促甲狀腺激素對靶器官損傷及其機(jī)制的研究進(jìn)展

促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是腺垂體分泌的一種促激素，作用于甲狀腺以促進(jìn)甲狀腺的生長與其分泌功能。TSH在甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)及亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱亞甲減)中分泌增多，越來越多的研究顯示TSH對人體的危害不容忽視，高水平TSH(包括正常范圍高水平TSH)與靶器官的損傷及其機(jī)制可能存在相關(guān)性，對TSH的研究成為近年的研究熱點(diǎn)。

1 TSH對靶器官的損傷

1.1 TSH與冠心病 眾多研究表明甲狀腺功能減退癥以及亞臨床甲狀腺功能減退癥與冠狀動(dòng)脈性心臟病(簡稱冠心病)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥與冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且對亞甲減病人隨訪發(fā)現(xiàn)心血管事件死亡率顯著增高[1]。并且平均隨訪7年后發(fā)現(xiàn)，對于70歲及以下亞甲減人群，給予左甲狀腺素治療后缺血性心臟病罹患率低于未治療人群[2]。甚至在TSH正常水平高值，心血管死亡率高于TSH正常水平中值人群[3]。但也有研究發(fā)現(xiàn)亞甲減女性人群中，TSH高水平并不是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

1.2 TSH與充血性心力衰竭 目前關(guān)于TSH與心力衰竭的研究越來越多。 研究發(fā)現(xiàn)，TSH與心臟舒張功能密切相關(guān)，輕度亞甲減以及重度亞甲減E峰流速明顯低于正常組，且二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯?E)與TSH成反比[5]。一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道，亞甲減病人室間隔厚度大于正常人群，并且在給予低劑量L-甲狀腺素后E/二尖瓣舒張晚期血流峰值(A)比值顯著增高，而室間隔厚度顯著降低，充分說明激素替代治療可改善心室舒張功能[6]?！禔CCF/AHA心力衰竭指南》中推薦心力衰竭病人應(yīng)常規(guī)篩查血清TSH水平。TSH可能造成心室重構(gòu)并影響左心室舒張功能，從而導(dǎo)致心力衰竭。

1.3 TSH與腦卒中 TSH與血脂、血糖、血壓、血管內(nèi)皮功能等均有關(guān)聯(lián)，因此推測TSH在腦卒中發(fā)生發(fā)展中可能起到一定作用，但有研究并未發(fā)現(xiàn)TSH與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[5-6]。而關(guān)于TSH對腦卒中預(yù)后的影響研究中，結(jié)論各不相同。有研究發(fā)現(xiàn)卒中后疲勞組TSH水平明顯高于對照組[7]。而多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腦卒中預(yù)后良好組TSH水平高于預(yù)后不良組，其機(jī)制可能為高水平TSH可能通過降低代謝，提高腦組織缺血耐受性從而更加有助于腦卒中后功能恢復(fù)[8]。在TSH處于正常范圍內(nèi)時(shí)，腦卒中預(yù)后則隨年齡的變化而與TSH水平呈現(xiàn)出不同的曲線[9]。關(guān)于TSH對腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步研究。

1.4 TSH與脂肪肝 脂肪肝的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)體代謝密切相關(guān)，而甲狀腺激素是調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的一類重要激素。一項(xiàng)Meta分析納入了囊括25 754例病人的5項(xiàng)研究，顯示非酒精性脂肪肝病人的TSH水平顯著高于正常對照組，并且無論甲狀腺功能是否正常以及各個(gè)年齡階段人群，TSH水平升高均與非酒精性脂肪肝風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這項(xiàng)分析還發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝的發(fā)生可能與總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)或總甲狀腺素(TT4)無關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持TSH獨(dú)立于甲狀腺激素在非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中的核心作用。而一項(xiàng)在中老年人群中開展的研究并未發(fā)現(xiàn)TSH與脂肪肝之間的關(guān)系，但是亞甲減組脂肪肝患病率高于對照組[10]。

