人工頸椎間盤置換術(shù)后異位骨化的臨床研究進(jìn)展

王 弢，何 森，邊 樺

近年來，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)治療頸椎病的手術(shù)方法也提出了更高的要求。頸椎手術(shù)的最初目的是通過有效減壓釋放神經(jīng)周圍的空間，并且用外科技術(shù)獲得骨融合固定，但是椎體間的融合部分喪失了脊柱的活動(dòng)度。生物力學(xué)研究認(rèn)為這樣會(huì)加重融合椎體連接部位的壓應(yīng)力，而且壓應(yīng)力對(duì)于椎體是有害的[1]。Cummins等[2]報(bào)道了人工頸椎關(guān)節(jié)的使用情況，從而再次引起了對(duì)頸椎間盤成形術(shù)的關(guān)注。頸椎人工間盤置換手術(shù)(artificial cervical disc replacement, ACDR )能夠最大限度保留頸椎生物力學(xué)，減少対相鄰節(jié)段的影響，保證頸椎活動(dòng)度。異位骨化在頸椎人工間盤置換手術(shù)后出現(xiàn)的幾率比預(yù)想的要高。本文就對(duì)頸椎人工間盤置換手術(shù)術(shù)后異位骨化的發(fā)生以及相關(guān)因素進(jìn)行分析，綜述如下。

1 異位骨化的概念

異位骨化(heterotopic ossification)是指在機(jī)體骨骼系統(tǒng)之外出現(xiàn)的骨形成，發(fā)生于肌肉或結(jié)締組織中的非典型骨形成，在關(guān)節(jié)周圍形成成熟的板層骨，是一種病理性的骨形成。可導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)功能障礙[3]。異位骨化常發(fā)生于關(guān)節(jié)手術(shù)、神經(jīng)損傷、肌肉損傷或嚴(yán)重?zé)齻燃膊　?/p>

2 異位骨化的發(fā)病機(jī)制

對(duì)于異位骨化的發(fā)病機(jī)制仍然缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。1965年Urist等[4]發(fā)現(xiàn)了脫鈣的骨基質(zhì)可以誘導(dǎo)異位骨化的形成，并提出骨形態(tài)誘導(dǎo)蛋白（bone morphogentic protein，BMP）是真正的誘導(dǎo)物， 在一個(gè)合適的環(huán)境里BMP具有很強(qiáng)的能力使原始的間充質(zhì)細(xì)胞分化成成骨細(xì)胞。異位骨化起源于受累部位處于休眠狀態(tài)的骨祖細(xì)胞。給予適當(dāng)?shù)拇碳ぃ亲婕?xì)胞分化為成骨細(xì)胞，開始類骨質(zhì)形成，最終導(dǎo)致成熟的異位骨化形成[5]。