放射性125 I粒子植入治療在椎體轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用進展△

謝濤，崔佳寧，閆雷，孫海濤，吉喆綜述，王俊杰#審校

1湖北省腫瘤醫(yī)院放療科，武漢430079

2北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京100191

3吉林大學(xué)第一醫(yī)院放療科，長春130021

椎體是惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的常見部位之一，研究表明椎體轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～70%[1]。椎體轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的相關(guān)事件包括疼痛、脊髓壓迫、脊椎不穩(wěn)定、病理性骨折、高鈣血癥等，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量[2]。一旦發(fā)生椎體轉(zhuǎn)移，患者的生活質(zhì)量受到嚴重的干擾，而且生存時間明顯縮短[3]。為了緩解患者癥狀，此時應(yīng)采取以全身治療為主的綜合治療，包括放療、化療、止痛治療、雙膦酸鹽治療、營養(yǎng)支持治療、心理支持治療等[4-6]。此時治療的目標(biāo)是提高患者的生活質(zhì)量、延長生存時間、緩解癥狀、減輕心理痛苦、預(yù)防或處理病理性骨折、解除神經(jīng)壓迫等骨相關(guān)事件[7]。近年來，放射性粒子植入治療技術(shù)迅速發(fā)展，可在圖像引導(dǎo)下將放射性粒子植入腫瘤內(nèi)，獲得高度的靶區(qū)適形性。應(yīng)用放射性125I粒子治療椎體轉(zhuǎn)移瘤，可提高腫瘤局部控制率，并且較好地保護脊髓等鄰近器官，有效緩解患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量。本文旨在對放射性粒子植入在椎體轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用進行綜述。

1 放射性粒子植入治療的發(fā)展

放射性粒子植入治療屬于近距離治療，是放射治療中的一種。放射性粒子植入治療首先應(yīng)用于前列腺癌，已經(jīng)成為早期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一[8]。1901年P(guān)ierre Curie首先提出了近距離治療術(shù)語，1914年P(guān)asteau和Degrais用導(dǎo)管將帶外殼的鐳置入前列腺，完成第1例前列腺癌近距離治療[9]，其后技術(shù)不斷完善，目前放射性粒子植入治療已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的治療[10]。美國癌癥學(xué)會、泌尿?qū)W會、臨床腫瘤學(xué)會、放射腫瘤學(xué)會、近距離學(xué)會和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南均將放射性粒子植入治療作為早期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療進行推廣[11-13]。2002年王俊杰將CT引導(dǎo)技術(shù)引入放射性粒子植入治療領(lǐng)域，大大提高了粒子植入治療的精度，拓寬了粒子植入治療的范圍，豐富和發(fā)展了近距離治療，并發(fā)表了一系列研究成果[14-16]。王俊杰在借鑒美國前列腺癌模板基礎(chǔ)上，自主研發(fā)出適合人體不同部位粒子植入治療的引導(dǎo)裝置、肋骨打孔技術(shù)、3D打印共面模板（3D-printing coplanar template，3D-PCT）和 3D打印非共面模板（3D-printing non-coplanar template，3D-PNCT），使人體各部位的粒子植入治療可計劃、可控制、可評估，粒子植入治療精度進一步提高[17-19]。

2 125 I粒子植入治療椎體轉(zhuǎn)移瘤

放射性粒子植入治療技術(shù)開始于20世紀(jì)初[20]，由于當(dāng)時技術(shù)條件有限，沒有很好的精確定位、治療計劃和驗證系統(tǒng)、防護措施等，使得粒子植入治療在臨床中的應(yīng)用受到很大程度的限制。隨著醫(yī)療技術(shù)的飛躍發(fā)展，尤其是王俊杰將影像引導(dǎo)、3D打印模板引入粒子植入治療，粒子植入治療在臨床迅速推廣，并獲得很好的療效[21]。

近年來，125I粒子植入治療的大規(guī)模開展，該治療也應(yīng)用于多發(fā)椎體轉(zhuǎn)移瘤，但有關(guān)其有效率及不良反應(yīng)鮮見報道。隨著診斷影像技術(shù)的進步，尤其是CT技術(shù)的發(fā)展，可以確保在三維空間上區(qū)分腫瘤組織和正常組織，在術(shù)中實時監(jiān)測進針路徑、針道與腫瘤的關(guān)系。再者三維治療計劃系統(tǒng)的引入，使得腫瘤及周邊正常組織形成一個三維適形空間，醫(yī)務(wù)人員可以在三維空間上勾畫靶體積、正常組織，并能觀看三維空間上劑量的分布，確保了腫瘤組織受到最大劑量的照射和治療精度，同時避免正常組織受到不必要的照射，使放射性粒子植入治療很好地遵循臨床劑量學(xué)原則[22]。

