轉(zhuǎn)移性腎癌的內(nèi)科治療及相關(guān)研究進(jìn)展

趙玥，吳瑾

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，哈爾濱150081

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）簡(jiǎn)稱腎癌，起源于腎實(shí)質(zhì)中的腎小管上皮細(xì)胞，是最常見的腎臟惡性腫瘤，占腎臟惡性腫瘤的85%，占世界全部成人惡性腫瘤的2%[1-2]。腎癌的主要病理亞型包括透明細(xì)胞癌、乳頭狀細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌，其中，以透明細(xì)胞癌最多見。腎癌的早期臨床表現(xiàn)往往十分隱匿，不易被察覺，但隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，腎癌的檢出率大幅度提高。多數(shù)檢出的腎癌為局限期腎癌，但是仍有20%～30%的患者在確診時(shí)即已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或者術(shù)后1～2年也有20%～30%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，以上均稱之為轉(zhuǎn)移性腎 癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）[3]。mRCC患者的預(yù)后較差，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，mRCC患者的5年生存率小于10%[4]。mRCC的主要內(nèi)科治療手段包括細(xì)胞因子療法和靶向藥物治療，近年來(lái)，免疫治療逐漸成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。本文就mRCC的內(nèi)科治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展作一綜述。

1 細(xì)胞因子療法

腎癌具有多藥耐藥性及生物學(xué)異質(zhì)性，其對(duì)傳統(tǒng)的放、化療均不敏感，細(xì)胞因子療法曾是腎癌的主要治療方法。干擾素是第1個(gè)用于臨床的基因重組細(xì)胞因子，大型的臨床隨機(jī)研究提示，單用干擾素-α（interferon-α，INF-α）治療 mRCC的客觀緩解率為6%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5個(gè)月[5]。然而，單用IFN-α治療mRCC的抗腫瘤作用有限。白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）是人體免疫系統(tǒng)中重要的淋巴因子，其能夠通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)從而達(dá)到抗腫瘤的作用。McDermott等[6]通過(guò)隨機(jī)分組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高劑量IL-2組患者的總緩解率為23.2%，高于常規(guī)劑量組的9.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018）。但是高劑量的IL-2所引起的不良反應(yīng)也不容忽視，主要受累系統(tǒng)為心血管、呼吸、泌尿及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。為此，王美清等[7]對(duì)34例mRCC患者進(jìn)行了低劑量IL-2聯(lián)合INF的治療，結(jié)果顯示，mRCC患者的客觀緩解率為14.8%。

2 靶向藥物治療

近年來(lái)，靶向治療以其在實(shí)體腫瘤中明顯的治療效果及良好的耐受性越來(lái)越受到醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注，根據(jù)作用機(jī)制的不同，腎癌的靶向治療藥物可分為三大類：酪氨酸激酶抑制藥（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）抑制劑及HGF/c-MET信號(hào)通路阻斷藥。

2.1 TKI

有研究顯示，約50%的散發(fā)性腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞中存在希佩爾-林道（Von Hippel-Lindau，VHL）腫瘤抑制基因的突變（有些是因?yàn)榛蚋叨燃柞；?，有些是因?yàn)榛蛲蛔儯7]，VHL基因功能的喪失導(dǎo)致下游缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible fac-tor 1 alpha，HIF-1α）堆積，并結(jié)合DNA上的缺氧應(yīng)答元件吸引共激活因子，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platele derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）、胰島素樣生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子受體等靶基因轉(zhuǎn)錄[8]。VEGF與PDGF繼而激活其相應(yīng)受體——VEGFR與血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platele derived growth factor receptor，PDGFR），VEGFR與PDGFR等受體酪氨酸激酶的異常表達(dá)在腫瘤的進(jìn)展和血管的形成過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

