基于病案數(shù)據(jù)挖掘定量結(jié)合定性研究周仲瑛教授辨治肝癌方案

南京中醫(yī)藥大學(xué) 南京 210029

病案是名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想的主要載體，通過(guò)對(duì)大樣本名醫(yī)病案的深度研讀與分析，結(jié)合多種數(shù)據(jù)挖掘分析方法，定性與定量研究相結(jié)合，是當(dāng)前名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承研究中的主要方法[1]。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授擅長(zhǎng)從病機(jī)辨治疑難雜病，對(duì)于腫瘤提出癌毒致病新理論[2]，系統(tǒng)總結(jié)出常見腫瘤病機(jī)特點(diǎn)和常用治法，對(duì)臨床具有重要指導(dǎo)意義。本研究在對(duì)名醫(yī)辨治肝癌病案數(shù)據(jù)挖掘的基礎(chǔ)上，對(duì)名醫(yī)進(jìn)行定性訪談，初步形成周仲瑛教授辨治肝癌方案，供同道參考。

1 資料與方法

1.1 病案來(lái)源 全部病案均為1994～2014年經(jīng)周仲瑛教授門診治療的肝癌患者資料，總計(jì)279例（共998診次），由國(guó)家中醫(yī)藥管理局周仲瑛傳承工作室“周仲瑛病案數(shù)據(jù)庫(kù)”提供。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》，經(jīng)相關(guān)影像學(xué)、病理學(xué)明確診斷原發(fā)性肝癌；②資料相對(duì)完整，內(nèi)容包括患者一般情況、臨床表現(xiàn)、診斷、舌脈象、病機(jī)、治法、方藥等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重的心、腦、腎等疾病，影響肝癌證候判斷者；②轉(zhuǎn)移性肝癌；③病案信息不完整者。

1.4 研究方法

1.4.1 數(shù)據(jù)清洗，建立肝癌病案數(shù)據(jù)庫(kù) 將原始病案中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例中的證候、舌脈、病機(jī)、治法、方藥等逐項(xiàng)錄入Excel 2010，建立肝癌病案數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.4.2 數(shù)據(jù)分析方法 應(yīng)用R 3.2.5、SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的證候、病機(jī)、理法方藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析、因子分析和分層聚類分析，多角度、多層次分析其關(guān)聯(lián)性。

1.4.3 基于名醫(yī)訪談的定性分析 依據(jù)病案數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，重點(diǎn)圍繞病案中的證候、病機(jī)、治法和方藥進(jìn)行聚類與總結(jié)，對(duì)有疑問(wèn)之處隨時(shí)進(jìn)行名醫(yī)定性訪談，由名醫(yī)親自確認(rèn)癥-證-方之間關(guān)系是否符合其臨床思維過(guò)程的“真實(shí)世界”，對(duì)數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果做出適當(dāng)?shù)娜∩?，最后總結(jié)出名醫(yī)辨治肝癌7種常見復(fù)合證型及辨治方案。

2 肝癌病機(jī)概要

2.1 基本病機(jī) 周教授主張臨證應(yīng)“審證求機(jī)”，創(chuàng)建以“病機(jī)十三條”為綱的“中醫(yī)病機(jī)辨證學(xué)”[3]。據(jù)此思路，綜合分析周教授辨治肝癌臨床病案后發(fā)現(xiàn)，病案中肝癌多繼發(fā)于慢性病毒性肝炎、肝硬化，多屬濕熱疫毒久羈，加之飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞逸無(wú)度等因素，邪正交爭(zhēng)日久，肝脾兩傷，癌毒內(nèi)生濕熱，其基本病機(jī)為瘀毒互結(jié)、肝脾兩傷。從臟腑病機(jī)而言，初期多見肝脾兩傷，繼則每以肝腎陰虛或氣陰兩虛為主。除基本病機(jī)外，尚可見有痰瘀郁毒、濕濁毒瘀內(nèi)蘊(yùn)、瘀熱相博、正虛瘀滯、脾虛肝郁、肝胃失和、氣滯血瘀水停、正氣虛敗、腑氣傳導(dǎo)失司等病機(jī)，常與基本病機(jī)兼夾復(fù)合為患。

