動脈介入化療聯(lián)合經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術和膀胱灌注化療治療肌層浸潤性膀胱癌的臨床研究

袁志浩，孫桂芳，王利輝，喬保平

(1. 鄭州大學第一附屬醫(yī)院急診醫(yī)學部，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052；3.鄭州大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450052)

膀胱癌包括非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌，其中非肌層浸潤性膀胱癌約占75%，肌層浸潤性膀胱癌約占25%[1-2]。肌層浸潤性膀胱癌的特點是進展快，預后較差，目前標準治療方式是根治性膀胱切除術，但該類腫瘤患者多為高齡患者，部分合并嚴重的心臟疾病、肺部疾病或腦血管病，身體狀況不能耐受該手術，且根治性膀胱切除術創(chuàng)傷較重，術后需要尿路改道，影響了術后患者的生活質(zhì)量，部分患者心理上不能接受，也限制了該手術的應用。

近年來，國內(nèi)外學者在尋找用于浸潤性膀胱癌的保留膀胱功能的綜合治療方法上取得了進展，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of the bladder tumor，TURBT)或膀胱部分切除術和放療、化療等綜合治療方法的應用提高了膀胱癌的緩解率及患者生存率。但哪種方法最有優(yōu)勢，目前仍沒有定論。其中動脈介入化療通過導管將化療藥物經(jīng)髂內(nèi)動脈直接輸送至靶器官，提高了腫瘤組織局部的血藥濃度，對腫瘤的殺傷作用增強，而化療藥物對其他器官組織的影響相對較小，與全身靜脈化療相比具有不良反應輕的優(yōu)勢[3]。本研究收集了鄭州大學第一附屬醫(yī)院2011年1月至2015年12月收治的31例行經(jīng)髂內(nèi)動脈介入化療聯(lián)合TURBT和膀胱灌注化療治療的肌層浸潤性膀胱癌患者，進行隨訪觀察，總結分析該方法的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料入組31例術后病理證實為肌層浸潤膀胱移行上皮細胞癌患者，臨床表現(xiàn)均為無痛性全程血尿，其中男23例，女8例；年齡37～85歲，中位年齡57歲，確診時年齡>80歲3例，70～80歲5例，其中合并冠心病患者4例，有腦卒中病史者2例，合并慢性肺部疾病者4例；根據(jù)WHO 2002年關于膀胱癌的臨床分期標準，T2N0M0期11例，T3N0M0期20例。所有31例患者均行經(jīng)髂內(nèi)動脈介入化療聯(lián)合TURBT和膀胱灌注化療治療，術前先行經(jīng)髂內(nèi)動脈介入化療(吉西他濱和順鉑)，然后行TURBT，術后行膀胱灌注化療。

1.2 治療方法

1.2.1 術前髂內(nèi)動脈介入化療 局麻后行右股動脈Seldinger法穿刺置管，置管入雙側髂內(nèi)動脈，在腫瘤對側骼內(nèi)動脈給予1/3量化療藥物，再在患側超選擇性骼內(nèi)動脈插管到膀胱動脈給予2/3量化療藥物后，該側膀胱動脈遠端采用明膠海綿顆粒作非永久性栓塞，共注入吉西他濱1 000 mg·m-2、順鉑30 mg·m-2?；熀? d內(nèi)每天常規(guī)給予3 000 mL液體輸注水化，監(jiān)測患者血常規(guī)及肝、腎功能?；熋看伍g隔4周，連續(xù)2～4次。下周期化療前均行膀胱鏡、泌尿系統(tǒng)彩超及腹盆腔CT檢查，評估上次的化療效果。2～4周期化療后2～3周，采用保留膀胱的TURBT切除腫瘤。

1.2.2 TURBT 患者取截石位，麻醉成功后行TURBT。采用等離子電切切除腫瘤，深至膀胱肌層，部分患者深至膀胱全層，并汽化切除腫瘤周圍2 cm范圍內(nèi)的膀胱黏膜，取切除范圍內(nèi)黏膜送檢。少部分患者采用經(jīng)尿道鈥激光切除膀胱腫瘤，切除深度同樣深達肌層或全層，并取黏膜活檢送檢。

