2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)血脂管理指南解讀

吳娜瓊 李建軍

作者單位：100037 北京，國(guó)家心血管病中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院內(nèi)分泌與心血管代謝中心

2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）年會(huì)在芝加哥召開(kāi)，公布2018版AHA血脂管理指南（簡(jiǎn)稱(chēng)2018版指南）［1］，迅速引起業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注和眾多專(zhuān)家的解讀，充分說(shuō)明血脂領(lǐng)域進(jìn)展迅速，心血管醫(yī)師急需一份指南匯總近些年來(lái)血脂領(lǐng)域大量新的循證證據(jù)，以便在臨床實(shí)踐中及時(shí)更新和應(yīng)用。

2018版指南共120頁(yè)，從撰寫(xiě)形式上與2013版AHA血脂管理指南（簡(jiǎn)稱(chēng)2013版指南）有所不同［2］，以方便使用者快速提取核心內(nèi)容。2018版指南在篇首即羅列“take home messages”共計(jì)10條核心觀點(diǎn)，是非常值得推廣的一種形式。這10條核心觀點(diǎn)包括：（1）強(qiáng)調(diào)所有人都應(yīng)在整個(gè)生命過(guò)程中保持心臟健康的生活方式。健康的生活方式可以降低所有年齡段的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于年輕人來(lái)說(shuō)，健康的生活方式可以延緩風(fēng)險(xiǎn)因素的發(fā)展，這是降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)。在20～39歲的年輕人中，終身風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有助于醫(yī)師、患者風(fēng)險(xiǎn)討論，并強(qiáng)調(diào)努力改善生活方式。對(duì)所有年齡段的人來(lái)說(shuō)，改善生活方式是代謝綜合征的主要干預(yù)措施。（2）ASCVD患者中，使用高強(qiáng)度他汀治療或最大可耐受劑量的他汀治療以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。LDL-C水平越低，后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)降低幅度就越大。使用最大耐受劑量的他汀能將LDL-C水平降低≥50%［3］。（3）對(duì)于極高風(fēng)險(xiǎn)的ASCVD患者，使用70 mg/dl（1.8 mmol/L）的LDL-C閾值來(lái)考量是否在他汀治療基礎(chǔ)上加用非他汀類(lèi)藥物［4-6］。極高風(fēng)險(xiǎn)包括：多個(gè)嚴(yán)重ASCVD事件史或1個(gè)嚴(yán)重ASCVD事件史合并多個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素。極高風(fēng)險(xiǎn)的ASCVD患者，如果使用最大耐受劑量的他汀治療后，LDL-C水平仍≥70 mg/dl（≥1.8 mmol/L），加用依折麥布是合理的（Ⅱa）［4］；如果使用最大耐受劑量的他汀和依折麥布治療后，LDL-C水平仍≥70 mg/dl（≥1.8 mmol/L），加用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑是合理的（Ⅱa），但長(zhǎng)期（＞3年）安全性尚未確定［5］。（4）對(duì)于未計(jì)算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重原發(fā)性高膽固醇血癥患者［LDL-C≥190 mg/dl（≥4.9 mmol/L）］，可以直接啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療而不必計(jì)算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。如果LDL-C水平仍≥100 mg/dl（≥2.6 mmol/L），加用依折麥布是合理的［4］。如果在他汀聯(lián)合依折麥布治療后，LDL-C水平仍≥100 mg/dl（≥2.6 mmol/L），且患者有多種因素會(huì)增加后續(xù)的ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)，可考慮使用PCSK9抑制劑，但長(zhǎng)期（＞3年）安全性尚未確定。（5）對(duì)于患有糖尿病且LDL-C≥70 mg/dl（≥1.8 mmol/L）的40～75歲患者，可以在不計(jì)算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的情況下啟動(dòng)中等強(qiáng)度的他汀治療。