臨床藥師參與特殊使用級抗菌藥物會診的實(shí)踐

肖 湘

(烏魯木齊市友誼醫(yī)院藥劑科，新疆 烏魯木齊 830049)

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[1]《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[2]，特殊使用級抗菌藥物具有明顯或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不宜隨意使用；需要嚴(yán)格控制其使用，避免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥性。對于嚴(yán)重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只對特殊使用級抗菌藥物敏感時，可選用特殊使用級抗菌藥物。臨床應(yīng)用特殊使用級抗菌藥物時，應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征。臨床藥師參與了3例特殊使用級抗菌藥物臨床會診，現(xiàn)報告如下。

1 根據(jù)患者的具體情況調(diào)整抗菌藥物劑量

某51歲男性患者，漢族，體質(zhì)量78 kg，因“車禍外傷”由120急救中心救護(hù)車送至烏魯木齊市友誼醫(yī)院(以下簡稱“我院”)?；颊咝穆?5次/min，呼吸25次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)62/34 mm Hg，血氧飽和度100%。骨科在急診行“左下肢清創(chuàng)術(shù)+左股骨骨折外固定術(shù)+股動靜脈修補(bǔ)術(shù)+坐骨神經(jīng)松解術(shù)”，術(shù)前給予注射用頭孢呋辛鈉預(yù)防感染。入院第3日，患者左小腿張力較高，可見張力性水泡，皮膚花斑，左足背動脈未觸及，皮溫低，左膝以下感覺、運(yùn)動障礙，左下肢已失去功能。入院第5日，行“再植壞死肢體去除術(shù)+殘端包埋術(shù)”，術(shù)后患者體溫40 ℃，白細(xì)胞計數(shù)(WBC)24.29×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)83.10%，C反應(yīng)蛋白(CRP)120.1 mg/L，降鈣素原(PCT)7.3 ng/ml，同時送血培養(yǎng)。入院第8日，血培養(yǎng)結(jié)果提示屎腸球菌，對氨芐西林耐藥，對萬古霉素、利奈唑胺敏感。臨床醫(yī)師更換抗菌藥物為萬古霉素(0.5 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次)；換藥3 d后，患者依然發(fā)熱，病情未見好轉(zhuǎn)，臨床醫(yī)師向藥劑科發(fā)送會診協(xié)助診治。臨床藥師會診建議：更換萬古霉素劑量1 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次)，滴注時間>2 h，每日密切監(jiān)測腎功能。入院第14日，患者體溫降至37.8 ℃，WBC 14.23×109/L，N% 80.15%，PCT 1.7 ng/ml，腎功能一直都在正常范圍內(nèi)，繼續(xù)目前抗感染治療。

用藥分析：(1)患者血培養(yǎng)為屎腸球菌。根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(2011版)》[3]，腸球菌血流感染中，對于氨芐西林耐藥的菌株宜選用萬古霉素治療?；颊呤褂萌f古霉素3 d病情未見好轉(zhuǎn)，臨床藥師考慮萬古霉素的劑量不足。《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[4]指出，對氨芐西林耐藥、對萬古霉素敏感的腸球菌菌血癥，萬古霉素的靶谷濃度為15～20 mg/L。(2)由于我院沒有開展萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，臨床藥師根據(jù)患者當(dāng)日血清肌酐91.6 μmol/L，計算肌酐清除率為93.05 ml/min。查閱相關(guān)資料，關(guān)于萬古霉素的劑量調(diào)整有2種方法。①方法一，24 h藥時曲線下面積(AUC0-24)/最小抑菌濃度(MIC)≥400是萬古霉素達(dá)到藥動學(xué)/藥效學(xué)的目標(biāo)，AUC0-24=24 h給藥劑量(Dose)/清除率(CL)，藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果提示萬古霉素的MIC≤1 mg/L，萬古霉素的腎清除率為1.09～1.37 ml/(kg·min)，90%的藥物在給藥后24 h內(nèi)從尿液中排出；根據(jù)患者的體質(zhì)量78 kg計算，其CL約為5.10～6.41 L/h，Dose約為2.01～2.56 g。②方法二，將患者的基本參數(shù)輸入萬古霉素計算器，計算得出維持其谷濃度在15～20 mg/L的給藥劑量為1 g，每12 h給藥1次，輸注時間為2 h，其谷濃度約為13.8 mg/L；同時，將上述數(shù)據(jù)再用JPKD軟件(Java PK for Desktop，可用于臨床治療藥物監(jiān)測的電腦軟件)進(jìn)行計算，得出給藥劑量為1 g，每12 h給藥1次，輸注時間為2 h，其谷濃度約為13.73 mg/L。結(jié)合上述2種方法，最后將萬古霉素的給藥劑量定為1 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次。