2 TSH對靶器官的損傷機(jī)制

2.1 TSH與血脂 亞甲減會(huì)導(dǎo)致脂代謝紊亂已成為國際共識(shí)。并且已有研究表明TSH是血脂代謝異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大多數(shù)研究表明TSH會(huì)引起血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低[11-12]。即使在正常人群中，TSH水平仍與總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平顯著正相關(guān)，且與代謝綜合征患病率顯著正相關(guān)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)TSH和三酰甘油水平呈正相關(guān)[14]，即使TSH在正常參考范圍內(nèi)，此關(guān)系仍然成立[15]。但是也曾有研究報(bào)道過高水平的TSH反而促進(jìn)了LDL-C的上升以及HDL-C的下降。故TSH與脂代謝的關(guān)系仍有待進(jìn)一步明確。

脂代謝異常是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油的異常累積又是脂肪肝形成的重要原因。因而推測TSH可能造成脂代謝紊亂導(dǎo)致靶器官損傷。然而，TSH與血脂紊亂之間作用機(jī)制尚不清楚。TSH通過與促甲狀腺激素受體(TSHR)的高度特異性相互作用發(fā)揮其功能。近年來有研究發(fā)現(xiàn)TSHR主要在甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上表達(dá)，但在大量甲狀腺外組織和細(xì)胞中仍有不同程度的表達(dá)，如肝、腎、骨、脂肪組織和成纖維細(xì)胞[16-17]。因而推測TSH可能通過與肝細(xì)胞TSHR結(jié)合來改變脂代謝，增加三酰甘油含量促進(jìn)肝臟脂肪變性。TSH誘導(dǎo)的脂代謝改變的機(jī)制可能是：①TSH可通過cAMP/PKA/CREB通路提高膽固醇合成限速酶HMGCR的表達(dá)及活性，直接調(diào)控肝臟膽固醇的合成；②TSH可通過下調(diào)SREBP-2/HNF-4a/膽固醇轉(zhuǎn)化限速酶CYP7A1活性直接調(diào)控膽固醇轉(zhuǎn)化；③TSH與其受體TSHR結(jié)合，然后通過cAMP/PKA調(diào)節(jié)AMPK以改變其對PPARγ信號(hào)傳導(dǎo)通路的抑制作用觸發(fā)肝臟SREBP-1c活性，這進(jìn)一步增加了與脂肪生成相關(guān)的基因表達(dá)[18-19]；④TSH還可通過上調(diào)三酰甘油合成的限速酶GPAT3的活性，從而增加肝臟三酰甘油的合成。

2.2 TSH與脂肪因子 脂肪組織具有內(nèi)分泌功能，可分泌多種脂肪因子，如：瘦素、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、內(nèi)脂素等[20]。瘦素和脂聯(lián)素是由脂肪組織完全分泌的，與甲狀腺激素一起發(fā)揮內(nèi)分泌功能。瘦素由肥胖基因(ob)編碼的抑脂激素[21-22]，與肥胖、胰島素抵抗和血脂異常密切相關(guān)，并且參與炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，加強(qiáng)血小板聚集，誘發(fā)血栓形成，從而加劇動(dòng)脈粥樣硬化[23]。脂聯(lián)素，由apM1基因編碼的具有脂肪細(xì)胞特異性的蛋白質(zhì)，具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗胰島素抵抗等作用[24]。有研究發(fā)現(xiàn)甲減病人血清瘦素水平在糾正甲減狀況后明顯降低[25]。也有研究顯示TSH與瘦素?zé)o顯著相關(guān)性[26]。而TSH與脂聯(lián)素之間的關(guān)系也有不同觀點(diǎn)。一項(xiàng)囊括了甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能正常病人的研究發(fā)現(xiàn)，3組病人血清脂聯(lián)素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但脂聯(lián)素水平與體質(zhì)指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[27]。

TSH與脂肪因子之間的作用機(jī)制目前尚未明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)TSHR存在于脂肪組織中[16-17]，因而推測TSH有可能通過TSHR作用于脂肪細(xì)胞，從而改變脂肪細(xì)胞分泌功能，例如瘦素、脂聯(lián)素對靶器官造成損傷。

2.3 TSH與血壓 目前TSH與血壓的關(guān)系尚不清楚。在亞甲減組、甲減組病人隱匿性高血壓與真實(shí)性高血壓患病率均較正常組明顯升高，且發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過甲狀腺素治療后血壓較前明顯改善[28]。但有動(dòng)物性試驗(yàn)在通過靜脈給藥以及腹腔給藥制造急性高血壓模型，對比前后雄性大鼠血清TSH水平并未發(fā)現(xiàn)明顯變化[29]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)在TSH正常范圍內(nèi)，TSH水平與血壓呈正相關(guān)。在德國一項(xiàng)納入6 435名兒童及5 918名青少年的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)高水平TSH與舒張壓、收縮壓呈正相關(guān)[30]。與此相反，納入了1 534名調(diào)查者的研究表明，無論亞甲減還是甲狀腺功能正常人群，其血清TSH水平與收縮壓、舒張壓均無相關(guān)性[31]。

