腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑治療心血管疾病的研究進(jìn)展

楊祖芳 ，吳亞新 ，高艷香 ，鄭金剛 ?

（1.中日友好醫(yī)院 心臟科，北京 100029；2.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；3.中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所，北京 100029）

據(jù)2017年流行病學(xué)估計(jì)，全球每年有近2000萬人死于心血管疾病，占全球死亡總數(shù)的31%，其中80%的心臟病發(fā)作和中風(fēng)是可以預(yù)防的[1]。過度激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是心血管疾病發(fā)病及病情惡化的重要因素之一，目前廣泛應(yīng)用的影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的藥物主要為作用于循環(huán)RAAS的藥物，包括：（1）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）；（2）血管緊張素ⅡⅠ型受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）；（3）直接腎素抑制劑（direct renin inhibitors，DRIs）；（4）鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRAs）；（5）其他影響 RAAS 系統(tǒng)功能的藥物。在此簡(jiǎn)要闡述上述作用于RAAS的相關(guān)藥物的研究進(jìn)展。

1 ACEIs和ARBs

多年來ACEIs和ARBs一直是抑制RAAS的主要藥物，是高血壓等心血管疾病治療的關(guān)鍵選擇，使用ACEIs和ARBs可以降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率并改善腎臟結(jié)局。既往多項(xiàng)研究[2]顯示，多種ACEIs，如依那普利、培哚普利等有助于減少心血管事件和新發(fā)糖尿病的發(fā)生率，降低心肌梗死、卒中、心臟驟停和心力衰竭的發(fā)生率，減少糖尿病相關(guān)的心臟并發(fā)癥，促進(jìn)冠脈血運(yùn)重建，并在一定程度上減少微量白蛋白尿。運(yùn)用于臨床的ARB類藥物目前都是針對(duì)血管緊張素ⅡⅠ型受體（AT1）的拮抗劑。經(jīng)典的ARBs如（1）氯沙坦：是第一個(gè)獲批的具有良好降壓作用的AT1受體拮抗劑，另有降低房顫復(fù)發(fā)率及促進(jìn)尿酸排泄等作用；（2）纈沙坦：其降壓作用平穩(wěn)，大多藥物以原藥形式隨糞便排出，故可用于腎功能不全患者，且有效減少尿蛋白，NAVIGATOR試驗(yàn)表明纈沙坦降壓同時(shí)可降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)；（3）替米沙坦：在與纈沙坦不同劑量平行研究顯示，其對(duì)清晨血壓控制優(yōu)于纈沙坦；（4）厄貝沙坦：其降壓效果優(yōu)于氯沙坦和纈沙坦，有良好的腎臟及心臟保護(hù)效應(yīng)。目前處于Ⅲ期臨床研究的阿齊沙坦是一種新型ARB藥物，與奧美沙坦或纈沙坦[3]相比，在降低血壓方面顯示出卓越的療效。實(shí)驗(yàn)中使用24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，顯示阿齊沙坦酯80mg比奧美沙坦40mg和纈沙坦320mg的最佳和最高耐受劑量能更有效地降低血壓（奧美沙坦40mg降低血壓 10.8mmHg，纈沙坦 320mg降壓 10.2mmHg，40mg及80mg阿齊沙坦酯分別降壓12.1mmHg和13.1mmHg），且不增加不良反應(yīng)。另一項(xiàng)為期6周的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，評(píng)估了阿齊沙坦酯（azilsartan medoxomil，AZL-M）在非洲裔美國(guó)高血壓患者中的療效和安全性，納入413例患者結(jié)果顯示，AZL-M 40 mg和AZL-M 80 mg與安慰劑相比，均顯著降低24h收縮壓（P＜0.001）。不良事件的發(fā)生率無明顯差異[4]。多項(xiàng)研究表明，傳統(tǒng)RAAS阻滯劑在非裔美國(guó)人比其他種族人群中降壓療效差，因在大多非裔美國(guó)人中，循環(huán)腎素水平未得到完全抑制所致。上述研究表明，AZL-M在非裔美國(guó)人高血壓患者中，AZL-M以劑量依賴性方式降低門診血壓，且耐受性良好。AZL-M可能成為非裔美國(guó)人降壓治療的優(yōu)選方案，但臨床上往往需要聯(lián)合其他藥物，如利尿劑或鈣拮抗劑等藥物，以使高血壓患者有更大的臨床獲益。尚需更進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)探明。