放射性粒子植入治療適用于全身多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，已行大劑量放療而不能手術(shù)及其他治療的患者，以及放化療或術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，不再適合再次手術(shù)或放化療的患者[23-25]。Yao等[26]運用CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入治療24例經(jīng)多種方法治療后出現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移的患者（共26個椎體），90%大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）接受的劑量（D90）為 90.3～176.0 Gy（平均99.0 Gy），結(jié)果顯示疼痛緩解率為91.7%，神經(jīng)功能恢復(fù)率為79.2%，總有效率為46.2%，6個月和1年局部控制率分別為51.7%，40.2%，平均總生存期為11個月，6個月、1年、2年、3年總生存率分別為65.0%，37.4%，14.0%，9.4%，未發(fā)生明顯的不良事件。表明CT引導(dǎo)下125I粒子植入治療為多發(fā)椎體轉(zhuǎn)移瘤患者的一種很好的、安全的治療方式。Cao等[27]研究CT引導(dǎo)下125I粒子植入治療17例原發(fā)椎體惡性腫瘤，D90為90～183 Gy（平均137 Gy），結(jié)果顯示疼痛控制率為100%，神經(jīng)功能恢復(fù)率為52.9%，1年、3年局部控制率分別為64.7%，29.4%，有1例患者發(fā)生骨相關(guān)事件。Wright等[28]回顧性分析了37例經(jīng)外放療未控制的椎體轉(zhuǎn)移瘤患者，行CT引導(dǎo)下125I粒子植入治療，局部控制率為60%，1年總生存率為72%，平均總生存期為18個月，未發(fā)生不良骨相關(guān)事件。上述多項研究表明，CT引導(dǎo)下125I粒子植入治療椎體轉(zhuǎn)移瘤具有創(chuàng)傷性小，組織損傷小，療效可靠，患者耐受性好等特點，可能成為多種治療后無法控制的椎體轉(zhuǎn)移瘤的有效治療方法之一。

嚴格把握適應(yīng)證是椎體轉(zhuǎn)移瘤放射性粒子治療的前提，放射性粒子治療椎體轉(zhuǎn)移瘤的適應(yīng)證：①初治患者經(jīng)骨科評估手術(shù)風(fēng)險大，手術(shù)難以根治切除腫瘤且脊椎穩(wěn)定性差，行椎體內(nèi)固定/腫瘤部分切除術(shù)+放射性粒子植入術(shù)；②術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)患者行CT引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)；③患者不愿接受手術(shù)、外放療者行CT引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)。禁忌證：①一般情況差或合并嚴重內(nèi)科疾病，難以耐受微創(chuàng)手術(shù)；②凝血功能差，有出血傾向；③腫瘤對放射線抗拒[25]。

125I粒子植入治療需要借助CT、MRI引導(dǎo)實施，根據(jù)病灶部位和病灶范圍確定處方劑量，未經(jīng)放射治療者腫瘤周邊匹配劑量為125I粒子120～160 Gy，放射治療復(fù)發(fā)者為125I粒子100～120 Gy，術(shù)后即可劑量驗證。推薦125I粒子活度：椎體及椎旁每粒0.5～0.7 mCi，椎管及椎間孔每粒 0.4～0.5 mCi。對于正常組織接受劑量，應(yīng)仔細考慮再次放療損傷問題。與脊髓距離保持適當(dāng)距離，以保證安全，通常距離脊髓1 cm以上，同時控制粒子活度。既往無放療史患者脊髓受照劑量小于50 Gy為宜，既往接受過脊柱放療患者，建議治療間隔6個月以上，且脊髓2次放療生物等效劑量（biologically effective dose，BED）之和小于120 Gy。同時，黏膜、食管、雙肺、腸道等的兩次疊加劑量均應(yīng)在考慮范圍之內(nèi)。腫瘤侵及皮膚形成潰瘍、侵及脊髓和大血管者應(yīng)謹慎[29]。

3 125 I粒子植入治療聯(lián)合其他方法治療椎體轉(zhuǎn)移瘤

125I粒子植入治療逐漸成為惡性腫瘤綜合治療方式之一，獲得了很好的臨床療效，是一種很有前途的方法，但由于受椎體解剖結(jié)構(gòu)、脊髓耐受量、插植針途徑等因素的限制，部分患者需結(jié)合其他治療，如外放療、椎體成形術(shù)、開放減壓術(shù)、椎體后凸成形術(shù)等。