1.2.3 膀胱灌注化療 TURBT術后常規(guī)24 h內(nèi)膀胱灌注化療，手術切除深度達全層者術后1周開始膀胱灌注，將吡柔比星30 mg溶于40 mL質(zhì)量分數(shù)5%葡萄糖注射液后進行膀胱灌注化療，30 min后排尿。以后每周灌注化療1次，連續(xù)化療8周后改為每月灌注化療1次，共持續(xù)1 a?；熐皣诨颊邷p少飲水，避免藥液稀釋及很快排尿?qū)⑺幬锱懦鲶w外，化療結束增加飲水，促進排尿，減少藥物不良反應。

1.2.4 復查和臨床監(jiān)測 TURBT術后1個月，行膀胱鏡檢查并活檢，做腹盆部CT及尿脫落細胞學檢查進行評估。如膀胱鏡檢查和活檢提示無腫瘤殘余，尿脫落細胞學檢查陰性，且腹盆部CT提示無淋巴結及遠處轉移，治療有效，則繼續(xù)密切隨訪觀察；未達到上述標準者，認為腫瘤未完全控制，建議行根治性全膀胱切除術及尿路改道，對于身體狀況無法耐受或拒絕根治性全膀胱切除術的患者，予以二次TURBT或放療、化療等治療。

2 結果

2.1 隨訪結果及臨床療效全組31例患者均獲得隨訪，隨訪時間27(18～61)個月。無復發(fā)和轉移且存活者19例(61.3%)。9例(29.0%)患者復發(fā)，其中3例行膀胱根治性切除術并尿流改道重建(其中1例遠處轉移者行全身化療，最終死于腫瘤進展，另2例仍存活)；6例患者未行膀胱根治性切除術，其中4例行全身化療及局部放療，2例二次行動脈介入化療聯(lián)合TURBT，生存時間7～23個月，目前均已死亡。3例(9.7%)高齡(>80歲)患者中，2例死于心臟病，1例死于肺部感染。31例患者的2 a生存率67.7%。

2.2 不良反應全組不良反應相對較少，大多為輕度惡心、嘔吐，給予對癥處理1～2 d后癥狀均緩解。3例(9.7%)患者出現(xiàn)白細胞減少、血小板減少等骨髓抑制表現(xiàn)，給予相應治療后恢復正常。1例患者出現(xiàn)肝功能損害，經(jīng)保肝治療后好轉。

3 討論

目前治療肌層浸潤性膀胱癌的標準方法是根治性膀胱切除術，但該手術術后尿路改道，影響了生活質(zhì)量，因此部分患者拒絕根治性膀胱切除術，還有一部分老年患者身體狀況不宜進行該手術。目前，保留膀胱的手術，術后腫瘤復發(fā)率較高，TURBT術后33%～76%存在腫瘤殘余[4-5]。文獻[6]報道患者術后1 a內(nèi)的復發(fā)率為15%～61%，5 a內(nèi)的復發(fā)率約為31%～78%，這可能與手術后仍有腫瘤組織殘留和腫瘤浸潤肌層的程度有關。因此，需要嚴格把握適應證，且不能單靠TURBT治療，還應聯(lián)合其他治療方法，如動脈介入化療、全身靜脈化療和膀胱灌注化療等[7]。動脈介入化療可以有效局部控制腫瘤，膀胱灌注化療可在一定程度上預防淺表性膀胱癌的復發(fā)和腫瘤種植轉移[8]。Gospodarowicz[9]推薦肌層浸潤性膀胱癌適宜保留膀胱的要求：腫瘤分期T2～3期、無遠處轉移、腫瘤直徑<5 cm、腫瘤距膀胱頂部較遠、無原位癌病變等。目前關于動脈介入化療的研究主要集中在TURBT術后的動脈介入化療，術前進行動脈介入化療的報道較少。本研究中對于單發(fā)的不伴有淋巴結轉移和遠處轉移且不愿或身體狀況不能耐受根治性膀胱切除術的T2～3期肌層浸潤性膀胱腫瘤患者采用經(jīng)髂內(nèi)動脈介入化療聯(lián)合TURBT和膀胱灌注化療的綜合治療。