2 根據(jù)病原學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥物

某65歲女性患者，漢族，體質(zhì)量80 kg，因“右側(cè)髖部腫痛伴右下肢浮腫10 d”收入我院骨科?；颊呱裰厩逦?，精神差；右側(cè)髖部腫脹，局部壓痛陽性，右下肢皮膚腫脹，未見皮膚破潰；心率78次/min，呼吸20次/min，血壓110/80 mm Hg；WBC 18.69×109/L，N% 93.34%，CRP 149.1 mg/L，PCT 2.31 ng/ml。臨床醫(yī)師診斷不排除皮膚軟組織感染，給予頭孢哌酮舒巴坦鈉(3.0 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次)抗感染治療。入院第2日，患者訴右側(cè)臀部疼痛難忍；B超檢查結(jié)果提示，右臀部肌肉層距體表約42 mm處可見一無回聲區(qū)，范圍約77 mm×32 mm，邊界欠清；彩色多普勒血流成像結(jié)果提示，未見血流信號，考慮血腫可能。醫(yī)師在局部麻醉下B超定位行“穿刺引流術(shù)”，抽出血性液體約2 cm，并送細(xì)菌培養(yǎng)。入院第4日，穿刺液培養(yǎng)結(jié)果提示無細(xì)菌生長，繼續(xù)給予頭孢哌酮舒巴坦鈉。入院第6日，患者發(fā)熱，體溫38.2 ℃，復(fù)查B超提示右側(cè)臀部無回聲區(qū)，較前變化不大，可見液性暗區(qū)；淺表彩超檢查結(jié)果提示，右側(cè)大腿外側(cè)皮下組織水腫，考慮積血、積液可能?？剖抑魅尾榉亢螅鶕?jù)患者主訴、體格檢查及輔助檢查結(jié)果，初步診斷為“壞死性筋膜炎”，要求進(jìn)一步穿刺取活體組織檢查，抽出淡紅色壞死組織液130 ml，送細(xì)菌培養(yǎng)。入院第7日，全身麻醉下行“切開排膿+沖洗引流術(shù)”。入院第9日，穿刺液培養(yǎng)結(jié)果提示金黃色葡萄球菌，對青霉素耐藥，對苯唑西林、萬古霉素和利奈唑胺敏感。臨床醫(yī)師向藥劑科發(fā)送會診請求，需要更換為萬古霉素治療。臨床藥師會診建議：對于葡萄球菌，根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，對青霉素耐藥，對苯唑西林敏感，即可推測其對青霉素酶穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感。因此，建議使用注射用頭孢唑林1.5 g，靜脈滴注，每6 h給藥1次。入院第13日，患者一般情況良好，體溫最高37.4 ℃，WBC 8.56×109/L，N% 82.7%，CRP 29.7 mg/L，PCT 0.17 ng/ml，右臀部紅腫面積縮小，沖洗液略帶渾濁，繼續(xù)目前方案治療。

用藥分析：(1)萬古霉素是糖肽類抗菌藥物，僅對革蘭陽性球菌如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌及大多數(shù)腸球菌高度敏感，有強(qiáng)大殺菌作用。(2)萬古霉素作為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線用藥，其用于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-sensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)感染的治療效果是否較其他抗菌藥物更優(yōu)？查閱相關(guān)文獻(xiàn)，有1篇關(guān)于萬古霉素治療MSSA菌血癥患者的療效觀察，納入了7年間2所大學(xué)的附屬醫(yī)院294例MSSA菌血癥患者進(jìn)行隊列研究，結(jié)果顯示，萬古霉素治療MSSA感染的效果劣于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物[5]。另一項(xiàng)研究比較了β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物萘夫西林、頭孢唑林與糖肽類抗菌藥物萬古霉素、替考拉寧治療MSSA感染大鼠皮下膿腫的效果，結(jié)果顯示，頭孢唑林最有效，細(xì)菌清除最快[6]。Martin等報道，萬古霉素對于MSSA的治療失敗率高于頭孢唑林[7]。(3)該患者診斷為MSSA感染的壞死性筋膜炎，外科手術(shù)治療的同時，需要針對目標(biāo)病原菌選擇合適的抗菌藥物。根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，該菌株為產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌，可使用耐β-內(nèi)酰胺酶的青霉素類或第1代頭孢菌素類抗菌藥物治療，故選擇頭孢唑林的效果優(yōu)于萬古霉素。

