)：疼痛較治療前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾。無效(NR)：疼痛無減輕。疼痛緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)不良反應：白細胞減少的發(fā)生率、血小板減少發(fā)生率、惡心、嘔吐、發(fā)熱等不良反應發(fā)生率統(tǒng)計。

1.5 數(shù)據(jù)提取及文獻質量評價

由2 位研究員獨立檢索文獻，依據(jù)納入標準和排除標準，獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對；如有分歧通過討論或咨詢第三方裁決。對納入的研究按照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊進行評估。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3 軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料采用比值比(Odds Ratio，OR)及其95% CI 為療效和不良反應為效應分析統(tǒng)計量。各個研究之間的異質性檢驗采取χ2檢 驗，若P＞0.1 且I2≤50%時，說明研究間差異較小，采用固定效應模型，否則選用隨機效應模型。當異質性較大時，應進行亞組分析或敏感性分析，以進一步明確異質性的來源。使用漏斗圖呈現(xiàn)文獻潛在的發(fā)表偏倚情況。

1.7 成本模型的建立

成本研究以醫(yī)療系統(tǒng)的角度進行分析，計算醫(yī)療過程產生的直接醫(yī)療成本。直接成本為藥物成本、住院費用、給藥成本、伴隨用藥成本、監(jiān)測和處理不良反應成本的總和。假設治療過程中的營養(yǎng)支持、影像以及其他生化檢查等費用在2種治療方案中相同，未將其納入成本模型計算。

1.8 藥物經濟學評價方法

臨床效果數(shù)據(jù)來源于Meta 分析所納入文獻中疼痛緩解率和不良反應發(fā)生率，并以Meta 分析結果中各研究所占的權重值對指標進行加權處理。將Meta 分析獲得的疼痛緩解率和不良反應發(fā)生率，與治療成本數(shù)據(jù)相結合，從而進行相關藥物的經濟性評價。當試驗組與對照組的臨床療效比較差異有統(tǒng)計學意義時，采用成本效果分析(Costeffectiveness analysis，CEA)方法，當二者之間的臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義時，采用最小成本分析(Minimum cost analysis，MCA)方法。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

按照上述檢索策略檢索各數(shù)據(jù)庫，初檢共獲得相關文獻167 篇，剔除重復文獻后剩余77 篇，通過閱讀摘要初篩、閱讀全文復篩最終得到符合納入和排除標準的11 篇RCT 研究文獻(英文文獻0 篇，中文文獻11 篇)[5-15]。相關檢索路徑及結果見圖1，納入文獻特征見表1。

2.2 納入文獻質量評價

11項研究均提及“隨機”字樣，但只有3項研究[5，7，12]描述了具體的隨機方法，其中有1 項研究[7]并非真正的隨機。所有研究的分配隱藏及盲法均為“不清楚”。所有的研究均提及了不良反應的發(fā)生情況，有1 個研究[7]提及了患者的中途退出情況，3個研究[7，14，15]提及了患者的生存期。所有研究均未選擇性報告結果，其他偏倚來源不清楚。納入研究的整體質量不高，存在著隨機方法、分配隱藏及盲法描述不足，未詳細交代患者中途退出和失訪情況等。具體見圖2。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入文獻基本特征

2.3 療效指標

納入的11 個RCT 中，9 個RCT[5-13]具有疼痛緩解率指標，共626例患者。異質性檢驗分析顯示這9 個RCT 不存在統(tǒng)計學意義的異質性(P = 0.84，I2=0%)，故采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果顯示，試驗組的總有效率顯著比對照組高[OR=2.27，95%CI(1.58，3.26)，(P＜0.000 01)]，說明復方苦參注射液聯(lián)合放療可顯著提高骨轉移瘤患者的疼痛緩解率。結果見圖3。

圖2 納入研究的風險偏倚評估結果

圖3 疼痛緩解率的meta分析

2.4 不良反應

2.4.1 白細胞減少

納入的11 個RCT 中，9 個RCT[5-7，9，11-15]報告了白細胞減少的發(fā)生率，共585例患者。異質性檢驗分析顯示這9 個RCT 不存在統(tǒng)計學意義的異質性(P=0.14，I2=35%)，故采用固定效應模型合并分析。Meta 分析結果顯示，試驗組的白細胞/中性粒細胞下降率顯著低于對照組[OR = 0.18，95% CI(0.12，0.27)，(P＜0.000 01)]，說明復方苦參注射液聯(lián)合放療可顯著降低放療白細胞減少的發(fā)生率。結果見圖4。

2.4.2 不良反應發(fā)生率統(tǒng)計

納入的11 個RCT 中，均對不良反應的發(fā)生情況給予了說明，但有2個研究僅說明了發(fā)生的不良反應，并沒有給予發(fā)生例數(shù)等相關數(shù)據(jù)。剔除上述2個研究，統(tǒng)計有詳細數(shù)據(jù)的9個研究[5-7，9，11-15]中的不良反應發(fā)生情況，詳見表2。