膀胱癌的轉移途徑主要是淋巴結轉移，多從附近的盆腔淋巴結開始轉移。骼內(nèi)動脈是膀胱癌的主要供血動脈，經(jīng)髂內(nèi)動脈介入化療可以使化療藥物主要作用于盆腔局部和盆腔內(nèi)淋巴結，對膀胱黏膜下肌層及膀胱周圍組織、盆腔和周圍淋巴結、血管內(nèi)可能殘留的腫瘤細胞殺傷作用增強，腫瘤轉移、潛在微轉移及殘存病灶，從而降低了腫瘤復發(fā)率，降低轉移風險。因藥物不經(jīng)過血液循環(huán)至全身組織器官，對全身不良反應較少，藥物集中在腫瘤供血動脈，其療效相當于全身靜脈化療的2～4倍[10]。動脈介入化療后可見膀胱腫瘤的供血動脈出現(xiàn)水腫、狹窄甚至閉塞，腫瘤血供減少，生長受限，減少了術中出血[11]。我們觀察到，對動脈介入化療敏感的患者，TURBT術中可見腫瘤縮小變軟，表面蒼白，成破棉絮狀，血供明顯減少，術中出血也相對減少，增加了手術的安全性，也増加了經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除的概率，提高了膀胱保留率。既往研究[12]發(fā)現(xiàn)動脈介入化療治療肌層浸潤性膀胱癌較全身化療藥物的不良反應明顯減少，對腫瘤局部殺滅作用較強，其聯(lián)合手術或再聯(lián)合膀胱灌注化療能進一步提高治療效果。文獻[13-15]報道動脈介入化療腫瘤局部控制率約76%～93%，保留膀胱率83.9%～89.7%，5 a生存率約61.3%～76.3%，與全身靜脈化療的保留膀胱治療率相仿。既往研究[16]表明，綜合治療較單純方案治療肌層浸潤性膀胱癌的局部控制率及生存率較高。20%～30%腫瘤已經(jīng)控制的肌層浸潤性膀胱癌患者，可以再次出現(xiàn)淺表性復發(fā)，而膀胱灌注化療可以在一定程度上預防淺表性膀胱癌的局部復發(fā)[8,17]。本研究入組患者2 a生存率為67.7%，與文獻報道接近。本研究證明，采用經(jīng)髂內(nèi)動脈介入化療聯(lián)合TURBT和膀胱灌注化療的綜合治療對T2～3期不伴淋巴結轉移和遠處轉移的肌層浸潤性膀胱癌治療有效，避免了尿路改道，患者生活質(zhì)量相對較好，不良反應較輕、患者耐受較好，沒有明顯增加患者其他系統(tǒng)疾病和死亡風險，患者的生存率較高，是除了根治性膀胱切除術外一種新的、可行的治療方法。

綜上所述，我們認為經(jīng)髂內(nèi)動脈介入化療聯(lián)合TURBT和膀胱灌注化療對肌層浸潤性膀胱癌安全有效，在保留膀胱的前提下提高了遠期生存率，與經(jīng)靜脈全身化療方案相比，不良反應較輕。對于單發(fā)的不伴有淋巴結轉移和遠處轉移且不愿或身體狀況不能耐受根治性膀胱切除術的T2～3期肌層浸潤性膀胱腫瘤患者，經(jīng)髂內(nèi)動脈介入化療聯(lián)合TURBT和膀胱灌注化療不失為行之有效的治療方式之一。但本研究病例較少，需要增加臨床病例，延長隨訪時間，繼續(xù)摸索、總結該治療方法的適應證和具體實施方法，提高肌層浸潤性膀胱癌患者的長期生存率。