2.2 病理因素 周教授認(rèn)為，在肝癌的形成和發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，病機(jī)特點(diǎn)復(fù)雜多變，其中病理因素并非單一，而常表現(xiàn)為濕、熱、瘀、痰、郁、毒等因素膠結(jié)復(fù)合為患。各種病理因素或多或少，或顯或隱，因人而異，或因治療及病程階段而異。與慢性肝炎或肝硬化的基本病機(jī)相比，后者雖也多以濕熱瘀毒互結(jié)為主，但并無(wú)癌毒存在，其中的“毒”多指邪氣盛、邪氣久羈或疫毒本身而言，濕熱瘀郁多于痰瘀郁結(jié)[4]。

2.3 病位 肝癌病變雖在肝，但病位與肝脾兩臟密切有關(guān)。蓋肝膽與脾胃同居中焦，脾胃的運(yùn)化功能依賴于肝膽疏泄功能，故肝膽病變常影響到脾胃。肝腎同源，癌毒日久必傷及肝陰，窮必及腎。癌毒走注，可見侵犯肺，而見肝肺同病或多臟同病。

2.4 病理性質(zhì) 肝癌病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，其虛實(shí)多寡與肝癌形成的病因、年齡、基礎(chǔ)疾病和治療手段等多因素有關(guān)。一般而言，本虛多涉及肝脾兩傷、肝腎陰傷、氣陰兩虛或脾腎陽(yáng)虛等，標(biāo)實(shí)則以濕、熱、痰、瘀、郁、癌毒為主，有時(shí)也可見有水飲內(nèi)停、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)等。相對(duì)而言，由于肝為風(fēng)木之臟，主疏泄，濕毒容易熱化，肝癌之濕熱瘀毒居多，寒濕瘀毒較少。肝癌早期以實(shí)為主，中后期虛實(shí)夾雜，以虛為主多見。肝癌多表現(xiàn)局部為實(shí)，整體為虛的狀態(tài)。

2.5 病機(jī)演變 本病早期每多隱而難察，病機(jī)以濕熱瘀毒內(nèi)伏為主，如乙肝攜帶者體檢發(fā)現(xiàn)肝癌，其正虛往往并不顯著，多以實(shí)證為主；繼發(fā)于慢性肝炎或肝硬化的肝癌患者，正氣本已虛弱，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)肝癌則多屬于中晚期，由于癌毒暗耗氣血日久，故多為本虛標(biāo)實(shí)，虛多以從肝郁脾虛到肝腎陰虛，或氣陰兩虛，或肝腎陰虛，或氣血兩虛乃至脾腎虧虛；實(shí)則以濕熱、瘀熱、癌毒、痰瘀、氣滯等并見，甚則絡(luò)熱血溢而見出血，瘀熱水結(jié)而成鼓脹，瘀熱阻竅而致神昏。如經(jīng)手術(shù)、放化療，元?dú)飧鼈?，正氣不支，癌毒走注，致使邪愈盛而正愈虛，病變錯(cuò)綜復(fù)雜，病勢(shì)日益深重，危在旦夕。