Chalmers等[6]提出了異位骨化形成所必需的三個(gè)條件：（1）成骨誘導(dǎo)物（2）成骨的前體細(xì)胞（3）允許成骨的組織環(huán)境。并認(rèn)為異位骨化的形成與否取決于局部和全身多種刺激成骨和抑制成骨因素的平衡，結(jié)果在成骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)大劑量表達(dá)的轉(zhuǎn)化生長因子β家族，它們參與調(diào)節(jié)骨形成。排除年齡的因素，異位骨化組織中的轉(zhuǎn)化生長因子水平是正常骨的6.8倍。并認(rèn)為，在局部損傷后的炎癥反應(yīng)、靜脈瘀滯的條件下，正常骨組織可向周圍軟組織釋放BMP。由局部炎癥、創(chuàng)傷引起釋放的T細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)BMP調(diào)控的間充質(zhì)基底細(xì)胞向成熟的成骨細(xì)胞表型分化。異位骨化的形成還應(yīng)具備以下因素：（1）需有刺激因素，一般為創(chuàng)傷，其可導(dǎo)致局部的血腫。有時(shí)創(chuàng)傷可能非常小，僅有一小部分肌組織和膠原纖維撕裂。（2）損傷部位的信號(hào)，這種信號(hào)很可能是損傷組織細(xì)胞或到達(dá)損傷組織周圍的反應(yīng)性炎癥細(xì)胞分泌的蛋白。（3）要有未定型的間充質(zhì)細(xì)胞，給予適當(dāng)?shù)男盘?hào)，這些細(xì)胞可以誘發(fā)合成骨或軟骨，分化成成骨細(xì)胞或成軟骨細(xì)胞。（4）必須存在一個(gè)合適的環(huán)境以促進(jìn)異位骨化的不斷形成。最近有學(xué)者提出前列腺素(PGE)[7]是促進(jìn)原始細(xì)胞分化的一種誘導(dǎo)介質(zhì)。還有的學(xué)者認(rèn)為未定向分化的骨髓間充質(zhì)干細(xì)(mesenchymal stem cells, MSCs )具有多潛能性，在不同的誘導(dǎo)條件下可以形成不同的組織結(jié)構(gòu)，比如軟骨、骨、肌肉、肌鍵、韌帶、脂肪和神經(jīng)等組織，在異位骨化的發(fā)展過程中也起著重要作用。異位骨化的發(fā)生與局部組織環(huán)境狀況的變化，如：微血管功能紊亂、血流、氧壓和PH值的變化等等有關(guān)，臨床通過對(duì)異位骨化部位皮膚和軟組織活檢發(fā)現(xiàn)，其中的毛細(xì)血管和小血管的內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜發(fā)生了改變，這種改變能引起關(guān)節(jié)周圍軟組織的低氧，進(jìn)而導(dǎo)致代謝的改變，促成了異位骨化的發(fā)生。

