冠狀動(dòng)脈疾病易感基因及突變的研究進(jìn)展

冠狀動(dòng)脈疾病是一種常見的心血管疾病，在我國仍然是導(dǎo)致死亡的主要原因之一[1]，而在發(fā)達(dá)國家如美國則是導(dǎo)致死亡的第一位原因[2]。近些年來，眾多研究通過對冠狀動(dòng)脈疾病的家族性聚類分析，已經(jīng)證實(shí)冠狀動(dòng)脈疾病具有家族遺傳性，預(yù)測其遺傳能力為50%～60%[2]。冠狀動(dòng)脈疾病是機(jī)體易感基因和長期的環(huán)境因素作用下導(dǎo)致的病理生理過程，其在臨床上還存在遺傳異質(zhì)性和種族差異，這些因素使得對研究冠狀動(dòng)脈疾病易感基因顯得十分困難。隨著分子技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，近年來，眾多學(xué)者對基于冠狀動(dòng)脈疾病的易感基因及其突變進(jìn)行了深入而透徹的研究。因此，知悉冠狀動(dòng)脈疾病的易感基因背景將會對深入了解該病的發(fā)病機(jī)制以及臨床上制訂相應(yīng)的預(yù)防和治療方案產(chǎn)生重要意義。現(xiàn)就冠狀動(dòng)脈疾病的易感基因及突變的研究進(jìn)展予以綜述。

1 冠狀動(dòng)脈疾病單易感基因

近年來應(yīng)用高通量染色體測序和通過對家族性冠狀動(dòng)脈疾病的家譜研究，發(fā)現(xiàn)了一系列新的與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)的易感基因突變。冠狀動(dòng)脈疾病單易感基因突變包括有4個(gè)基因，分別為肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A基因(myocyte enhancer factor 2A， MEF2A)[3]、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6(low-density lipoprotein receptor-related protein 6，LRP6)基因[4]、CYP27A1基因[5]、和ST6GALNAC5基因[6]。

1.1 肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A基因 肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A基因是一種轉(zhuǎn)錄因子，屬于肌細(xì)胞增強(qiáng)子家族。其作為一種血小管形成的早期標(biāo)志物在胚胎形成過程中的血管中表達(dá)， 可與導(dǎo)致心血管疾病的許多分子相互作用。最早發(fā)現(xiàn)MEF2A基因與冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)是一項(xiàng)對包括同種族的13個(gè)冠狀動(dòng)脈疾病病人的染色體大片段分析的研究，該研究顯示，冠狀動(dòng)脈疾病病人MEF2A基因的外顯子11中有21個(gè)堿基缺失[3]。隨后的研究也報(bào)道在不同種族人群中，冠狀動(dòng)脈疾病病人MEF2A基因的外顯子11中也出現(xiàn)相同的堿基缺失[7-8]。缺失7個(gè)氨基酸的MEF2A不能進(jìn)入細(xì)胞核參與基因的表達(dá)調(diào)控，其功能異常導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的功能異常，繼而形成動(dòng)脈粥樣硬化。在冠狀動(dòng)脈疾病病人中發(fā)現(xiàn)的MEF2A使得在臨床上應(yīng)用該易感基因預(yù)測病人發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病成為可能。然而，在非冠狀動(dòng)脈疾病病人中以及同家族的冠狀動(dòng)脈疾病病人中也檢出了缺失7個(gè)氨基酸的MEF2A，可能的原因?yàn)闈撛诘囊赘谢蚝铜h(huán)境因素影響了這種表型差異[9]。MEF2A還存在不影響其轉(zhuǎn)錄功能的基因突變多態(tài)性，該多態(tài)性不會增加冠狀動(dòng)脈疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6基因 低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6是Wnt配體的受體之一。研究發(fā)現(xiàn)在早期冠狀動(dòng)脈疾病病人中LRP6攜帶R611C突變，功能研究顯示該突變可導(dǎo)致Wnt配體信號衰減[4]。LRP6內(nèi)含子2的多態(tài)性也與嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)[10]。在LRP6中常見的突變I1062V也與冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)，其可導(dǎo)致培養(yǎng)細(xì)胞中的Wnt配體和β-連環(huán)蛋白的信號衰減，以及抗細(xì)胞凋亡活性減弱[11]。以上這些錯(cuò)義突變導(dǎo)致LRP6功能異常，在體外可衰減Wnt配體的信號活性和減弱人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖能力，從而可能會增加冠狀動(dòng)脈疾病患病風(fēng)險(xiǎn)[11]。