高血壓是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，與冠心病、心力衰竭、腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)。TSH與血壓之間的作用機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)TSH可直接作用于腎臟，與入球小動(dòng)脈血管阻力呈顯著正相關(guān)，而與腎血流量、腎小球?yàn)V過率呈顯著負(fù)相關(guān)[32]，從而推測TSH作用于腎小球改變腎小球血管壓力導(dǎo)致水鈉潴留，引起血壓改變。此外，TSH能夠改變脂肪細(xì)胞分泌，參與炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，引起血壓變化。TSH還與血脂、血糖、動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，這些都可能與高血壓的發(fā)生相關(guān)。TSH與血壓之間的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.4 TSH與尿酸 近年來有研究顯示在甲狀腺功能減退癥病人中血尿酸與TSH水平呈正相關(guān)[33]。而一項(xiàng)納入778例的研究分析顯示隨著TSH的升高，血尿酸水平先減后增，而切點(diǎn)為TSH 2.0 μIU/L時(shí)。關(guān)于TSH與血尿酸水平的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。目前較明確的是在甲減或亞甲減病人中血尿酸水平隨TSH水平的升高而升高。

中國血脂異常調(diào)查的流行病學(xué)資料顯示，血尿酸與冠心病患病率呈正相關(guān)，甚至在女性中還發(fā)現(xiàn)血尿酸與心力衰竭發(fā)病率也呈正相關(guān)，血尿酸水平與冠心病及心力衰竭患病率獨(dú)立正相關(guān)。此外，尿酸水平還與非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗密切相關(guān)，而TSH與血尿酸之間的作用機(jī)制尚不明確，可能為升高的TSH影響腎臟功能導(dǎo)致腎臟排泄尿酸功能下降。

2.5 TSH與動(dòng)脈粥樣硬化 TSH能夠增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率。一項(xiàng)研究證實(shí)TSH水平與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、非對稱二甲精氨酸、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、血栓素B2呈正相關(guān)，與一氧化氮(NO)呈負(fù)相關(guān)，且在經(jīng)激素替代治療后，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、非對稱二甲精氨酸、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、血栓素B2水平下降，NO水平升高[34]。其他研究也得出了相似結(jié)論[35]。由此可知，TSH與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切。

脂代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。TSH與血脂代謝密切相關(guān)，因此可推斷TSH通過改變脂代謝導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。其次，動(dòng)脈粥樣硬化的最初病理改變?yōu)檠軆?nèi)皮功能障礙。已有研究證實(shí)TSH是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及NO的獨(dú)立影響因素[34]。TSH還可通過造成血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌NO、前列環(huán)素、內(nèi)皮素等失衡導(dǎo)致血管病變。近來有研究發(fā)現(xiàn)TSH可通過激活ERK和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)通路，引起巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，加重氧化應(yīng)激引起血管內(nèi)皮功能障礙，引起CypD乙?；惓?，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞線粒體應(yīng)激，最終促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。此外，TSH還可能作用于脂肪細(xì)胞導(dǎo)致網(wǎng)膜素-1、瘦素、脂聯(lián)素分泌改變，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，加重炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

3 展 望

有研究顯示2011年我國亞甲減患病率高達(dá)19.92%，而亞甲減通常僅有輕微癥狀或無癥狀，極易被忽視，亞甲減的知曉率僅為0.03%，可見未被發(fā)現(xiàn)亞甲減罹患人數(shù)之高。TSHR不僅存在于甲狀腺濾泡膜上，而且存在于肝、腎、骨、脂肪組織等甲狀腺外組織。因此亞甲減雖然其癥狀輕微，但是其引起的一系列內(nèi)分泌激素變化以及對靶器官的損害嚴(yán)重。JAMA報(bào)告稱，TSH升高是心血管疾病及心血管相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TSH對機(jī)體靶器官的損傷及其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。