3 治則治法

中醫(yī)辨治腫瘤的治療原則無(wú)非扶正祛邪，難點(diǎn)在于臨證之際如何把握二者的主次關(guān)系[5]。周教授的經(jīng)驗(yàn)是以癌毒為中心，祛邪以扶正、扶正以祛邪，二者相得益彰。周教授近期提出[6]中醫(yī)辨治腫瘤十法，強(qiáng)調(diào)“提倡中醫(yī)辨治腫瘤當(dāng)以病機(jī)為主導(dǎo)，交叉復(fù)合，復(fù)法組方，既有規(guī)范，又要變通，如是審證求機(jī)，活化辨證，辨機(jī)論治，萬(wàn)舉萬(wàn)當(dāng)”。針對(duì)周教授辨治肝癌病案進(jìn)行深度分析，發(fā)現(xiàn)早期以祛邪為主以顧正，采用清化濕熱瘀毒法加抗癌解毒、攻毒之品，酌加疏肝健脾、滋養(yǎng)肝腎或益氣養(yǎng)陰之品；中晚期肝癌以正氣虛弱為主，強(qiáng)調(diào)扶助正氣以祛邪，具體包括疏肝和胃健脾、滋養(yǎng)肝腎、滋陰清熱等法，同時(shí)佐以清化濕熱、祛痰散結(jié)、活血軟堅(jiān)。在整個(gè)治療過(guò)程中，既要注重調(diào)理脾胃為先，避免脾胃衰敗，尚要注意避免使用辛香走竄、破血化瘀之品。

4 肝癌常見復(fù)合證型辨治方案

4.1 濕熱瘀毒郁結(jié)，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，肝脾兩傷證 主要癥候：脅肋脹痛不適，脘腹脹悶，或有竄痛，脅下積塊堅(jiān)硬，觸及疼痛，惡心，納差，噯氣，目黃、身黃或小便黃，大便不爽或便秘，舌苔薄黃膩質(zhì)淡暗紅或見瘀斑，脈細(xì)弦滑。基本治法：活血化痰，解毒散結(jié)，佐以調(diào)養(yǎng)肝脾?；痉剑呵寤┓剑ㄖ軒燆?yàn)方）。常用藥：炙鱉甲、太子參、麥冬、法半夏、生黃芪、天冬、牡蠣、土鱉蟲、莪術(shù)、桃仁、山慈菇、龍葵、石打穿、白花蛇舌草、半枝蓮、炙僵蠶、澤漆、仙鶴草、炙雞內(nèi)金、八月札、砂仁等。加減法：如伴有腹脹、黃疸，重用赤芍、茵陳、山梔、虎杖、金錢草、田基黃等涼血清利退黃；肝區(qū)疼痛明顯，加炒玄胡、川楝子等；胃氣未弱者加炙蟾皮；血清轉(zhuǎn)氨酶升高者，加垂盆草、五味子、雞骨草等。方案分析：本證多見于肝癌患者中早期，病性每多為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，本虛以氣陰兩傷為主，標(biāo)實(shí)以濕熱瘀毒郁結(jié)日久、癌毒內(nèi)生為重點(diǎn)，因此治療祛邪扶正并重。周教授肝癌經(jīng)驗(yàn)基本方（清化消癌方）中以白花蛇舌草、半枝蓮、石打穿、八月札、莪術(shù)、炙鱉甲、山慈菇針對(duì)濕熱瘀毒互結(jié)這一復(fù)合病機(jī)，太子參、仙鶴草、茯苓、麥冬針對(duì)肝脾兩傷病機(jī)。

4.2 濕熱瘀毒郁結(jié)，肝胃失和，胃氣上逆證 主要癥候：神倦乏力，面色不華，惡心泛吐，噯氣或呃逆，脅腹脹滿，情緒憂郁不暢，大便干結(jié)，小便色黃，舌苔黃膩舌質(zhì)偏暗，脈細(xì)弦滑?；局畏ǎ菏韪魏臀福寤舛旧⒔Y(jié)。基本方：清化消癌方合左金丸、六君子湯加減。常用藥：太子參、麥冬、川連、吳茱萸、藿香、蘇葉、白蔻仁、法半夏、橘皮、竹茹、烏賊骨、旋復(fù)花、代赭石、茯苓、八月札、萊菔子、枳實(shí)、山慈菇、白花蛇舌草、熟大黃、石打穿、水紅花子等。加減法：納食不香，加焦山楂、雞內(nèi)金、炒谷麥芽和胃消食；畏寒怕冷、腰酸肢軟，加補(bǔ)骨脂、金毛狗脊、川續(xù)斷溫補(bǔ)腎陽(yáng)；舌質(zhì)紫暗、肝脾腫大明顯者，可酌加失笑散、土鱉蟲、桃仁、穿山甲、姜黃等。方案分析：本證多見于肝癌中晚期或放化療期間，肝氣犯胃，氣機(jī)逆亂，治療重點(diǎn)是疏肝和胃與清化濕熱瘀毒并重，用藥多以降氣和胃為主，佐以解毒祛邪之品。周教授認(rèn)為本證治療除應(yīng)對(duì)肝癌肝胃失和證為主時(shí)，尚可用于肝癌合并食管炎、消化性潰瘍等消化系統(tǒng)疾病。