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的糖尿病患者，特別是那些有多種危險(xiǎn)因素或50～75歲的患者，高強(qiáng)度他汀治療將LDL-C水平降低≥50%是合理的。（6）對(duì)于需要進(jìn)行ASCVD一級(jí)預(yù)防的40～75歲成年人，應(yīng)在啟動(dòng)他汀治療前進(jìn)行醫(yī)師-患者的風(fēng)險(xiǎn)討論。風(fēng)險(xiǎn)討論應(yīng)包括：主要危險(xiǎn)因素的評(píng)估，如吸煙、血壓升高、LDL-C、糖化血紅蛋白（如有必要），以及計(jì)算出來(lái)的10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)；存在風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素與否；生活方式和他汀治療的潛在獲益；潛在的不良反應(yīng)和藥物間的相互作用；他汀治療的費(fèi)用以及在共同決策中患者的偏好和價(jià)值觀［7］。（7）對(duì)于無(wú)糖尿病、LDL-C水平≥70 mg/dl（≥1.8 mmol/L）、10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%的40～75歲成年人，如果討論后治療方案支持他汀治療，啟動(dòng)中等強(qiáng)度的他汀治療。存在風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素支持他汀治療，如果風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)不確定，可考慮使用冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）評(píng)分來(lái)提高特異性。如果適宜他汀治療，將LDL-C水平降低≥30%；如果10年風(fēng)險(xiǎn)≥20%，則將LDL-C水平降低≥50%。（8）對(duì)于無(wú)糖尿病、10年風(fēng)險(xiǎn)為7.5%～19.9%（中等風(fēng)險(xiǎn)）的40～75歲成年人，存在風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素支持啟動(dòng)他汀治療。風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素包括：早發(fā)ASCVD家族史；LDL-C水平持續(xù)升高≥160 mg/dl（≥4.1 mmol/L）；代謝綜合征；慢性腎??；先兆子癇或過(guò)早絕經(jīng)史（年齡＜40歲）；慢性炎癥性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑?。ㄅＦぐ_）或慢性人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染；高危族群，如南亞人；三酰甘油持續(xù)升高≥175 mg/dl（≥1.97 mmol/L）；在特定人群中，載脂蛋白B（apoB）≥130 mg/dl、高敏C反應(yīng)蛋白≥2.0 mg/L、踝肱指數(shù)＜0.9、脂蛋白（a）≥50 mg/dl或125 nmol/L，尤其是脂蛋白（a）的值較高。對(duì)于10年風(fēng)險(xiǎn)為5%～7.5%（臨界風(fēng)險(xiǎn)）的患者，存在風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素可能支持他汀治療［8］。（9）對(duì)于無(wú)糖尿病、LDL-C水平≥70～189 mg/dl（≥1.8～4.9 mmol/L）、10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%～19.9%的40～75歲成年人，如果不能確定是否使用他汀治療，可考慮測(cè)量CAC評(píng)分。如果CAC評(píng)分為0，除吸煙者、糖尿病患者和早發(fā)ASCVD家族史者外，可不用或延遲他汀治療。CAC評(píng)分為1～99 Agatston單位支持使用他汀治療，特別是對(duì)于≥55歲的患者。對(duì)于任何患者，如果CAC評(píng)分≥100 Agatston單位或≥75th百分位，則表明應(yīng)進(jìn)行他汀治療，除非臨床醫(yī)師-患者的風(fēng)險(xiǎn)討論結(jié)果為推遲治療。（10）在啟動(dòng)他汀或調(diào)整劑量后的4～12周內(nèi)反復(fù)測(cè)量血脂，以評(píng)估對(duì)降低LDL-C藥物和生活方式改變的依從性和有效性，根據(jù)需要每3～12個(gè)月重新測(cè)量1次。通過(guò)與基線水平相比，用降低的LDL-C百分比來(lái)定義對(duì)生活方式和他汀治療的有效性。在極高風(fēng)險(xiǎn)的ASCVD患者中，如果使用了最大耐受劑量的他汀治療，LDL-C水平仍≥70 mg/dl（≥1.8 mmol/L），則加用非他汀類(lèi)藥物。