放射性粒子植入治療聯(lián)合外放療：外放療是治療腫瘤的三大手段之一，在放射治療中起著主導(dǎo)地位，但限于脊髓的耐受劑量，使得外放療的劑量不能最大地發(fā)揮作用。對于椎體的外放療分常規(guī)分割放療和大分割放療（立體定向放射治療）。外放療一般不與放射性粒子植入治療同步進行，而是外放療后復(fù)發(fā)加用放射性粒子植入治療。韓玉等[30]報道外放療聯(lián)合125I粒子植入治療宮頸癌腰椎轉(zhuǎn)移患者1例，治療后患者疼痛明顯緩解，可停用止痛藥，能自由活動，治療后無骨相關(guān)事件，療效確切。

放射性粒子植入治療聯(lián)合椎體成形術(shù)：楊輝等[31]回顧性分析了經(jīng)皮椎體成形術(shù)聯(lián)合125I粒子植入治療29例胸腰椎轉(zhuǎn)移瘤患者的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)治療后患者疼痛改善率為100%，神經(jīng)功能恢復(fù)，尤其是四肢肌力的恢復(fù)率為95%，明顯提高了患者的生活質(zhì)量。邱國欽等[32]對比了單純經(jīng)皮椎體成形術(shù)及經(jīng)皮椎體成形術(shù)聯(lián)合125I粒子植入治療的療效，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周時兩組的止痛有效率均達到70%以上，但術(shù)后1個月至1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組疼痛緩解率明顯優(yōu)于單純治療組?？梢?，椎體成形術(shù)聯(lián)合放射性粒子植入治療安全有效，可明顯提高患者的生活質(zhì)量。

放射性粒子植入聯(lián)合開放減壓術(shù)：冷燕奎等[33]采用經(jīng)皮椎弓根螺釘內(nèi)固定+椎板減壓病灶切除+125I粒子植入治療伴神經(jīng)損害的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者15例，并與傳統(tǒng)的開放椎弓根螺釘內(nèi)固定+椎板減壓腫瘤姑息切除術(shù)對比，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組在疼痛改善、術(shù)中出血、生化指標(biāo)的改善方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療組。Rogers等[34]運用減壓內(nèi)固定術(shù)聯(lián)合125I粒子近距離放療治療30例轉(zhuǎn)移性硬膜外脊髓壓迫（metastaticepiduralspinalcord compression，MESCC）患者，2年、3年的局部控制率分別為87.4%和72.9%；2年、3年的總生存率分別為24.0%和16.0%。84.0%的患者能自由活動，生活質(zhì)量明顯改善，未發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)。

放射性粒子植入聯(lián)合椎體后凸成形術(shù)：林二虎等[35]分析了125I放射性粒子植入聯(lián)合椎體后凸成形術(shù)對比單純椎體后凸成形術(shù)的療效分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組安全可行，在改善患者疼痛、局部控制率方面明顯優(yōu)于單純手術(shù)組，為椎體轉(zhuǎn)移瘤患者提供了一種新的有效治療方法。張緯等[36]報道，經(jīng)皮球囊擴張椎體后凸成形術(shù)聯(lián)合125I粒子治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者30例，累及椎體共42節(jié)，治療后24 h、1個月、6個月疼痛緩解率分別為93.3%、86.0%、90.0%。

放射性粒子植入聯(lián)合深部熱療：趙媛媛等[37]研究了CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合深部熱療治療50例骨轉(zhuǎn)移癌患者，疼痛控制率達96%，疼痛完全消失率為70%，活動功能改善有效率為96%，明顯改善率為68%，主要不良反應(yīng)為皮膚硬結(jié)、傷口滲血、穿刺口疼痛、發(fā)熱等，但發(fā)生率較低，患者能耐受。

由此可見，放射性125I粒子植入聯(lián)合其他方法治療椎體轉(zhuǎn)移瘤具有安全、有效、不良反應(yīng)小、并發(fā)癥少、患者耐受性好等特點，值得臨床推廣應(yīng)用。但也存在一定的問題，這些治療的順序如何安排、治療方式的細節(jié)、外放療的標(biāo)準(zhǔn)劑量、深部熱療的溫度、時間把控等都需要進一步的臨床研究，達成共識或形成一套標(biāo)準(zhǔn)的流程以供臨床參考。

4 小結(jié)與展望

125I粒子植入治療單用或聯(lián)合其他治療方式可以明顯緩解椎體轉(zhuǎn)移瘤患者疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，減少骨相關(guān)事件，療效值得肯定，有望成為椎體轉(zhuǎn)移瘤患者更為理想的治療選擇。但是，125I放射性粒子植入治療仍存在腫瘤邊界劑量、粒子漂移以及最佳劑量等問題，需要進一步研究解決，未來粒子鏈的研究有可能解決這些難題，為廣大腫瘤患者帶來新的希望。