睪丸生殖細胞腫瘤診治中需注意的問題

張忠云 孫忠全

復旦大學附屬華東醫(yī)院泌尿外科（上海 200040）

睪丸腫瘤較少見，僅占男性腫瘤的1%～1.5%，但在15～34歲年輕男性中發(fā)病率列所有腫瘤之首。睪丸腫瘤的發(fā)病率在不同地區(qū)有明顯差異，發(fā)病率最高在北歐，挪威的發(fā)病率達12.2/10萬，而亞洲和非洲多國發(fā)病率小于0.7/10萬[1]；我國的年發(fā)病率約為1/10萬。20世紀以來，在全球范圍內(nèi)，睪丸腫瘤發(fā)病率有逐漸增加的趨勢，比如美國黑人的發(fā)病率從1973年（至1977年）的0.8/10萬上升至2003年（至2007年）的1.1/10萬[1]。

上世紀90年代以來，睪丸腫瘤的生存率發(fā)生了很大變化。各階段睪丸腫瘤總的5年生存率可達96.6%，說明大部分睪丸腫瘤可以治愈。睪丸腫瘤是少數(shù)幾種即使有遠處轉(zhuǎn)移也可治愈的腫瘤之一。

我國睪丸腫瘤發(fā)病率相對較低，其治療，尤其是睪丸根治性切除術(shù)后的后續(xù)治療，各地經(jīng)驗不一，不甚規(guī)范。各種《睪丸腫瘤診療指南》是我們治療的依據(jù)，但其規(guī)定的是診療原則，在實踐中有一些特別需要注意的方面，指南中并未特別強調(diào)。本文依據(jù)我們自己的臨床經(jīng)驗并結(jié)合文獻，對睪丸腫瘤診治中一些特別需要注意的問題進行評述。

1.關(guān)于瘤標：睪丸腫瘤的常用瘤標有甲胎蛋白（AFP）、絨毛膜促性腺激素（β-HCG）以及乳酸脫氫酶（LDH），對于腫瘤的診斷、分期、療效監(jiān)測和預后判斷方面有很大價值。在國內(nèi)臨床實踐中，AFP及β-HCG的檢測受到重視，開展較為普遍，而LHD應用狀況不夠理想。LDH普遍存在于不同組織的細胞內(nèi)，故特異性不高，但與腫瘤體積相關(guān)，在80%的進展性睪丸腫瘤中升高。LDH的特異性較AFP、β-HCG差，但在分期及預后分期時意義較大，約5%的不良預后組患者單純因LDH高被歸入不良預后組[2]，故應常規(guī)監(jiān)測。

2.純精原細胞瘤可能分泌HCG和LDH，但不會分泌AFP。如病理診斷是精原細胞瘤，但AFP高，提示存在未經(jīng)確認的非精原細胞瘤，應診斷為混合性睪丸生殖細胞腫瘤（含精原細胞瘤和非精原細胞瘤成分）。應再次檢查睪丸病理，防止漏診，檢查腹膜后有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其治療，應按非精原細胞瘤進行[3]。有人報道，在AFP升高（＞15 ng/mL）的22例純精原細胞瘤（睪丸標本僅找到精原細胞瘤）患者中，1例Ⅰ期，11例Ⅱ期，10例Ⅲ期，Ⅰ期患者行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)（RPLDN），另外21例患者化療后行RPLDN，67%的患者在腹膜后找到非精原細胞瘤組織，另外33%患者的病理為纖維組織，并未發(fā)現(xiàn)腹膜后病理為單純精原細胞瘤的病例。經(jīng)隨訪，本組5年和10年無進展生存率分別為76%和61%，5年和10年疾病特異生存率分別為100%和88%[4]。

3.腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)：這是睪丸腫瘤的重要治療手段，手術(shù)指征包括：（1）高危的Ⅰ期非精原細胞瘤（主要為病理T2-T4，血管淋巴管侵犯，胚胎癌比例＞40%）。（2）對于Ⅱa及Ⅱb期的非精原細胞瘤，睪丸切除術(shù)后瘤標不高的患者，首選RPLDN；對于睪丸切除術(shù)后瘤標升高的患者，首先考慮化療，之后再實施殘余腫瘤的切除，可能更為合適。（3）對于Ⅱc和Ⅲ期非精原細胞瘤，如化療后瘤標正常，但腹膜后淋巴結(jié)仍腫大，可考慮手術(shù)。（4）高分期的睪丸精原細胞瘤在治療后如腹膜后淋巴結(jié)仍＞3cm，應行PET-CT檢查，如陽性，應行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)[5]。