2.1.1 舒尼替尼舒尼替尼是一種口服的小分子多靶點(diǎn)TKI，主要作用靶點(diǎn)是VEGFR、PDGFR、FMS樣酪氨酸激酶 3（fms-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）等，對(duì)其具有抑制作用。一項(xiàng)舒尼替尼全球擴(kuò)大臨床試驗(yàn)招募了共包括來(lái)自50個(gè)國(guó)家的4543例接受舒尼替尼治療的患者，研究結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率為16%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和中位總生存期（overall survival，OS）分別為 9.4個(gè)月（95%CI：8.8～10.0個(gè)月）及 18.7個(gè)月（95%CI：17.5～19.5個(gè)月）[9]。曹珮等[10]研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼通過(guò)阻斷AKT/MTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。目前，舒尼替尼已成為晚期腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)一線藥物，標(biāo)準(zhǔn)給藥方案劑量為50 mg，口服，每天1次，共服藥4周，停藥2周。盡管舒尼替尼延長(zhǎng)了晚期腎細(xì)胞癌患者的生存時(shí)間，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)該方案具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，甚至部分患者因?qū)Σ涣挤磻?yīng)不可耐受從而影響療效，甚至停藥[11]。Inoue等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)整舒尼替尼給藥頻率的前瞻性研究，此新方案將給藥頻率由“服藥4周、停藥2周”調(diào)整為“服藥2周、停藥1周”，結(jié)果顯示，71%接受新方案治療的患者，其生存期從33個(gè)月延長(zhǎng)至75個(gè)月。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)在接受新方案治療的患者中，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率降低，如黏膜炎、惡心、乏力或手足綜合征的發(fā)生率均下降。Zama等[13]回顧性分析了既往接受舒尼替尼治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的mRCC患者，對(duì)其再次給予舒尼替尼進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分患者的緩解率依然可達(dá)22%。

2.1.2 培唑帕尼培唑帕尼是一種口服的多靶點(diǎn)TKI，其主要抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3及PDGFR-A、PDGFR-B。Sternberg等[14]在開展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中隨機(jī)抽取了435例腎癌患者，并將患者以2∶1的比例隨機(jī)分為培唑帕尼組和安慰劑組，結(jié)果顯示，培唑帕尼組患者的中位PFS為11.1個(gè)月，長(zhǎng)于安慰劑組患者的2.8個(gè)月，然而在總生存期方面，培唑帕尼組并未顯示出比安慰劑組更好的優(yōu)勢(shì)（22.9個(gè)月vs 20.5個(gè)月）。最新的Ⅲ期頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)表明，與舒尼替尼相比，培唑帕尼在PFS上具有非劣效性，且OS與采用舒尼替尼進(jìn)行治療的患者相類似[15]。但是兩種藥物所引起的不良反應(yīng)不同：舒尼替尼的不良反應(yīng)與疲勞、手足綜合征和血小板減少的發(fā)生率較高有關(guān)，而服用培唑帕尼后更易發(fā)生藥物性肝損傷。在評(píng)估一項(xiàng)隨機(jī)、交叉的PISCES試驗(yàn)中，70%的患者首選培唑帕尼，22%的患者傾向于舒尼替尼，8%的患者無(wú)任何傾向性[16]。

2.1.3 索拉非尼索拉非尼與舒尼替尼相似，也是一種多靶點(diǎn)的TKI。它不僅能夠抑制與腫瘤血管生成相關(guān)的VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、FLT3等多種受體的酪氨酸激酶活性，還能夠通過(guò)抑制RAF-1、BRAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，阻斷因RAS基因突變所激活的RAF/MEK/ERK信號(hào)通路，從而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。在評(píng)估索拉非尼作為一線用藥療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，索拉非尼組患者并未獲得比INF-α組患者更長(zhǎng)的生存時(shí)間（兩組患者的PFS均約為5.7個(gè)月），因此，該試驗(yàn)未繼續(xù)推進(jìn)至Ⅲ期。盡管在此項(xiàng)臨床試驗(yàn)中索拉非尼并未顯示出生存時(shí)間的優(yōu)勢(shì)，但從該試驗(yàn)中觀察到，相較于INF-α組，索拉非尼組中大部分患者的腫瘤縮?。?9.0%vs 68.2%），提示索拉非尼的主要特點(diǎn)是以穩(wěn)定腫瘤為主，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[17]。與舒尼替尼相比，使用索拉非尼治療的mRCC患者，其PFS和OS均較短；相較于INF-α，索拉非尼也未顯示出更大的益處，因此，無(wú)論是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中心還是歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（European Association of Urology，EAU）指南，更愿意推薦索拉非尼作為mRCC治療的二線藥物[3]。有研究表明，索拉非尼在免疫調(diào)節(jié)方面亦發(fā)揮著重要的作用，其可以減少腎癌患者外周血及浸潤(rùn)腫瘤中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)對(duì)骨髓源性抑制細(xì)胞具有負(fù)調(diào)節(jié)作用[18]。上述兩種細(xì)胞被認(rèn)為在腫瘤的免疫抑制中發(fā)揮著重要作用，因此，抑制這兩種細(xì)胞對(duì)免疫治療是有益的。Yang等[19]報(bào)道了1例索拉非尼聯(lián)合細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cell，CIK）治療mRCC的病例，CT檢查提示經(jīng)聯(lián)合治療后患者的肺部轉(zhuǎn)移灶完全消失。然而張效通[20]采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)索拉非尼聯(lián)合免疫治療與單用索拉非尼治療晚期腎癌的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，研究結(jié)果顯示兩種治療方法下患者的總有效率、疾病控制率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 MTOR抑制劑

MTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，其為PI3K/AKT通路的下游成分，可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯、降解及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。諸多研究表明，雷帕霉素衍生物作為MTOR抑制劑，對(duì)mRCC和其他多種腫瘤均具有抗腫瘤的作用[21-22]。目前，用于mRCC治療的雷帕霉素衍生物主要包括替西羅莫司、依維莫司等。

2.2.1 替西羅莫司替西羅莫司是一種雷帕霉素的前體藥物，具有比雷帕霉素更好的化學(xué)穩(wěn)定性和可溶性，有研究將未經(jīng)治療的高危mRCC患者隨機(jī)分成3組：替西羅莫司每周25 mg靜脈注射組、INF-α 18×106IU治療每周3次組、替西羅莫司聯(lián)合INF-α治療每周3次組。研究顯示，替西羅莫司單藥組的OS長(zhǎng)于干擾素單藥組，聯(lián)合組未顯示出明顯的OS優(yōu)勢(shì)，但是較單藥組具有更大發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

2.2.2 依維莫司依維莫司也是一種MTOR抑制劑，與替西羅莫司的不同之處在于依維莫司可行口服給藥。通常認(rèn)為依維莫司在細(xì)胞中與FK506結(jié)合蛋白 12（FK506 binding protein 12，F(xiàn)KBP12）形成復(fù)合物，然后該復(fù)合物通過(guò)結(jié)合MTOR并選擇性抑制其功能而發(fā)揮抗腫瘤的作用[24]。一項(xiàng)Ⅲ期對(duì)照試驗(yàn)（RECORD-1）顯示依維莫司具有良好的臨床效果和安全性，VEGFR-TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mRCC患者可繼續(xù)使用，此項(xiàng)試驗(yàn)中，依維莫司組患者的PFS為4.90個(gè)月，安慰劑組患者的PFS為1.87個(gè)月，表明應(yīng)用依維莫司治療可以明顯延長(zhǎng)患者的 PFS（HR=0.33，95%CI：0.25～0.43，P＜0.01）[25]。據(jù)此，NCCN腎癌治療指南推薦其作為VEGF/TKI抑制劑治療失敗后的二線治療方案。與TKI-TKI模式相比，TKI-MTOR模式下患者的PFS更長(zhǎng)；在安全性方面，TKI-TKI模式容易導(dǎo)致同類藥物不良反應(yīng)的積累，迫使患者停藥，從而影響治療效果及患者的生活質(zhì)量，因此，TKI-MTOR模式更安全[26]。Grimaldi等[27]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)氯喹在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的過(guò)程中與依維莫司具有協(xié)同作用。兩藥聯(lián)合（尤其是同時(shí)給藥時(shí)）可以明顯加速腫瘤細(xì)胞的凋亡，目前進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中。

