治療相關波動性吉蘭-巴雷綜合征的研究進展

張?zhí)鞁桑?郭彥貝， 雷淇松綜述， 宋春伶審校

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS) 是一種以急性對稱性弛緩性肢體癱瘓為主要臨床表現(xiàn)，以腦脊液中蛋白-細胞分離為主要特點的獲得性自身免疫介導的周圍神經(jīng)病[1]。大多數(shù)GBS的患者起病前1～3 w多有呼吸道、胃腸道等感染癥狀或疫苗接種史等[2]，癥狀多在2 w左右達到高峰，病程多為單時向，具有自限性。約 2%～5%的患者可反復發(fā)作或復發(fā)緩解[3]，其中一部分患者為治療相關波動性吉蘭-巴雷綜合征(Guillain -Barré syndrome with treatment related fluctuations，GBS-TRF)。Kleyweg等于1991年提出 GBS伴治療相關癥狀波動的概念，即為吉蘭-巴雷綜合征的患者經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobuli，IVIG)或血漿置換(plasma exchange，PE)治療后，早期病情得到較明顯的改善，但是在病情穩(wěn)定后數(shù)日或數(shù)周內(nèi)再次出現(xiàn)惡化[4]。

1 GBS-TRF的病因及發(fā)病機制

經(jīng)典GBS是一種在前驅感染的病原微生物表達的抗原所誘導下導致起病的神經(jīng)系統(tǒng)獲得性自身免疫性疾病，分子模擬學說為其可能的發(fā)病機制[5，6]。GBS-TRF為GBS的一種特殊類型[4]，考慮其發(fā)病原因與經(jīng)典GBS相同，亦為前驅病原微生物感染所致機體產(chǎn)生強烈持久的免疫反應所致。其中巨細胞病毒感染、病情達峰時間較長、免疫攻擊持續(xù)時間較長、起病與治療時間間隔較長、早期治療不足均被認為是導致GBS-TRF的危險因素[7～9]。Ramakrishnan等提出GBS-TRF的兩種致病機制包括持續(xù)存在的強烈的免疫反應和GBS早期治療應用的免疫球蛋白是否足量、足療程及血漿置換是否足療程[10]，即由于在疾病較早期接受治療在IVIG或PE治療療程結束時病程尚未達到高峰。Visser等也報道，GBS-TRF短期內(nèi)癥狀反復發(fā)作可能與體內(nèi)免疫反應異常增強或持續(xù)時間延長所致。在相同持續(xù)免疫攻擊的情況下，與未出現(xiàn)治療相關波動(treatment related fluctuations，TRF)的GBS患者相比，有TRF的GBS患者病情達峰時間更長[9]。Korinthenberg等的一項針對兒科人群GBS的隨機多中心研究發(fā)現(xiàn)，接受2 d IVIG治療方案的患者與接受5 d IVIG治療方案的患者相比，前者早期復發(fā)或出現(xiàn)二次癥狀波動較后者更為常見[11]。此外，還有學者認為GBS-TRF的出現(xiàn)可能還與持續(xù)的神經(jīng)根炎癥有關。Inoue等曾報道1例 GBS-TRF患者，病程中復檢患者腦脊液中抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體滴度穩(wěn)步下降，但腦脊液蛋白水平持續(xù)升高[12]。GBS是一種免疫介導的炎癥性多發(fā)性周圍神經(jīng)病，腦脊液蛋白水平的持續(xù)增高可能反映神經(jīng)根炎性反應的持續(xù)存在，提示持續(xù)的腦脊液蛋白增高可能與持續(xù)存在的神經(jīng)根炎癥相關。

2 GBS-TRF的病理特征及實驗室檢查指標

(1)GBS-TRF的病理特征：GBS的腓腸神經(jīng)活檢的病理特征為可見有髓纖維數(shù)量中-重度減少，偶可見薄髓纖維，伴軸索變性改變，部分出現(xiàn)巨噬細胞浸潤，小血管周圍可有炎性細胞浸潤[13]。王勤周等對2例GBS-TRF的患者進行腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)除有髓纖維數(shù)量中-重度減少，偶可見薄髓纖維外，還存在選擇性神經(jīng)纖維束受損及神經(jīng)纖維束內(nèi)存在片狀損害，類似于缺血性周圍神經(jīng)病的病理改變。提示神經(jīng)周圍血管的損害導致的周圍神經(jīng)缺血可能參與GBS-TRF的發(fā)病過程。