3 異位骨化病理性變化

組織學(xué)上，異位骨化與骨痂形成并無區(qū)別。早期表現(xiàn)為大量纖維母細(xì)胞的增殖，成熟后與周圍軟組織分界清楚，呈現(xiàn)典型的分層現(xiàn)象，內(nèi)層包含大量未分化的間質(zhì)細(xì)胞，中層有大量骨樣組織及豐富的成骨細(xì)胞，可見較多松質(zhì)骨，外層有大量礦物質(zhì)沉積，形成外殼，最后形成致密板層骨，可見成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞，有骨改建[8]。

4 影響異位骨化形成因素

異位骨化的發(fā)生主要是由成骨誘導(dǎo)蛋白激發(fā)而出現(xiàn)，然而成骨誘導(dǎo)蛋白的出現(xiàn)也是需要一定的環(huán)境與條件，但是目前還沒有明確的誘發(fā)異位骨化因素，以下幾方面是人工椎間盤置換手術(shù)可能造成異位骨化出現(xiàn)的因素。

4.1 與假體的關(guān)系 目前按照界面不同人工頸椎間盤可以分為[9]：(1)金屬對(duì)金屬假體。如CerviCore、Bristol和Prestige假體；(2)金屬對(duì)聚合物假體。如Bryan假體、PmDisc-C假體和Porous Coated Motion(PCM)假體。前者有較強(qiáng)的抗磨損性，后者吸收震蕩的能力較強(qiáng)。目前在我國常用的頸椎人工椎間盤假體包括Prestige假體、Bryan假體、PmDisc-C假體和PCM假體等。Yi對(duì)170例CDR患者術(shù)后隨訪2～3年，發(fā)現(xiàn)使用不同假體異位骨化發(fā)生率不同：Bryan假體21%．Mobi-C假體52.5%，ProDisc-C假體71.4%。Sucmel等從2005-2008年對(duì)54例頸椎病患者行單節(jié)段Bryan假體置換。隨訪2～3年，異位骨化發(fā)生率第1年為3.77%(2/54)，第2年為16.7%(9/54)，第3年為22.2%(12/54)，有逐年增高趨勢(shì)。蔣濤等發(fā)現(xiàn)1例頸椎X線片顯示Bryan人工頸椎間盤矢狀徑尺寸小于椎體終板矢狀徑，2年后椎體后緣出現(xiàn)異位骨化，5年時(shí)該節(jié)段已自發(fā)融合。保持假體終板與椎體終板最大限度地接觸，可有效減少假體下沉的幾率，延長假體使用壽命。實(shí)際安放的假體尺寸小于理想尺寸是頸椎人工椎間盤置換術(shù)中容易出現(xiàn)的問題。由此可見假體類型以及假體尺寸的差異也會(huì)導(dǎo)致異位骨化發(fā)生。韓慧等[10]報(bào)道了1例患者術(shù)后1年假體四周出現(xiàn)異位骨化，術(shù)后2年椎體活動(dòng)度消失，究其原因是假體偏小。孫宇[11-13]等建議，要根據(jù)術(shù)前CT和術(shù)中測(cè)量準(zhǔn)確選擇假體大小，做到人工間盤與椎體前后緣完全吻合，從而避免椎體置換節(jié)段上下終板的接觸，同時(shí)要做到術(shù)前CT掃描一般在椎體中部，屬于椎體最小前后徑，術(shù)中假體安放在終板水平，這一位置是椎體的最大前后徑，術(shù)者操作與影像學(xué)的不一致造成預(yù)測(cè)假體尺寸偏??；假體模板位置的偏差，術(shù)前應(yīng)用模板預(yù)測(cè)假體大小時(shí)，模板沒有完全覆蓋椎體前后緣，或偏向前緣或偏向后緣，造成預(yù)測(cè)假體尺寸偏??；術(shù)中椎體前緣骨贅未完全磨平，導(dǎo)致預(yù)測(cè)假體尺寸小于終板前后徑。任先軍等建議在假體選擇上，應(yīng)盡可能選擇匹配最大的人工間盤假體，這樣人工間盤與置換節(jié)段上下終板接觸面積大，從而增加術(shù)后穩(wěn)定性，同時(shí)避免了椎體后緣的骨性接觸激發(fā)后方異位骨化，對(duì)阻止和延緩異位骨化尤其是自發(fā)性融合起到重要作用。

4.2 與適應(yīng)癥的關(guān)系 人工頸椎間盤最初研發(fā)及用于臨床時(shí)，主要治療神經(jīng)根型頸椎病，而脊髓型頸椎病相對(duì)較少，同時(shí)國內(nèi)外做單節(jié)段人工頸椎間盤置換的多，相對(duì)多節(jié)段置換的較少，人工頸椎間盤研發(fā)最初為單節(jié)段置換為對(duì)象。樸俊杰等[14]通過單節(jié)段與多節(jié)段，神經(jīng)根型與脊髓型的對(duì)比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所以說在適應(yīng)癥的選擇上沒有明顯相關(guān)性。

4.3 與年齡以及性別的關(guān)系 Leung等[15]對(duì)90例Bryan人工頸椎間盤置換術(shù)后患者進(jìn)行隨訪顯示11%的患者術(shù)后1年出現(xiàn)假體周圍異位骨化，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得出男性及老年患者更容易出現(xiàn)異位骨化，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，該結(jié)論與全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和脊髓損傷后異位骨化相關(guān)研究結(jié)果相同，有學(xué)者認(rèn)為，男性和年齡較大者更易發(fā)生。