4.3 肝郁脾虛，濕熱瘀毒互結(jié)證 主要癥候：面色虛黃，疲勞乏力，肝區(qū)脹滿，納呆口膩，腹脹便溏，頭身困重，肢體浮腫，小便短少，舌苔厚膩或黃舌質(zhì)暗偏胖，脈濡緩或虛弱。基本治法：疏肝健脾，清化濕熱瘀毒?；痉剑翰窈木訙锨寤┓郊訙p。常用藥：醋柴胡、炒黃芩、赤芍、黨參、焦白術(shù)、炙黃芪、茯苓、炙甘草、炙雞內(nèi)金、砂仁、生薏苡仁、仙鶴草、雞血藤、茵陳、炙鱉甲、白花蛇舌草、半枝蓮、水紅花子、老鸛草、澤漆、石打穿、莪術(shù)等。加減法：食少苔厚腐膩，加晚蠶砂、煨草果燥濕，神曲、山楂、檳榔消食導(dǎo)滯；噯氣、泛酸、上腹脹痛，加九香蟲、煅瓦楞子、黃連、蔻仁、藿香、蘇梗、枳實(shí)；頭身困重、肢體浮腫、小便短少，加茵陳五苓散合車前子、冬瓜皮等淡滲利濕消腫；癌毒偏重，正氣尚能支持，酌加紅豆杉、蟾皮。方案分析：本證多見于慢性肝炎肝硬化合并肝癌中晚期，正虛邪盛，正虛以肝脾兩傷為主，肝脾兩傷包括肝郁脾虛、肝陰虛脾氣虛等類型，邪盛以濕熱瘀毒郁結(jié)為主，用藥扶正祛邪并重。

4.4 肝腎陰虛，濕熱瘀毒郁滯證 主要癥候：頭暈?zāi)垦＃Q健忘，失眠多夢(mèng)，口燥咽干，脅痛，腰膝酸軟，五心煩熱，顴紅盜汗，形瘦色萎，脅下癥塊，手掌紅赤，面色赤縷，舌苔少舌質(zhì)暗紅或有裂紋，脈細(xì)數(shù)?；局畏ǎ鹤甜B(yǎng)肝腎，扶正清化。基本方：知柏地黃丸合清化消癌方加減。常用藥：枸杞子、女貞子、知母、蒼術(shù)、生地黃、黃柏、天冬、麥冬、川石斛、丹皮、丹參、炙鱉甲、牡蠣、馬鞭草、玄參、炙雞內(nèi)金、半枝蓮、莪術(shù)、白花蛇舌草、金錢草等。加減法：腹水、腫脹，加茯苓、豬苓、車前草、生薏苡仁滲濕利水；夜晚盜汗，加碧桃干、知母；失眠多夢(mèng)，可加夜交藤、熟棗仁、合歡皮。方案分析：本證適用于肝癌中后期或經(jīng)手術(shù)及放化療之后，每多合并肝硬化。病機(jī)表現(xiàn)為肝脾腎三臟功能失調(diào)，陰血虧虛，邪毒未盡為主。周教授認(rèn)為肝癌后期病至肝腎陰虛證為主者，其治療除針對(duì)肝癌外，亦需防止陰虛鼓脹的形成。