4.Ⅰ期非精原細胞瘤如腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)病理陽性，實為Ⅱ期腫瘤。有研究將195例睪丸根治術(shù)后及腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理陽性患者隨機分為兩組，一組行術(shù)后輔助化療（以鉑類為基礎(chǔ)），另一組僅隨訪，中位隨訪期4年，復發(fā)率分別為6%和49%[6]。故盡管有爭議，目前仍推薦術(shù)后進行輔助化療，方案為2個周期的BEP（博萊霉素十足葉乙甙+順鉑）/EP（足葉乙甙十順鉑）方案。有報道，87例Ⅱ期患者在RPLND后使用2周期EP方案進行輔助化療，平均隨訪8年，86例（99%）患者無復發(fā)[7]。需要注意的是，RPLND時將腫瘤完全切除后，才可行2周期的輔助治療；如未將腫瘤完全切除，或術(shù)后瘤標仍高，仍應行3周期BEP或4周期EP方案化療。

5.Ⅱc/Ⅲ期精原細胞瘤或非精原細胞瘤患者，均需行預后分期，如為預后良好組，可行3周期BEP或4周期EP方案，如為中等預后或不良預后組，應行4周期BEP方案。在上世紀八十年代有臨床研究比較了4周期BEP方案對4周期PVB（順鉑+長春花堿+博萊霉素）方案治療播散性睪丸腫79瘤，結(jié)果顯示4周期BEP方案更具優(yōu)勢，故4周期BEP方案成為標準一線方案。之后出現(xiàn)了預后分期系統(tǒng)，將這些患者進一步分為預后良好組、預后中等組和預后不良組。進一步的隨機臨床研究提示，對于預后良好組患者，3周期BEP方案可取得4周期BEP方案相似的效果，且毒性、費用更低[8,9]；而4周期EP方案對于預后良好組患者也可取得良好效果[10]，故目前指南認為，3周期BEP方案或4周期EP方案都是預后良好組轉(zhuǎn)移性腫瘤的標準治療。

BEP方案和EP方案主要差別是博來霉素的使用，博來霉素屬堿性糖肽類抗癌抗生素，對多種腫瘤有效。有研究對比了預后良好的轉(zhuǎn)移性非精原細胞瘤患者使用3個周期的BEP方案和4個周期的EP方案的治療效果，發(fā)現(xiàn)4年無事件生存率分別為91%和86%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.135）；BEP方案生存率稍高，但差異也無統(tǒng)計學意義，其總生存率差異同樣無統(tǒng)計學意義[11]。

另一種評價博來霉素作用的方法是比較經(jīng)3周期BEP方案或4周期EP方案治療后腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)中腫瘤標本內(nèi)活性腫瘤的比例，在一項入組預后良好的轉(zhuǎn)移性睪丸腫瘤患者的臨床研究中，179例患者接受3個周期的BEP方案，47例接受4個周期的EP方案化療，之后的RPLDN標本提示BEP組和EP組術(shù)后殘留有活力腫瘤組織的比例分別為7.8%和31.9%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），提示EP組殘留腫瘤中有活力腫瘤較BEP組多，且經(jīng)過傾向值分析平衡組間差異后，仍得出上述結(jié)論[12]。故一般認為3周期BEP方案略優(yōu)于4周期EP方案。因此，對于年輕、肺功能好的患者首選BEP方案，同時應按照指南用足劑量。

6.對于中高?；颊?，4周期BEP方案作為首選。博來霉素是引起肺部不良反應（肺纖維化）最常見的化療藥物，常見癥狀有干咳、呼吸困難、發(fā)熱等，病情進展嚴重者可出現(xiàn)休息時呼吸困難、氣促、發(fā)紺等[13]。博來霉素的肺毒性和劑量相關(guān)，用藥100mg以下很少發(fā)生肺毒性反應；用藥300～400mg，肺功能失常的發(fā)生率約為10%，1%～2%患者死于肺纖維化； 用藥 500～550mg，病死率達3%～5%；用藥＞550mg，10%病人可發(fā)生致命性肺毒性。藥物說明書警示博來霉素用量不能超過400mg，而4周期BEP方案博來霉素劑量已達360mg，因此，BEP方案不能超過4周期。博來霉素的肺毒性除了和劑量相關(guān)外，還與以下因素相關(guān)：（1）年齡超過50歲者更易發(fā)生肺毒性；（2）曾接受過肺部放療；（3）既往有慢性支氣管肺炎、肺氣腫等肺病史；（4）與其他可致肺毒性的藥物聯(lián)合應用[14]。對于有上述危險因素者，應特別注意其肺毒性，必要時，可用VIP（依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑）方案替代。