(2)腦脊液檢查：GBS患者的腦脊液特征為蛋白-細胞分離，一般發(fā)病2～4 w內(nèi)蛋白有不同程度升高，但較少超過1.0 g/L[1]。但有研究表明GBS-TRF的患者腦脊液蛋白水平持續(xù)升高，提示體內(nèi)免疫反應及神經(jīng)根炎性反應持續(xù)存在，為TRF的可能的發(fā)病機制之一[12]。

(3)神經(jīng)電生理檢查：GBS患者的神經(jīng)電生理檢查主要根據(jù)運動神經(jīng)傳導測定，一般可能會出現(xiàn)被檢神經(jīng)誘發(fā)電位缺如、潛伏期延長、傳導速度減慢、波幅減低、F波缺如、H反射缺如等，提示周圍神經(jīng)存在脫髓鞘改變，甚者出現(xiàn)軸索損害。GBS-TRF的患者由于體內(nèi)存在持續(xù)的免疫反應及神經(jīng)根炎性反應，當其初次治療病情好轉或平穩(wěn)后，其神經(jīng)電生理檢查不會提示明顯好轉，且軸索損傷會較前加重。GBS-TRF患者軸索損傷較經(jīng)典GBS患者及CIDP患者更為常見。此外，神經(jīng)超聲評分(Bochum 超聲評分)、神經(jīng)電生理檢測超常興奮和閾下興奮亦有助于GBS-TRF與RGBS和A-CIDP的早期鑒別[14，15]。

3 GBS-TRF的臨床特點

GBS-TRF為GBS的一種特殊類型[4]，初起病時臨床表現(xiàn)同GBS，即為四肢對稱性遲緩性癱瘓、四肢腱反射減弱或消失、手套-襪套樣感覺異常、腓腸肌壓痛、雙側面神經(jīng)麻痹及眼外肌麻痹等腦神經(jīng)損害、自主神經(jīng)功能障礙等[1]，經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換治療后，早期病情得到較明顯的改善，但是在病情穩(wěn)定后數(shù)日或數(shù)周內(nèi)再次出現(xiàn)惡化[4]。病情惡化一般除出現(xiàn)經(jīng)典的四肢遲緩性癱瘓、感覺障礙，還可出現(xiàn)腦神經(jīng)損害癥狀、自主神經(jīng)功能障礙、嚴重者可累及呼吸肌引起呼吸衰竭，但此種情況少見[10]。在具體病情出現(xiàn)波動的時間上Kleyweg的標準和Ruts的標準有所不同。Kleyweg的標準認為GBS-TRF患者一般在在發(fā)病4 w內(nèi)出現(xiàn)TRF[4]，而Ruts標準則認為GBS-TRF患者一般在在發(fā)病2 m內(nèi)出現(xiàn)TRF，而復發(fā)高峰一般在發(fā)病4 w左右[16]。

4 GBS-TRF的鑒別診斷

GBS-TRF在臨床上與復發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征(recurrent guillain-barré syndrome，RGBS)或慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病急性發(fā)作(acute onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，A-CIDP)，三者不易鑒別[10]，三者臨床表現(xiàn)均為復發(fā)和癥狀波動，但三者的診斷標準不同[17]。RGBS起病與復發(fā)之間時間間隔至少2 m，若期間癥狀未完全恢復則兩次發(fā)作期間至少間隔4 m，長者可達10 y[3，18]。劉瑞春等報道了76例RGBS患者，復發(fā)時間間隔最短6 m，最長達23 y[19]。而GBS-TRF的復發(fā)高峰在4 w左右[4，16]，這與RGBS不同。慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)多無前驅感染史，一般首次發(fā)病呈急性起病，病情在8 w內(nèi)達到高峰，此后表現(xiàn)為慢性病程，緩慢進展及反復波動，在臨床上被稱為A-CIDP[16]，緩解期癥狀一般很少完全改善，且一般較少累及顱神經(jīng)。Ruts等認為GBS的患者發(fā)病8 w后病情再次出現(xiàn)惡化或病情惡化發(fā)生3次或更多時應考慮其為A-CIDP。GBS-TRF患者肌電圖常提示存在軸索損害(失神經(jīng)電位)，但 A-CIDP患者少見，而超過半數(shù)的 GBS-TRF 在急性期顯示軸索損害[20]。Lehmann等認為與GBS-TRF相比，CIDP中免疫介導的神經(jīng)損傷持續(xù)時間更長，病情波動頻率更高[21]。