4.4 與手術(shù)的關(guān)系 首先，術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格掌握Bryan人工椎間盤置換術(shù)的手術(shù)指征，如頸椎活動(dòng)度良好、無節(jié)段性不穩(wěn)以及患者年齡等。周非非等報(bào)道過術(shù)前病變節(jié)段椎間隙高度較相鄰正常椎間隙丟失大于20%時(shí)術(shù)后易出現(xiàn)異位骨化，不適合置換Bryan假體。其次術(shù)中的一些刺激也會(huì)增加異位骨化的發(fā)生率，Ahrengart等[16]在對(duì)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后異位骨化形成原因的探討中指出，肌肉的缺血損傷是骨化性肌炎發(fā)生的高危因素。有文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)中牽拉器對(duì)頸長肌的損傷和由此引發(fā)的炎癥反應(yīng)可能是的啟動(dòng)因素。Wenger等[17]指出ACDR術(shù)中對(duì)頸長肌的持續(xù)牽拉損傷，所以術(shù)者應(yīng)重視手術(shù)操作中的一些細(xì)節(jié)：準(zhǔn)確選擇假體尺寸，做到假體與椎體前緣和后緣完全吻合，通過術(shù)中透視確認(rèn)頸椎的曲度與術(shù)前中立位時(shí)頸椎側(cè)位片的曲度一致，在椎間隙內(nèi)插入矢狀位楔形模塊之前，徹底切除上位椎體的前唇以及增生的骨贅，確認(rèn)矢狀位楔形模塊與兩側(cè)的終板接觸完全一致，可以有效避免椎體前緣和后緣削磨不對(duì)稱，從而避免椎體后緣上下終板接觸。由于假體周圍意外融合屬于異位骨化的范疇，因此徹底清除可能導(dǎo)致異位骨化發(fā)生的組織，就可能避免假體周圍意外融合。應(yīng)當(dāng)注意盡量切除后縱韌帶直至顯露硬脊膜, 后縱韌帶切除的范圍應(yīng)當(dāng)與椎間隙后緣開窗范圍相同。假體周圍不要放置明膠海綿，椎體固定螺釘孔可以使用骨蠟填塞止血。術(shù)中精細(xì)操作，徹底沖洗。由于Bryan人工椎間盤椎體打磨較多，徹底沖洗手術(shù)區(qū)域，盡可能地清除碎骨屑，操作中注意保護(hù)椎前軟組織，有助于減少周圍軟組織骨化的發(fā)生。

劉國輝等[18]在手術(shù)操作要點(diǎn)中指出：因?yàn)槔w維環(huán)中致密的纖維部分與椎體周圍的韌帶組織對(duì)維持椎體正常生物力學(xué)及人工假體的即時(shí)穩(wěn)定具有非常重要的作用，所以在手術(shù)中不應(yīng)過多破壞。對(duì)于后縱韌帶破裂或者已經(jīng)壓迫到脊髓的情況，建議只切除破裂部分，不應(yīng)該過度減壓，過多咬除椎體后緣骨質(zhì)，必將影響人工假體的穩(wěn)定性,甚至引起嚴(yán)重的并發(fā)癥或者導(dǎo)致手術(shù)失敗。然許多醫(yī)者持不同觀點(diǎn)，雖然周非非等[19]主張切除后縱核帶，但是徹底清除可能導(dǎo)致異位骨化發(fā)生的組織，并且在早中期的隨訪中發(fā)現(xiàn)并不存在明顯節(jié)段性不穩(wěn)定的問題，所以關(guān)于頸椎人工間盤置換手術(shù)術(shù)中后縱初帶的保留與否目前還沒有確切的說法以及結(jié)論，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