ONTARGET實(shí)驗(yàn)評(píng)估了ACEIs與ARBs的聯(lián)合使用是否優(yōu)于單一用藥，結(jié)果表明就心血管事件而言，聯(lián)合治療比單一用藥能降低住院率，但不降低死亡率[5]，此外，聯(lián)合用藥對(duì)微量白蛋白尿及大量蛋白尿的患者更有意義，但聯(lián)合治療出現(xiàn)高鉀血癥或急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的幾率增加，需密切檢測(cè)電解質(zhì)及腎功能[3]。對(duì)于正常腎小球?yàn)V過率和正常尿蛋白的低危人群中，使用ACEIs或ARBs單一療法對(duì)心血管和腎臟保護(hù)更有優(yōu)勢(shì)，可降低全因死亡率，但在這些低危人群中不推薦聯(lián)合治療，會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。目前是否聯(lián)合用藥需視臨床情況而定，在大量蛋白尿和左心室明顯肥厚的高血壓患者中，可考慮聯(lián)合用藥，但需要密切監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)及肝腎功情況，除此之外，因聯(lián)合用藥副作用較多且并不降低死亡率，尚不推薦ARB、ACEI聯(lián)合用藥。目前應(yīng)用于臨床的沙庫(kù)巴曲/纈沙坦藥物中沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉通過 LBQ657（前藥沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物）抑制腦啡肽酶，同時(shí)通過纈沙坦阻斷血管緊張素ⅡⅠ型受體（AT1）。通過LBQ657增加腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），同時(shí)通過纈沙坦抑制血管緊張素Ⅱ作用，在心力衰竭患者中沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可產(chǎn)生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過選擇性阻斷 AT1受體抑制血管緊張素Ⅱ作用，還可抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放。在沙庫(kù)巴曲/纈沙坦與依那普利對(duì)心力衰竭患者的全球死亡率和發(fā)病率的影響（PARADIGM-HF）研究[7]中，前者與依那普利相比，顯著降低主要終點(diǎn)（心血管死亡和心衰住院）、心血管死亡、心衰住院和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)20%、20%、21%和16%，延緩疾病進(jìn)展并改善生活質(zhì)量，且具有良好的安全性，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦可成為心衰治療的新選擇。

2 DRIs

腎素分泌是RAAS級(jí)聯(lián)的第一步，也是RAAS級(jí)聯(lián)的一個(gè)限速步驟。既往研究表明，ACEI或ARB阻斷RAAS會(huì)導(dǎo)致血漿腎素活性代償性增加和AngI蓄積，反過來激活RAAS，出現(xiàn)“血管緊張素Ⅱ逃逸”現(xiàn)象。然而抑制腎素可從源頭抑制RAAS活化[8]。腎素抑制劑分兩代，第一代腎素抑制劑是擬肽和肽類，因其不能口服和口服利用度不高、降壓效果差，臨床應(yīng)用有限。第二代腎素抑制劑是非肽類，其中代表藥物為可口服的阿利吉侖。阿利吉侖克服了同類藥物生物利用度過低、作用維持時(shí)間短、降壓效果差的缺點(diǎn)，具有良好的耐受性。臨床上大部分高血壓患者治療需要2種甚至3種藥物的聯(lián)用，阿利吉侖和其他抗高血壓藥物的聯(lián)用呈現(xiàn)出良好的降壓效果[9，10]。但阿利吉侖并不降低高血壓患者總死亡率或心血管事件死亡率。在糖尿病患者中，阿利吉侖可能會(huì)增加總死亡率和心血管事件死亡，所以盡管其降血壓血壓效果優(yōu)異，但阿利吉侖不建議作為高血壓患者的一線治療[11]。阿利吉侖與ACEs/ARB聯(lián)合治療可以有效控制血壓，但會(huì)增加高血鉀和腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)預(yù)防重大心血管事件并無益處。目前尚不推薦阿利吉侖與ACEI或ARB聯(lián)合用藥。另外有研究顯示，阿利吉侖可降低心衰患者NT-proBNP水平[12]，可一定程度的改善心力衰竭患者的預(yù)后[1]。但因阿利吉侖在心血管疾病總體預(yù)后無獲益，且可能增加總死亡率，現(xiàn)已退出臨床用藥。此藥物尚存在不足之處，但其對(duì)腎素非肽類的研究卻存在重大意義，為以后研究提供方向。