1.3 CYP27A1基因 CYP27A1是27-膽固醇羥化酶，參與膽固醇和25-羥維生素D3的合成，其在平行同源和垂直同源基因中高度保守。CYP27A1基因突變R225H是在早期冠狀動(dòng)脈疾病病人的外顯子組測序過程中發(fā)現(xiàn)的，但該突變未在非冠狀動(dòng)脈疾病病人中檢出；CYP27A1基因突變的發(fā)生僅局限于伊朗的冠狀動(dòng)脈疾病病人人群中，其突變發(fā)生率可達(dá)7%[5]。目前，CYP27A1基因突變還未發(fā)現(xiàn)存在于其他人群中，其在普通人群中的流行狀況還是未知。

1.4 ST6GALNAC5基因 ST6GALNAC5基因編碼唾液酸轉(zhuǎn)移酶7e，是最新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)與冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)的基因[6]。研究表明，血細(xì)胞中高唾液酸轉(zhuǎn)移酶活性和血清中高唾液酸水平與動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈疾病密切相關(guān)[6，12]。功能研究顯示，攜帶V99M或*337Qext*20突變的ST6GALNAC5基因可以提高2倍唾液酸轉(zhuǎn)移酶7e的酶活性，由此，攜帶此2種突變的ST6GALNAC5基因被認(rèn)為是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病的關(guān)聯(lián)基因[6]。其中，ST6GALNAC5基因的V99M突變是在患有早期冠狀動(dòng)脈疾病的病人家族成員中發(fā)現(xiàn)的，在該家族中攜帶V99M突變的成員都呈現(xiàn)出冠狀動(dòng)脈疾病的表現(xiàn)；而ST6GALNAC5基因的*337Qext*20突變是在無親緣關(guān)系的冠狀動(dòng)脈疾病病人中發(fā)現(xiàn)的。因此，ST6GALNAC5基因的突變是否具有家族遺傳性還需進(jìn)一步深入研究。目前，攜帶V99M或*337Qext*20突變的ST6GALNAC5基因在普通人群和冠狀動(dòng)脈疾病病人人群中的流行狀況還未知。

2 脂代謝異常易感基因

血脂水平，尤其是低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和膽固醇水平，是冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生和發(fā)展的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。目前研究最廣的與冠狀動(dòng)脈疾病形成密切相關(guān)的易感基因突變是脂代謝的基因突變，其可造成機(jī)體脂代謝異常，從而增加罹患冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)[13]。根據(jù)脂蛋白代謝異常和其對冠狀動(dòng)脈疾病的影響，脂蛋白異常易感基因可分為3類：升高低密度脂蛋白的基因、降低高密度脂蛋白的基因和升高三酰甘油的基因。

2.1 低密度脂蛋白基因 機(jī)體內(nèi)編碼低密度脂蛋白受體配體ApoB-100、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌轉(zhuǎn)化酶/可馨型9(PCSK9)和低密度脂蛋白受體的基因發(fā)生突變，可造成常染色體家族性高膽固醇血癥。攜帶低密度脂蛋白受體純合子突變的病人(發(fā)生率1/100萬)在出生時(shí)其血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平比普通人群高6～10倍，該型病人在幼年時(shí)期就可罹患冠狀動(dòng)脈疾?。欢鴶y帶低密度脂蛋白受體雜合子突變的病人(發(fā)生率1/500)在出生時(shí)其血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平比普通人群僅高2倍，該型病人在30歲后才有罹患冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。5%的60歲以下冠狀動(dòng)脈疾病病人攜帶低密度脂蛋白受體雜合子突變。目前已知的低密度脂蛋白受體突變共有1 741種。