2018版指南在分論部分采取“觀點(diǎn)概要加證據(jù)羅列”的形式，在每個(gè)分論部分首先擺出“觀點(diǎn)概要”，便于臨床醫(yī)師快速獲取信息。在所陳述觀點(diǎn)的后面附有相關(guān)證據(jù)來(lái)源，將重要文獻(xiàn)在文后集中羅列，有助于有需要的讀者進(jìn)一步深入了解所陳述觀點(diǎn)的重要證據(jù)來(lái)源。2018版指南正文包括幾大部分：（1）簡(jiǎn)要介紹方法學(xué)、證據(jù)回顧、撰寫(xiě)委員會(huì)組織架構(gòu)，以及證據(jù)級(jí)別等。（2）闡述血脂成分和測(cè)量方法以及分別在致動(dòng)脈粥樣硬化方面的重要程度。血脂譜中最重要且證據(jù)最充分的是LDL-C，其水平通常采用Friedwald公式獲得。（3）apoB是LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的載脂蛋白，同時(shí)LDL-C加VLDL-C等于Non-HDL-C， 因此apoB以及Non-HDL-C是僅次于LDL-C的致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)成分。在降脂治療方面，2018版指南指出降脂治療包括他汀類(lèi)藥物治療、非他汀類(lèi)藥物以及在他汀基礎(chǔ)上加用非他汀類(lèi)藥物。針對(duì)他汀類(lèi)藥物，繼續(xù)沿用2013版指南對(duì)他汀類(lèi)藥物的分類(lèi)［2］，分為高強(qiáng)度他汀、中強(qiáng)度他汀和低強(qiáng)度他汀。非他汀類(lèi)藥物包括依折麥布、膽酸螯合劑、煙酸及PCSK9單克隆抗體。在血脂管理的靶點(diǎn)和靶目標(biāo)方面，在2013版指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行了修正，保留了LDL-C作為首要靶點(diǎn)，同時(shí)在降低LDL-C時(shí)強(qiáng)調(diào)降幅（percentage reduction）至少較基線下降50%，當(dāng)然在LDL-C靶目標(biāo)的絕對(duì)水平方面也保留了＜70 mg/dl（＜1.8 mmol/L）。設(shè)立該閾值的主要目的是考量應(yīng)用最大可耐受劑量他汀后LDL-C是否達(dá)到該目標(biāo)值，如未達(dá)標(biāo)，則需要考慮加用非他汀類(lèi)藥物，包括依折麥布和（或）PCSK9抑制劑［4-5］，該指南還單列篇幅對(duì) 40～75歲LDL-C水平70～189 mg/dl的一級(jí)預(yù)防進(jìn)行了闡述［8］，同時(shí)還關(guān)注了老年患者一級(jí)預(yù)防的問(wèn)題。2018版指南在強(qiáng)調(diào)血脂管理中藥物療效重要性的同時(shí)，還特殊強(qiáng)調(diào)了他汀安全性以及他汀相關(guān)不良反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)他汀的總體安全性良好。而且建議將“他汀不耐受（statin intolerance）”更改為“他汀相關(guān)不良反應(yīng)（statin associated side effects）” 更顯客觀，原因是有些患者在出現(xiàn)某種（或某些）他汀相關(guān)不良反應(yīng)后，經(jīng)過(guò)減少他汀劑量聯(lián)合非他汀藥物或者更換他汀種類(lèi)等措施進(jìn)行他汀再?lài)L試（rechallenge），往往可以繼續(xù)接受他汀治療。他汀相關(guān)不良反應(yīng)主要包括他汀相關(guān)肌肉癥狀以及肝酶升高等。近年來(lái)，隨著PCSK9單克隆抗體的上市及其臨床應(yīng)用的開(kāi)展，2018版指南突出說(shuō)明了有關(guān)PCSK9抑制劑的成本效益比的問(wèn)題。最后，2018版指南指出其存在的局限性以及提出未來(lái)需要通過(guò)嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)回答目前尚未解決的幾大問(wèn)題［1］：在二級(jí)預(yù)防方面，LDL-C達(dá)標(biāo)水平有無(wú)下限；在二級(jí)預(yù)防方面，在高強(qiáng)度他汀基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑的適應(yīng)證是什么；在ASCVD患者存在他汀相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，PCSK9抑制劑是否是高強(qiáng)度他汀的有效且安全的替代用藥；在對(duì)LDL-C＜90 mg/dl（＜2.3 mmol/L）合并或不合并糖尿病的45～75歲人群進(jìn)行一級(jí)預(yù)防時(shí)，高強(qiáng)度他汀與中等強(qiáng)度他汀相比，額外的風(fēng)險(xiǎn)降低包括哪些方面；年齡＞75歲患者應(yīng)用他汀是否既有效又安全；如何判斷他汀對(duì)于這類(lèi)人群的凈獲益；對(duì)于嚴(yán)重高膽固醇血癥患者，在他汀基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑的有效性和凈獲益如何；對(duì)于存在危險(xiǎn)增強(qiáng)因素（包括慢性炎癥性疾病、慢性腎病以及代謝綜合征）的患者高強(qiáng)度或中等強(qiáng)度他汀的有效性分別如何。

總之，2018版指南內(nèi)容豐富，證據(jù)翔實(shí)，邏輯層次清晰，讀者獲取信息簡(jiǎn)便快捷。筆者重點(diǎn)選取了熱點(diǎn)問(wèn)題以及更新部分進(jìn)行解讀，及時(shí)傳遞最新指南導(dǎo)向和最新循證證據(jù)及研究進(jìn)展，以饗讀者。