3 MRAs

醛固酮調(diào)節(jié)體內(nèi)鈉和鉀的平衡，鹽皮質(zhì)激素受體的過度激活可引起炎癥反應(yīng)，引起心臟纖維化。MRAs可以降低血壓、預(yù)防靶器官損害、延長(zhǎng)生存期，還可改善左心室射血分?jǐn)?shù)（HFREF）降低的心力衰竭患者的全因死亡率，但對(duì)保留左心室射血分?jǐn)?shù)（HFpEF）的患者則無此效果[13，14]。 但用藥期間需關(guān)注血鉀情況。目前除了應(yīng)用于臨床的螺內(nèi)酯、依普利酮、Finerenone外，還包括醛固酮合成酶抑制劑、不依賴醛固酮直接作用于鹽皮質(zhì)激素受體（MR）的RAC1信號(hào)通路及β2AR-WNK4信號(hào)通路制劑目前也有相關(guān)的研究，但尚未投入臨床應(yīng)用。

螺內(nèi)酯長(zhǎng)期以來一直用于治療高血壓。在PATHWAY-2實(shí)驗(yàn)中顯示，對(duì)頑固性高血壓患者，即運(yùn)用傳統(tǒng)A+C+D三聯(lián)用藥后血壓仍控制不佳者，其中“A”指ACEI或者 ARB，“C”指鈣通道阻滯劑（CCB），“D”指噻嗪類或噻嗪型利尿劑，加用螺內(nèi)酯與多沙唑嗪和比索洛爾相比，螺內(nèi)酯為最有效的治療藥物[15]，其副作用為高鉀風(fēng)險(xiǎn)、男性乳房發(fā)育等。依普利酮是一種與螺內(nèi)酯相比對(duì)孕酮和雄激素受體親和力較低的一種MRA，其拮抗醛固酮作用較螺內(nèi)酯強(qiáng)，在高血壓管理中降壓安全系數(shù)高，是螺內(nèi)酯的良好替代藥物。與依那普利、洛沙坦和氨氯地平相比，依普利酮單藥治療在治療高血壓方面同樣有效。其突出的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)聯(lián)用多種降壓藥未能控制的重度高血壓，加用依普利酮可使血壓明顯降低，尤其收縮壓下降更為顯著，對(duì)嚴(yán)重心力衰竭和心肌梗死患者，其與ACEI和β-受體阻滯劑聯(lián)用可提高生活質(zhì)量和降低死亡率。

目前，正在開發(fā)第三代和第四代MRA具有螺內(nèi)酯的效力和依普利酮[16]的選擇性。菲立諾酮（Finerenone）是一種新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），與鹽酸依非那酮相比，對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體的親和力更高，選擇性也更高。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑耐受性研究（ARTS）顯示，在慢性腎?。–KD）和蛋白尿患者中菲立諾酮（2.5～10mg/d）與螺內(nèi)酯40mg相比，有更強(qiáng)的降低蛋白尿、降低高鉀血癥發(fā)生率的作用，兩藥物在上述劑量時(shí)降壓效果相當(dāng)[17]。但因菲利諾酮尚處于Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，其臨床療效及副作用有待遠(yuǎn)期觀察。