2.1.1 Apo-B 100基因 Apo-B 100是來源于肝臟的脂蛋白組分，也作為肝源性富含三酰甘油脂蛋白在合成、聚集和分泌過程中的重要組分，可與肝素結(jié)合和多種動(dòng)脈壁上的蛋白聚糖結(jié)合。Apo-B 100最重要的功能是，其可通過本身的低密度脂蛋白受體結(jié)合區(qū)與低密度脂蛋白受體結(jié)合，從而清除血漿中低密度脂蛋白。Apo-B 100基因的R3527Q和R3531C突變可改變低密度脂蛋白受體的結(jié)合力，導(dǎo)致家族性配體缺失的高膽固醇血癥，其與早期動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)。Apo-B 100基因的R3527Q和R3531C突變在普通人群中的發(fā)生率分別為1/500和1/3 000。在常染色體顯性遺傳的高膽固醇血癥家譜中還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)Apo-B 100新的突變R50W，但其功能尚屬未知[14]。

2.1.2 PCSK9基因 PCSK9基因編碼神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶-1蛋白，目前共發(fā)現(xiàn)有9個(gè)能導(dǎo)致PCSK9功能改變的基因突變。這些突變可降低低密度脂蛋白受體的數(shù)量，提高血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平，從而加重早期冠狀動(dòng)脈疾病的臨床表現(xiàn)[15]。但是，能導(dǎo)致PCSK9功能缺失的基因突變卻可降低低密度脂蛋白水平，降低病人冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.1.3 低密度脂蛋白銜接蛋白1基因 低密度脂蛋白銜接蛋白1基因編碼酪氨酸磷酸化結(jié)合區(qū)蛋白，有助于低密度脂蛋白受體在肝細(xì)胞中的內(nèi)化。低密度脂蛋白銜接蛋白1基因突變亦可降低低密度脂蛋白受體的數(shù)量，提高血漿中低密度脂蛋白和膽固醇水平。低密度脂蛋白銜接蛋白1基因的突變比較少見，僅發(fā)現(xiàn)3種：在外顯子4中的FS170Stop突變、外顯子1中的W22Stop突變以及一種低密度脂蛋白銜接蛋白1和低密度脂蛋白銜接蛋白2相結(jié)合的突變[17]。

2.2 高密度脂蛋白基因

2.2.1 Apo A I基因 有40%的冠狀動(dòng)脈疾病病人呈現(xiàn)出低高密度脂蛋白膽固醇血癥。Apo A I是高密度脂蛋白膽固醇中主要的載脂蛋白，可調(diào)節(jié)血漿中高密度脂蛋白膽固醇的代謝水平，促進(jìn)膽固醇從細(xì)胞中流出，防止冠狀動(dòng)脈疾病形成。Apo A I基因的純合子缺失可導(dǎo)致血漿中高密度脂蛋白膽固醇降低，而Apo A I基因的雜合子缺失亦可導(dǎo)致血漿中高密度脂蛋白膽固醇低至正常水平的一半。Apo A I基因的多態(tài)性與低高密度脂蛋白密切相關(guān)，是早期冠狀動(dòng)脈疾病形成的危險(xiǎn)因素。日本學(xué)者在低高密度脂蛋白血癥兒童中發(fā)現(xiàn)3個(gè)移碼突變和1個(gè)剪接突變，并估算在日本普通人群中Apo A I基因突變率約為0.3%[18]。Apo A I基因的純合子A164S突變能增加冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，而且雜合子A164S突變病人其生存率遠(yuǎn)低于對照組[19]。但是也有相悖的結(jié)論，如Apo A I基因的ApoAIParis和ApoAIMilano突變可降低冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[20]。

2.2.2 ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1基因 ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，在高密度脂蛋白形成過程中起重要作用。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1純合子功能缺失突變可導(dǎo)致極低的高密度脂蛋白血癥，從而增加冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[21]。目前已發(fā)現(xiàn)約有200種ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1純合子功能缺失突變(http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=ABCA1)。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1雜合子突變可降低血漿中50%的高密度脂蛋白膽固醇，從而增加早期冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[22]。但也有研究顯示，ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1的突變可降低冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，如R219K突變[23]。

2.2.3 卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶基因 卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶在高密度脂蛋白膽固醇形成過程中起重要作用。卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶純合子功能缺失突變能降低血漿中的高密度脂蛋白，目前發(fā)現(xiàn)的突變超過80種，但這些突變能否增加冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)還未知[2]。