2.5 成本來源與計算

圖4 白細胞減少的meta分析

表2 不良反應發(fā)生率匯總表

本研究從中國醫(yī)療衛(wèi)生體系的角度出發(fā)，成本只考慮直接醫(yī)療成本，不包括患者和家庭承擔的直接和間接成本。直接醫(yī)療成本包括治療成本和控制不良反應成本。本研究的成本僅僅考慮放療費用、復方苦參注射液的治療費用、放療費用疼痛控制不佳患者止疼藥的使用費用以及不良反應處理費用。其成本依據(jù)廣東省某三甲醫(yī)院收費標準計算，見表3、表4。11 個研究中有8 個復方苦參注射液均采用20 mL/d 的用法，與說明書一致，因此復方苦參注射液以20 mL/d 來計算用量；治療周期在2 w ～4 w，取中位數(shù)3 w進行計算；放療參考廣東省某三甲醫(yī)院的骨轉移癌痛的常規(guī)方案進行費用計算。

2.6 決策樹模型的構建與計算

采用決策樹分析軟件TreeAge pro 2011 構建決策樹模型，療效指標選用緩解率。為方便進行敏感度分析，設置了住院費用、化療費用、復方苦參注射液費用、療程等參數(shù)。所有參數(shù)值輸入軟件后，進行回乘分析，結果見圖5，顯示聯(lián)合放療組比單純放療組更具有經濟性。

2.7 成本-效果分析結果

成本—效果分析結果見表5。由表5 可知，試驗組方案成本高于對照組，但是效果也優(yōu)于對照組。聯(lián)合放療組具有更小的成本效果值(C/E)。因此聯(lián)合放療組更具有經濟性和有效性。

2.8 敏感性分析

由于經濟學研究中采用的變量難以準確地測定，且存在較多影響因素，數(shù)據(jù)具有不確定性及潛在偏倚性。故需進行參數(shù)敏感性的分析。隨著經濟收入的提高和醫(yī)療政策的改變，檢驗費、住院費逐漸上升，藥費在逐步下降，對相關價格參數(shù)上下浮動10%、治療療程上下浮動1周作龍卷風圖分析結果見圖6。由旋風圖可知。治療療程對結果影響最大，其次依次為放療費用、苦參注射液價格、日住院費用、化驗費、注射費和處理血液系統(tǒng)不良反應的療程等。

根據(jù)龍卷風圖分析結果可知，治療療程和放療費用對結果的影響最大。將治療療程上下浮動1周、放療費用上下浮動10%，分別進行單因素敏感性分析，結果見圖7和圖8。

由兩圖可知，在療程2 周～4 周的范圍內，化療價格上下波動10%，結局都是穩(wěn)定的，仍是復方苦參注射液聯(lián)合放療組更具有經濟性。

3 討論

在循證醫(yī)學的基礎上進行藥物經濟學研究，獲得相對更加安全、有效、經濟的治療方案，可以幫助醫(yī)師和患者選擇最優(yōu)的治療策略。本研究通過對11 個RCT 研究進行系統(tǒng)評價，比較了復方苦參注射液聯(lián)合放療組和單純放療組的臨床療效和安全性。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合治療組的疼痛緩解率優(yōu)于單純放療組；在不良反應方面，聯(lián)合放療組白細胞和血小板減少的比例低于單純放療組，而胃腸道不良反應高于單純放療組。成本-效果分析結果顯示，復方苦參注射液聯(lián)合放療組更具有經濟性。

表3 治療成本計算過程表

表4 兩組成本計算表

圖5 決策樹模型的構建與計算結果

表5 成本—效果分析

圖6 龍卷風圖分析結果

圖7 治療療程單因素敏感性分析

圖8 化療價格單因素敏感性分析

由于缺乏專門用于藥物經濟學評價的大規(guī)模多中心臨床試驗，本研究主要綜合整理國內外已發(fā)表的文獻數(shù)據(jù)作經濟學評價，納入研究的方案具有較好的臨床一致性。但本研究仍然存在以下局限性：納入的文獻均為中文文獻、納入研究的數(shù)量和樣本量較少、部分研究沒有實現(xiàn)正確的隨機、全部研究均沒有提及盲法，可能存在一些偏倚，影響結果的可信性；本研究的結局指標僅采用了疼痛緩解率和不良反應發(fā)生率，未將生存期和生活質量改善率作為考察指標，在以后的研究中可以進一步完善；本研究的藥物經濟學評價未考慮間接成本和隱性成本，尚需要設計更加科學嚴謹、樣本量相對較大的隨機雙盲對照試驗，從更深層次和更加全面的角度進行論證和分析。