阻斷鹽皮質(zhì)激素受體激活的另一種方法是抑制醛固酮形成。LCI699是一種有效的醛固酮合酶抑制劑。在原發(fā)性醛固酮增多癥患者中，與安慰劑組相比，LCI699（2次/d，0.5mg/次）可使24h收縮壓和辦公室收縮壓適度降低。1mg LCI699在降低Ⅰ或Ⅱ期高血壓患者的收縮壓方面優(yōu)于50mg依普利酮。然而，使用LCI699患者中有20%的患者發(fā)生了皮質(zhì)醇釋放減退現(xiàn)象。由于這種非特異性，LCI699的開發(fā)已停止，目前尚待研發(fā)可應(yīng)用于臨床的副作用更小的醛固酮合成酶抑制劑[1]。

4 其他RAAS相關(guān)藥物研究

阻斷循環(huán)體液RAAS的新的治療策略包括：PRR拮抗劑，重組血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2(ACE2)、血管緊張素（1-7）/MAS激動(dòng)劑、血管緊張素受體2（AT2R）激動(dòng)劑、IRAP抑制劑和RAAS疫苗和血管緊張素受體中性溶酶抑制劑（ARNi）[18]。

Ang-（1-7）主要由ACE2產(chǎn)生，其可以直接從血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）產(chǎn)生或從血管緊張素I（Ang-I通過Ang-（1-9）中間產(chǎn)物間接產(chǎn)生。Ang-(1-7)的組織水平與高血壓和心肌病等心血管疾病有相關(guān)性。ACEI在心臟和腎臟疾病中的有益作用可能部分歸因于Ang-（1-7）的作用。ACEI治療后Ang-（1-7）水平的升高可能改善心肌梗死后心功能不全和心室重塑。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)使用Ang-（1-7）激動(dòng)劑作為心血管疾病防治的新策略提供了依據(jù)[19]。相反的，另一項(xiàng)研究表明Ang-（1-9）可間接誘導(dǎo)AT1R，從而導(dǎo)致靜脈血栓形成增加[20]。尚需進(jìn)一步評(píng)估Ang-（1-7）激動(dòng)劑相關(guān)藥物利弊及明確運(yùn)用前提。

最近一項(xiàng)研究確定了一種血管緊張素肽AngA，它由Ang-Ⅱ轉(zhuǎn)變而來，可作為腎功能衰竭的指標(biāo)，其在終末腎病患者中血漿濃度明顯升高。AngA是Ang-Ⅱ受體的激動(dòng)劑，通過AT1R和AT2R起作用，與Ang-Ⅱ有相同的親和力，形成RAAS途徑的另一個(gè)支路。AngA作為新近發(fā)現(xiàn)的alamandine肽的前體，可以產(chǎn)生類似Ang-（1-7）有益于心血管的效應(yīng)，如血管舒張、抗纖維化和抗高血壓的作用[21]。AngA可能成為后續(xù)研究的一個(gè)新方向。

血管緊張素ⅡⅠ型受體（AT1Rs）研究較多，其主要參與調(diào)節(jié)AngⅡ的病理生理作用，包括其調(diào)節(jié)血壓，血管收縮和細(xì)胞分化以及促進(jìn)細(xì)胞肥大的能力。然而血管緊張素Ⅱ2型受體（AT2Rs）也參與了經(jīng)典RAAS途徑的調(diào)節(jié)，這種受體亞型在許多疾病狀態(tài)，如動(dòng)脈粥樣硬化中顯著上調(diào)，可能是為了抵消AT1R介導(dǎo)的不良反應(yīng)。總之，突出了AT2R作為關(guān)鍵治療靶點(diǎn)的潛力。隨著大量實(shí)驗(yàn)室研究顯示 AT2R，如新型非肽激動(dòng)劑化合物 21（C21），有降壓[22]、對(duì)糖尿病相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化具有保護(hù)作用[23]，且具有降低尿蛋白及氧化應(yīng)激效應(yīng)[24]，有望成為心血管疾病的新治療手段。