2.3 三酰甘油基因

2.3.1 ApoCⅡ基因 三酰甘油參與小腸中乳糜微粒的合成和肝臟中極低密度脂蛋白的合成，而脂蛋白脂肪酶可水解極低密度脂蛋白形成低密度脂蛋白。ApoCⅡ是脂蛋白脂肪酶的輔因子，ApoCⅡ純合子功能缺失突變能極大地增加血漿中三酰甘油和乳糜微粒水平，從而增加冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。脂蛋白脂肪酶基因突變在高三酰甘油血癥病人中是常見的，但是，其中某些突變能降低血漿中的三酰甘油水平，從而降低冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[24]。

2.3.2 植物固醇素基因 谷固醇血癥是一種罕見病，其原因?yàn)闄C(jī)體可大量吸收膽固醇和植物固醇，造成機(jī)體內(nèi)膽固醇代謝紊亂，增加早期冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。植物固醇素1和植物固醇素2的功能缺失突變是造成谷固醇血癥的原因[25]。

3 冠狀動(dòng)脈疾病易感基因多態(tài)性

僅有少部分冠狀動(dòng)脈疾病是由單基因突變引起的。通過人類全基因組測序，在人類全基因組上分布有約300萬個(gè)單核苷酸多態(tài)性，是全基因組的高密度基因標(biāo)志物，目前國內(nèi)外學(xué)者采用全基因組關(guān)聯(lián)分析對單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了深入的研究。位于染色體9p21位的單核苷酸多態(tài)性在2007年被證實(shí)與冠狀動(dòng)脈疾病高度相關(guān)后，眾多學(xué)者應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)分析對不同人群、地域和種族的冠狀動(dòng)脈疾病病人進(jìn)行了大量的單核苷酸多態(tài)性研究。最大的一個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)研究Meta分析包含了63 746例冠狀動(dòng)脈疾病病人和130 681名對照組成員，并確認(rèn)了46個(gè)冠狀動(dòng)脈疾病單核苷酸多態(tài)性易感基因位點(diǎn)[26]。隨后在我國漢族人群中發(fā)現(xiàn)了6q21位點(diǎn)[27]和其他3個(gè)冠狀動(dòng)脈疾病易感基因位點(diǎn)[28]，至少有50個(gè)冠狀動(dòng)脈疾病單核苷酸多態(tài)性易感基因位點(diǎn)被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾病的候選基因。隨著此類研究的不斷深入，今后會有更多的冠狀動(dòng)脈疾病候選基因被發(fā)現(xiàn)。

4 易感基因預(yù)測冠狀動(dòng)脈疾病

冠狀動(dòng)脈疾病的主要預(yù)防策略是基于不同的冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)類別來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評分。冠狀動(dòng)脈疾病易感基因的不斷發(fā)現(xiàn)為臨床上對冠狀動(dòng)脈疾病病人及家族成員進(jìn)行易感基因篩選并提供預(yù)防措施成為可能，且成本較低[29]。冠狀動(dòng)脈疾病與基因多態(tài)性的相關(guān)研究使得應(yīng)用易感基因信息來預(yù)測普通人群中冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和制訂相應(yīng)的預(yù)防措施亦成為可能?；蝻L(fēng)險(xiǎn)評分是通過兩種途徑來獲得，一是通過已知的效應(yīng)量作為風(fēng)險(xiǎn)等位基因數(shù)來增加等位基因數(shù)量，二是通過單核苷酸多態(tài)性的數(shù)量來確定基因風(fēng)險(xiǎn)評分的等位基因數(shù)量。由于冠狀動(dòng)脈疾病在臨床上具有復(fù)雜性，基因風(fēng)險(xiǎn)評分需在每個(gè)研究中都要進(jìn)行驗(yàn)證，目前此類研究還在不斷深入。

研究發(fā)現(xiàn)，apoE、IL6和PPARα的基因突變對冠狀動(dòng)脈疾病易感基因預(yù)測無意義[30]。染色體9p21.3位點(diǎn)與冠狀動(dòng)脈疾病密切相關(guān)，在該位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性 rs10757274 A>G突變有助于冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)的再分類，且對冠狀動(dòng)脈疾病高危人群的預(yù)防措施具有指導(dǎo)意義[31]。統(tǒng)計(jì)學(xué)模型研究顯示在冠狀動(dòng)脈疾病易感基因預(yù)測過程中，易感基因突變的數(shù)量、較高的OR值和個(gè)體易感基因突變頻率能改善ROC陰影面積的判別準(zhǔn)確性[32]。