4.5 濕熱瘀毒互結(jié)，絡(luò)熱血溢證 主要癥候：身熱或高熱，燥擾不寧，牙齦出血，肌膚瘙癢，鼻衄，手足心熱，嚴(yán)重者可見神昏譫語(yǔ)，吐血，便血等，苔質(zhì)絳，脈滑數(shù)。基本治法：涼血化瘀，養(yǎng)陰清熱，解毒抗癌。基本方：犀角地黃湯合清化消癌方加減。常用藥：水牛角片、赤芍、丹皮、生地黃、桃仁、炒山梔、白薇、紫草、澤蘭、炙女貞子、旱蓮草、天冬、白花蛇舌草、半枝蓮、石打穿、水紅花子、炙鱉甲、牡蠣等。加減法：皮膚瘙癢，加地膚子、白鮮皮等；身熱或高熱，多加地骨皮、天花粉、生地、葎草等；吐血、便血，酌加炒地榆、茜草、大小薊、仙鶴草等；血小板減少者加羊蹄根、紫珠草、仙鶴草。方案分析：本證適用于肝癌病程中以瘀熱互結(jié)證為主者，治療重點(diǎn)是涼血化瘀止血，佐以清熱化濕解毒散結(jié)。周教授認(rèn)為瘀熱病機(jī)涉及病證廣泛，肝癌整個(gè)病程也常常出現(xiàn)，選用犀角地黃湯為底配合清化消癌方的治療亦有重要意義[7]。

4.6 氣陰兩虛，濕熱瘀毒互結(jié)證 主要癥候：疲勞乏力，腹脹或腹大脹滿，腹痛，口舌干燥，齒衄，失眠多夢(mèng)，納差或食欲減退，大便不調(diào)，舌紅苔少，脈細(xì)滑數(shù)?；痉剑核木訙⒍镣韬锨寤┓郊訙p。常用藥：黨參、太子參、茯苓、陳皮、炙甘草、旱蓮草、生地黃、黃柏、炙女貞子、枸杞子、天冬、麥冬、炙鱉甲、牡蠣、土鱉蟲、莪術(shù)、桃仁、白花蛇舌草、山慈菇、石打穿、威靈仙。加減法：有腹水者，加豬苓、澤蘭、澤瀉、路路通等利水消腫；脾虛胃弱者，常在四君子湯基礎(chǔ)上加用炒六曲、雞內(nèi)金、山楂、法半夏、砂仁、沉香等；若形體怕冷、腹脹明顯、腰背部疼痛明顯者，可予金匱腎氣丸加減化裁。方案分析：本證適用于肝硬化失代償期合并肝癌或肝癌術(shù)后多發(fā)轉(zhuǎn)移，體虛為主者。周教授強(qiáng)調(diào)本證的適用范圍雖多用于肝癌的中后期的氣陰兩虛、肝腎虧虛為主者，然肝癌早期亦可參考，靈活運(yùn)用。