4.5 與手術(shù)醫(yī)生學(xué)習(xí)曲線的關(guān)系 術(shù)后異位骨化的發(fā)生率也與該技術(shù)學(xué)習(xí)曲線有較明顯的關(guān)系。異位骨化多發(fā)生于開展該項(xiàng)技術(shù)的早期。Gof fi n等[20]報(bào)告了一組Bryan假體置換術(shù)后6年隨訪的結(jié)果，在該技術(shù)開始應(yīng)用最早期接受手術(shù)的10例患者中有5例患者在術(shù)后6年隨訪時(shí)出現(xiàn)了椎體周圍的異位骨化，發(fā)生率為50%；隨著手術(shù)操作經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，該作者對(duì)開展該技術(shù)2年后的一組患者術(shù)后隨訪4年的結(jié)果顯示69例接受單節(jié)段Bryan假體置換術(shù)的患者中有16例出現(xiàn)術(shù)后異位骨化，發(fā)生率降低為23.2%。由此可以看出，人工椎間盤置換術(shù)對(duì)手術(shù)操作要求較高，需要經(jīng)歷一定的學(xué)習(xí)曲線，隨著對(duì)該技術(shù)掌握的不斷加深，異位骨化的發(fā)生率也逐步下降。

4.6 異位骨化的預(yù)防以及治療 目前臨床上最常用的預(yù)防異位骨化發(fā)生的藥物為非類固醇抗炎藥[21]，其作用機(jī)制是抑制介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的前列腺素的產(chǎn)生。這類藥物如阿司匹林、布洛芬和吲哚美辛等。由于其同時(shí)抑制了介導(dǎo)正常生理過程的前列腺素的產(chǎn)生，以及其較為常見的胃腸道潰瘍、心血管不良事件等副作用，故選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑近年來應(yīng)用較為廣泛。而雙膦酸鹽預(yù)防異位骨化發(fā)生的作用機(jī)制是抑制骨化過程中磷酸鈣轉(zhuǎn)化成羥磷灰石，從而阻止骨基質(zhì)鈣化過程。需要說明的是非類固醇抗炎藥物和雙膦酸鹽都只能預(yù)防異位骨化的發(fā)生，對(duì)于已發(fā)生的異位骨化幾乎無治療作用。小劑量局部放射療法是目前常用的除了藥物以外的另外一種預(yù)防異位骨化發(fā)生的方法[22]，其機(jī)制是抑制間充質(zhì)干細(xì)胞顆粒化，但放射療法可導(dǎo)致骨折延遲愈合或不愈合。

但是針對(duì)異位骨化的治療仍然存在許多問題需要進(jìn)一步解決，如：（1）基因治療等分子水平的療法仍然處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)甚至猜想階段，有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究證實(shí)其療效；（2）手術(shù)切除成熟HO 的時(shí)機(jī)尚未定論。所以目前針對(duì)異位骨化的治療還是以預(yù)防為主。

5 展望

頸椎人工間盤置換術(shù)后異位骨化的發(fā)生與多種危險(xiǎn)因素相關(guān)。Wang等[23]認(rèn)為，手術(shù)過程中打磨椎體終板時(shí)會(huì)產(chǎn)生骨碎屑和殘?jiān)?如果未及時(shí)沖洗干凈,會(huì)殘留在置換間隙， 這可能是導(dǎo)致異位骨化發(fā)生的重要原因之一。Yi等[24]認(rèn)為,異位骨化的發(fā)生與性別和年齡有關(guān),男性和老年患者更易發(fā)生異位骨化。周非非等[25]認(rèn)為，術(shù)前病變節(jié)段椎間隙高度丟失過多是發(fā)生異位骨化的危險(xiǎn)因素，術(shù)前椎間隙高度丟失 ＞ 20% 的患者術(shù)后更易發(fā)生異位骨化。目前，臨床上對(duì)于已經(jīng)形成的異位骨化，尤其是引起嚴(yán)重癥狀或功能障礙的異位骨化,手術(shù)切除是根本的治療方法。因此，高危因素的預(yù)防尤為重要。王立芳[26]在Meta分析中對(duì)異位骨化的發(fā)生率進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)國人的發(fā)生率仍比較高。然而,由于異位骨化的發(fā)生原因尚不明確，暫時(shí)還沒有方法能從根本上預(yù)防或減少術(shù)后異位骨化的發(fā)生，所以應(yīng)該著重從分子以及基因方面進(jìn)一步進(jìn)行研究。