Morrison等[33]對11個(gè)冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈疾病傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評分基礎(chǔ)上增加易感基因風(fēng)險(xiǎn)評分，在不同群體中明顯增加冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力。雖然應(yīng)用單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行基因風(fēng)險(xiǎn)評分并不能加強(qiáng)ATP Ⅲ風(fēng)險(xiǎn)評分的判別和再分類[34]，但是選擇可重復(fù)的單核苷酸多態(tài)性能明顯增加冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的預(yù)測值，并對冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)再分類有顯著意義[35]，如Tikkanen等[36]提出了一種應(yīng)用28種與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行基因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的方法。這些研究發(fā)現(xiàn)基因風(fēng)險(xiǎn)評分與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)之間有著明顯的關(guān)聯(lián)，在傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評分基礎(chǔ)上增加基因風(fēng)險(xiǎn)評分，能明顯改善各類結(jié)點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)判別和風(fēng)險(xiǎn)個(gè)案的再分類。應(yīng)用易感基因風(fēng)險(xiǎn)評分可將19%的風(fēng)險(xiǎn)個(gè)案歸為低風(fēng)險(xiǎn)類別，將12%的風(fēng)險(xiǎn)個(gè)案歸為高風(fēng)險(xiǎn)類別，進(jìn)而給各風(fēng)險(xiǎn)類別實(shí)施相應(yīng)的預(yù)防措施[36]。

研究表明，基于冠狀動(dòng)脈疾病易感基因突變的基因風(fēng)險(xiǎn)評分不能提高冠狀動(dòng)脈疾病的判別[35]。Kathiresan等[37]通過對9個(gè)與低密度脂蛋白膽固醇或高密度脂蛋白膽固醇水平相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性研究后發(fā)現(xiàn)，該基因評分能適度改善心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)個(gè)案的再分類，但不能改善風(fēng)險(xiǎn)判別。通過對臨床冠狀動(dòng)脈疾病病人的95個(gè)血脂基因位點(diǎn)進(jìn)行的易感基因風(fēng)險(xiǎn)評分，亦不能改善臨床ROC陰影面積的判別準(zhǔn)確性[38]。

與傳統(tǒng)的冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)評分相比，冠狀動(dòng)脈疾病易感基因風(fēng)險(xiǎn)評分有以下優(yōu)勢：第一，易感基因風(fēng)險(xiǎn)評分高度穩(wěn)定，通過基因信息能早期預(yù)測冠狀動(dòng)脈疾病從而進(jìn)行早期干預(yù)；第二，現(xiàn)有的基因檢測技術(shù)能同時(shí)檢測大量的冠狀動(dòng)脈疾病易感基因；第三，大多數(shù)已知的單核苷酸多態(tài)性與傳統(tǒng)的冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)評分無關(guān)聯(lián)，基于單核苷酸多態(tài)性的易感基因評分能作為風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的補(bǔ)充信息，如源于冠狀動(dòng)脈疾病的單核苷酸多態(tài)性的易感基因風(fēng)險(xiǎn)評分能明顯增加傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評分的預(yù)測能力。冠狀動(dòng)脈疾病易感基因風(fēng)險(xiǎn)評分也有以下劣勢：第一，在不同人群中候選基因與冠狀動(dòng)脈疾病的相關(guān)性是不同的，從而導(dǎo)致候選基因的冠狀動(dòng)脈疾病預(yù)測值也是不同的；第二，冠狀動(dòng)脈疾病保護(hù)性基因突變能消減該病風(fēng)險(xiǎn)等位基因的影響；第三，基因與環(huán)境相互作用，某些環(huán)境因素能影響冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，如攜帶ApoEe4等位基因的吸煙病人能加大冠狀動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，而對非吸煙病人無此作用[30]。

5 小 結(jié)

通過總結(jié)近年來冠狀動(dòng)脈疾病易感基因突變的眾多研究成果，將為今后深入研究冠狀動(dòng)脈疾病的致病機(jī)制提供依據(jù)，同時(shí)還將為臨床上對冠狀動(dòng)脈疾病分類提供基因理論基礎(chǔ)。目前基因技術(shù)的快速發(fā)展使得在進(jìn)行大量冠狀動(dòng)脈疾病易感基因的研究成本大大降低，因此可以預(yù)測未來對冠狀動(dòng)脈疾病易感基因的廣泛應(yīng)用將會成為臨床實(shí)踐中的重要組成部分。