4.7 肝脾兩傷，土敗木賊，氣滯水停，濕熱瘀毒未盡證 主要癥候：面色晦暗或浮黃，肝區(qū)隱痛，食后脹甚，牙齦出血，口干，口苦，尿黃，手掌暗紅，腹部膨滿，有腹水征，下肢浮腫。舌苔白膩或薄黃膩舌質(zhì)偏暗，脈弦滑?；局畏ǎ航∑⒗麧瘢袣饫?，抗癌解毒。基本方：茵陳四苓散或己椒藶黃丸合清化消癌方加減。常用藥：茵陳、茯苓、豬苓、白術(shù)、黃芪、枳殼、澤瀉、漢防己、葶藶子、川椒目、熟大黃、蒼術(shù)、檳榔、半枝蓮、水紅花子、白花蛇舌草、山慈菇等。加減法：若胸腹部脹滿不舒或食后胃脹，酌加沉香曲、木香、枳殼、大腹皮、厚樸等；腹部膨滿、下肢水腫較甚，加商陸根、陳葫蘆瓢；痰涎壅盛，酌加制南星、瓜蔞；神志昏迷、煩躁明顯者，加安宮牛黃丸；疲勞倦怠、怕冷、便溏、舌淡，加制附片、桂枝、干姜等。方案分析：本證適用于肝癌合并肝硬化中末期或腹腔晚期惡性腫瘤，腹水征、肢體水腫明顯；肝癌后期出現(xiàn)的大出血、昏迷等對(duì)癥治療。周教授強(qiáng)調(diào)本證的治療當(dāng)以緩其所苦為主要治療目標(biāo)，用藥需平和、切勿過(guò)重以免加重病情，適得其反。

5 定性訪談

在研究過(guò)程中，圍繞主要研究結(jié)果對(duì)名醫(yī)進(jìn)行定性訪談，除對(duì)辨治方案中的個(gè)別藥物進(jìn)行確認(rèn)取舍之外，重點(diǎn)對(duì)肝癌以“濕熱瘀毒郁結(jié)，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，肝脾兩傷”為基本病機(jī)的高度認(rèn)可。此外，周教授還提出肝癌辨治方案的應(yīng)用要點(diǎn)包括三個(gè)方面：（1）著眼于對(duì)復(fù)合病機(jī)的綜合分析，即重視病機(jī)辨證。通過(guò)抓主要癥候、舌脈、理化檢查，以識(shí)別病機(jī)證素（以病理因素為綱，詳辨病位、病性）的主要依據(jù)。在此基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)辨病與辨證相結(jié)合的思路，明確肝癌病機(jī)證素中的主次標(biāo)本、輕重緩急，進(jìn)而確定治法方藥的側(cè)重點(diǎn)，并根據(jù)兼夾癥侯，隨機(jī)用藥。（2）在治療肝癌的整個(gè)病程中，“調(diào)脾胃”應(yīng)貫穿治療的始終，而抗癌解毒藥物的使用應(yīng)充分考慮機(jī)體耐受情況，不可孟浪過(guò)劑，以免加重病情。（3）強(qiáng)調(diào)整體觀，要在整體觀指導(dǎo)下進(jìn)行辨證論治，表現(xiàn)為要針對(duì)患者個(gè)體化特征處方用藥。臨證制方是以解毒或攻毒等祛邪為主，還是扶正為主，全在患者當(dāng)前證候分析，未必絕對(duì)按早中晚三期施治思路。

6 小結(jié)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肝癌的手段的拓展，從外科的手術(shù)切除到內(nèi)科分子靶向藥物、腫瘤免疫治療等，從各種治療手段的毒副作用和治療效應(yīng)對(duì)比，存在問(wèn)題前景仍不容樂觀。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授提出癌毒病機(jī)理論、中醫(yī)藥辨治腫瘤若干理念、中醫(yī)辨治腫瘤十法等，對(duì)于中醫(yī)治療腫瘤理論方面有著很好的指導(dǎo)和借鑒意義。通過(guò)對(duì)周教授大樣本肝癌病案的數(shù)據(jù)挖掘分析和名醫(yī)定性訪談交流，總結(jié)出7種常見的肝癌復(fù)合證型方案，其涉及了肝癌發(fā)展的各個(gè)階段，從肝癌早期祛邪為主到肝癌末期的姑息治療，有效地改善了患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，有關(guān)案例另文介紹。針對(duì)當(dāng)前中醫(yī)廣泛采用分型論治的臨床辨治思路，周教授常強(qiáng)調(diào)對(duì)于肝癌的診療亦不可僵化的使用固有的證型，仍需時(shí)時(shí)以病機(jī)分析為要點(diǎn)，活化辨證，充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢(shì)，才是取效的關(guān)鍵。