3 根據(jù)多重耐藥菌的特點(diǎn)選擇聯(lián)合治療

某57歲男性患者，哈薩克族，體質(zhì)量78 kg，40 d前因“高處墜落致頭部外傷”，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“開顱血腫清除術(shù)+去骨板減壓術(shù)”，后因肺炎行“氣管切開術(shù)”?；颊呓辗尾扛腥炯又?，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入我院重癥醫(yī)學(xué)科?；颊呔癫?，留置胃管、尿管；間斷發(fā)熱，最高體溫39.9 ℃；心率92次/min，呼吸23次/min，血壓150/90 mm Hg；行呼吸機(jī)機(jī)械通氣，自主呼吸模式(SPONT)，血氧飽和度75%；WBC 13.2×109/L，N% 77.04%，CRP 141.6 mg/L，PCT 47.3 ng/ml；CT檢查結(jié)果提示雙側(cè)胸腔積液。根據(jù)CT檢查結(jié)果，結(jié)合患者目前呼吸困難癥狀，不排除肺膿腫或膿胸可能。醫(yī)師在局部麻醉下行“胸腔穿刺術(shù)”，抽出膿性液體送常規(guī)檢查及細(xì)菌培養(yǎng)，同時給予美羅培南(1 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次)抗感染治療。入院第2日，患者胸腔引流液約450 ml，呈黃色、渾濁，血氧飽和度92%，繼續(xù)目前方案治療。入院第3日，患者痰培養(yǎng)、胸腔引流液培養(yǎng)結(jié)果提示肺炎克雷伯菌，對亞胺培南、美羅培南耐藥，對阿米卡星敏感。臨床醫(yī)師向藥劑科發(fā)送會診，請求協(xié)助診治。臨床藥師會診建議：增加美羅培南劑量為2 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，聯(lián)合應(yīng)用阿米卡星1 g，靜脈滴注，1日1次；將患者放置單間，并做好消毒隔離。入院第6日，患者體溫降至37.8 ℃，WBC 11.93×109/L，N% 81.7%，CRP 31.2 mg/L，胸腔引流液約260 ml，呈黃色、微混。入院第10日，患者無發(fā)熱，胸腔引流液約50 ml，PCT 1.3 ng/ml。

用藥分析：(1)根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心的定義，該檢出菌株屬于耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌，由質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因轉(zhuǎn)移速度快，僅對替加環(huán)素和多粘菌素敏感，治療方案有限。CRE主要產(chǎn)肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯酶(Klebsiellapneumoniaecarbapenemase，KPC)和新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶，我國CHINET數(shù)據(jù)顯示，我國主要為產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌。臨床藥師咨詢細(xì)菌室，該患者標(biāo)本檢出的該株肺炎克雷伯正是產(chǎn)KPC菌株。(2)針對耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌，大多非隨機(jī)研究強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療比單藥治療更有優(yōu)勢。參照Morrill等[8]的治療原則[根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)的核心藥聯(lián)合可能的輔助藥(一般為體外有活性的藥物)]，藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果提示美羅培南的MIC≤8 mg/L，故核心藥選用美羅培南；氨基糖苷類和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合治療在體外顯示出協(xié)同作用，故輔助藥選用藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果中該菌株唯一敏感的阿米卡星。(3)根據(jù)藥動學(xué)/藥效學(xué)原理，應(yīng)最大優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的使用[9-11]。藥動學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在MIC分別為4、8和16 mg/L時，美羅培南大劑量、長時程輸注可達(dá)到足夠暴露(谷濃度>MIC時間的40%)的比例分別為 100%、75%和40%[12]。美羅培南的給藥方案為2 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，延長滴注時間為4 h[13]。氨基糖苷類藥物為濃度依賴性抗菌藥物，應(yīng)在安全范圍內(nèi)提高血藥濃度。阿米卡星劑量按15 mg/(kg·d)計算，該患者的給藥方案為1 g，靜脈滴注，1日1次。

綜上所述，臨床藥師對病原菌的特點(diǎn)及抗菌藥物的藥理學(xué)特性比較熟悉，通過參與臨床治療，針對重癥感染患者提出個體化用藥意見，優(yōu)化了抗感染方案，減少了藥品不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥情況。在今后的臨床感染治療中，臨床藥師需要掌握更多的臨床知識，結(jié)合專業(yè)優(yōu)勢，協(xié)助臨床醫(yī)師合理使用特殊使用級抗菌藥物，發(fā)揮自身價值[14-15]。