7.轉(zhuǎn)移性睪丸腫瘤的化療，特別是一線化療其目標是治愈疾病，目前推薦的一線方案和治療周期是來自目前所能得到的最高循證醫(yī)學證據(jù)，雖然這些證據(jù)是來自國外的研究，但是在獲得國內(nèi)高級別的循證醫(yī)學證據(jù)之前，在一般情況下，對國內(nèi)患者治療也應該遵循指南（這是在這些證據(jù)基礎(chǔ)上制定的）的推薦。因為化療藥物劑量的減少會明顯影響治療的效果，而睪丸腫瘤主要是中青年患者，耐受化療的能力相對較好。

8.BEP方案有較嚴重的骨髓抑制，年齡大或有骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生嚴重骨髓抑制的概率增高，因此，第一個周期化療時順鉑和依托泊苷可減量至70%～80%，以觀察患者耐受性。我們臨床工作中1例有骨轉(zhuǎn)移患者和1例年齡近60歲患者，行第1周期BEP方案化療后即出現(xiàn)4級骨髓抑制，經(jīng)反復輸注血小板及應用粒細胞集落刺激因子方才恢復。

9.約25%的轉(zhuǎn)移性腫瘤用一線的鉑類為基礎(chǔ)的化療無法治愈[15]。一旦一線治療方案失敗，患者應進行挽救性治療。挽救性治療包括常規(guī)劑量化療和大劑量化療+造血干細胞移植。前者包括VIP方案，TIP（紫杉醇、異環(huán)磷酰氨、順鉑）方案，VeIP（長春堿、異環(huán)磷酰氨、順鉑）方案等。大劑量化療+造血干細胞移植方案目前可作為一線或二線挽救性治療方案，但不推薦為一線化療方案替代BEP方案。即使是挽救性化療，目前也沒有隨機對照研究證明大劑量化療優(yōu)于常規(guī)劑量化療。目前正在進行的TIGER研究，比較4周期常規(guī)劑量TIP方案和序貫大劑量化療（TI-CE方案，即2周期紫杉醇和異環(huán)磷酰胺，后續(xù)3周期卡鉑及依托泊苷）之間的優(yōu)劣[16]。

10.殘余腫瘤切除：化療后殘留的精原細胞瘤是否需要切除取決于影像學表現(xiàn)及瘤標水平，PET-CT對于判斷是否殘留惡性腫瘤有重大意義：有Meta分析對FDG PET-CT（氟代脫氧葡萄糖PET-CT）及CT評價殘余腫塊內(nèi)是否存在活性腫瘤組織的準確性進行了對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特異性分別為92%vs.59%，敏感性分別為72%vs.63%，陽性預測值分別為70%vs.28%，陰性預測值分別為93%vs.86%[17]，故歐洲及美國指南均推薦采用FDGPET-CT評價轉(zhuǎn)移性精原細胞瘤化療后殘余腫塊內(nèi)是否存在有活性的腫瘤組織，如殘余腫塊內(nèi)存在有活性的腫瘤組織，需行補救性化療，必要時可選擇手術(shù)切除或放療。如行手術(shù)切除，應在有經(jīng)驗的中心進行，因腹膜后常出現(xiàn)粘連與纖維化。而非精原細胞瘤則并不推薦PET-CT，非精原細胞瘤的殘余腫塊超過1cm，即建議切除。

11.畸胎瘤的治療：在兒童，睪丸畸胎瘤多為良性過程；而在成人，即使是成熟型畸胎瘤，也可轉(zhuǎn)移，有惡性行為，應積極治療。臨床上，純畸胎瘤較少見，更多見的形式是畸胎瘤和其他成分共存在于睪丸非精原細胞瘤中[18]，是混合性生殖細胞腫瘤中常見的病理成分（其他包括胚胎癌、卵黃囊瘤等）?；チ鰧Ψ?、化療不敏感，手術(shù)是唯一的治療方法。睪丸切除標本中如含有畸胎瘤成分，則腹膜后病變含有畸胎瘤可能大。有報道睪丸標本含畸胎瘤成分者，82%的患者化療后腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)標本中可見畸胎瘤成分；而睪丸標本不含畸胎瘤成分者，也有48%的患者腹膜后有畸胎瘤成分[19]。這提示，即使睪丸腫瘤中無畸胎瘤成分，腹膜后病變也可含畸胎瘤成分。故非精原細胞瘤患者有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而瘤標不高，或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非精原細胞瘤患者經(jīng)正規(guī)化療后腹膜后轉(zhuǎn)移灶無明顯減小，應懷疑存在畸胎瘤或畸胎瘤成分，建議手術(shù)切除。