5 治 療

GBS-TRF為GBS的一種特殊類型[4]，其初始治療方案同經(jīng)典GBS的治療方案，即為IVIG或PE治療[22，23]。標準推薦劑量的IVIG或PE對大多數(shù)GBS的患者是足夠的，但是現(xiàn)有研究對清除GBS患者體內(nèi)所有致病抗體及免疫復合物所需的治療時間及治療劑量尚不清楚。經(jīng)典GBS最初的神經(jīng)損傷一般為脫髓鞘，持續(xù)強烈的免疫攻擊可能會導致軸突的損傷，以至于患者病情持續(xù)進展或遺留嚴重后遺癥，嚴重者累及呼吸肌引起呼吸衰竭危及生命。因此，GBS-TRF的治療必須根據(jù)體內(nèi)免疫反應的強弱和持續(xù)時間的長短和神經(jīng)根炎性反應的持續(xù)時間而個體化治療[10]。即(1)首次治療時必須IVIG足劑量、足療程，或PE治療必須足療程，盡可能完全消除體內(nèi)抗原抗體復合物，進一步抑制體內(nèi)炎性反應[10，12]；(2)GBS-TRF患者在接受IGVG或PE治療后，病情改善或穩(wěn)定后出現(xiàn)病情進一步惡化，可重復使用IGVG或PE治療[10，24，25]。(3)監(jiān)測腦脊液中蛋白含量，若在首次病情達峰后，患者腦脊液中蛋白含量仍持續(xù)升高，則提示神經(jīng)根炎性反應持續(xù)存在，可依據(jù)病情予以糖皮質激素抗炎治療及環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑[17，26]，進一步控制體內(nèi)神經(jīng)根炎性反應及體內(nèi)免疫反應，控制病情進展。(4)積極控制患者前驅感染，盡量避免二次感染，以免再次誘發(fā)體內(nèi)免疫反應[10]。

6 預 后

GBS-TRF患者雖然在病情好轉或平穩(wěn)后會出現(xiàn)病情惡化，但一般預后較好[10，24，25]。Ramakrishnan等的研究中，GBS-TRF患者病情惡化程度較輕，新出現(xiàn)的癥狀一般有顱神經(jīng)麻痹、自主神經(jīng)功能障礙、上肢遠端癱瘓程度加重、完全的下肢癱瘓等，再次應用IVIG或PE后病情好轉，很少出現(xiàn)呼吸困難等癥狀危及生命[10]。但是有相關研究表明自身免疫性疾病、乙肝等合并GBS-TRF時，預后相對較差，且易合并呼吸困難等癥狀[4]。Thivakaran等對于 1 例合并白癜風的 GBS-TRF的病例，認為該患者體內(nèi)免疫反應異常增強，持續(xù)時間延長可能是該GBS患者發(fā)生TRF的主要發(fā)病機制，且該患者預后較未合并自身免疫相關疾病的患者較差[27]。總之，GBS-TRF的患者一般預后良好，當合并自身免疫性性疾病、乙肝等時，預后相對較差，需及時干預及治療。

7 討 論

綜上所述，GBS-TRF是一種特殊類型的GBS[4]，近年來國內(nèi)、外GBS-TRF的病例報道逐漸增多，大家對GBS-TRF的認識逐漸深入，但尚存在以下幾個問題：(1)對GBS-TRF的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，有待于進一步研究及探索。(2)Kleyweg[4]和Ruts[20]提出的GBS-TRF的診斷標準在GBS復發(fā)的時間間隔上有一定的差異，需要有一個大樣本的研究來明確GBS-TRF的診斷標準來指導臨床工作。(3)GBS-TRF患者腓腸神經(jīng)病理活檢樣本量較少，王勤周等對2例GBS-TRF的患者進行腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維束受損及神經(jīng)纖維束內(nèi)存在片狀損害，同缺血性周圍神經(jīng)病的病理特征。提示血管的損害導致周圍神經(jīng)缺血可能是GBS-TRF的發(fā)病機制之一[17]。但是由于樣本量較少，不能明確所有GBS-TRF的患者均存在此種病理特征，需進行大樣本的GBS-TRF患者的腓腸神經(jīng)活檢以明確其病理特點和協(xié)助其發(fā)病機制的研究。(4)近來Ramakrishnan等提出對于 GBS-TRF的患者來說標準推薦的IVIG和PE治療可能并不足夠，需針對持續(xù)存在的免疫反應進行個體化治療[10，25]。但是目前對GBS-TRF患者個體化治療的依據(jù)尚缺乏。GBS-TRF的患者最主要的發(fā)病機制之一是體內(nèi)持續(xù)存在的免疫反應，現(xiàn)并無研究證明清除GBS-TRF患者體內(nèi)所有致病抗體或免疫復合物個體化治療具體所需的IVIG的劑量和療程以及PE的療程。