2.3 HGF-c-MET通路阻斷劑

c-MET是c-MET基因編碼的蛋白質(zhì)，是一種酪氨酸激酶受體。c-MET在多種腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)，可增加蛋白轉(zhuǎn)錄而減少基因擴(kuò)增，且c-MET的高表達(dá)與耐藥性相關(guān)。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）是 c-MET的天然配體，HGF-c-MET是調(diào)控血管生成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期以及細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移等的重要信號(hào)通路?？赏ㄟ^(guò)阻斷該通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)從而達(dá)到抗腫瘤的作用。

卡博替尼是一種小分子TKI，它同時(shí)靶向作用于MET、VEGFR-2、RET、Kit、AXL及FLT3。值得注意的是，VEGFR-TKI耐藥動(dòng)物體內(nèi)的c-MET表達(dá)顯著上調(diào)，表明阻斷HGF-c-MET信號(hào)通路可作為抑制腫瘤血管再生的重要途徑[28]。在多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（CABOSUN）中，研究者招募了157例根據(jù)MSKCC預(yù)后系統(tǒng)評(píng)為高?；蛑形５某踔蝝RCC患者，研究者按照1∶1的比例將其分為兩組，一組患者口服卡博替尼（60 mg，每天1次）直至疾病進(jìn)展，另一組患者連續(xù)口服舒尼替尼（50 mg，每天1次），治療4周后休息2周。本研究結(jié)果顯示，卡博替尼組患者的中位PFS為8.2個(gè)月（95%CI：6.2～8.8個(gè)月）；舒尼替尼組患者的中位PFS為5.6個(gè)月（95%CI：3.4～8.1個(gè)月）[29]。這提示卡博替尼可能比標(biāo)準(zhǔn)的腎癌治療藥物更有效，更能夠延續(xù)腎癌患者的生命，并且卡博替尼表現(xiàn)出對(duì)骨轉(zhuǎn)移所致骨損傷的有效性，減輕諸如骨折和高鈣血癥的發(fā)生率。目前，卡博替尼治療伴有骨轉(zhuǎn)移的晚期腎癌患者的臨床療效評(píng)價(jià)仍需進(jìn)一步深入研究。

3 免疫治療

雖然以VEGF和MTOR為通路的靶向治療改善了晚期腎癌患者的預(yù)后，但幾乎所有的患者均對(duì)上述治療產(chǎn)生耐藥。因此，需要研究新的治療策略以克服耐藥從而使患者獲得持續(xù)性療效。程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）位于T細(xì)胞表面，程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）在眾多腫瘤細(xì)胞中均有所表達(dá)，PD-L1與PD-1結(jié)合后抑制T細(xì)胞的活化甚至誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭。由于腫瘤細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)PD-L1，可使其逃脫免疫監(jiān)視，出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象[30]。因此，阻止PD-L1與PD-1結(jié)合、重新激活衰竭的T細(xì)胞成為了研究的重點(diǎn)。

3.1 納武單抗

納武單抗是PD-1人源化的IgG4單克隆抗體，能夠特異性地抑制PD-1與PD-L1結(jié)合，已經(jīng)被證實(shí)在包括黑色素瘤、肺癌等多種腫瘤中取得了顯著的效果。Motzer等[31]招募了821例既往接受抗血管治療失敗的晚期腎癌患者，將其按照1∶1比例進(jìn)行分組，兩組患者分別接受納武單抗（3 mg/kg，靜脈注射，每2周1次）或依維莫司（10 mg，口服，每日1次）進(jìn)行治療，主要研究終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)為ORR、PFS和安全性。結(jié)果顯示，兩組患者的中位OS分別為25.0個(gè)月與19.6個(gè)月，納武單抗延長(zhǎng)了患者的OS；兩組患者的ORR分別為25%與5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；PFS分別為4.6與4.4個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。可以看出，PD-l單抗治療對(duì)患者的PFS無(wú)明顯改善，但生存優(yōu)勢(shì)明顯?；谠撆R床結(jié)果，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)納武單抗用于晩期腎癌的治療，隨后，Cella等[32]更新了上述研究在生活質(zhì)量方面的調(diào)查數(shù)據(jù)，結(jié)果提示，與依維莫司相比，納武單抗對(duì)患者生活質(zhì)量的改善更有效?，F(xiàn)階段有臨床研究表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療能夠克服PD-1抑制劑單一治療的局限性[33]，在治療mRCC患者的Ⅰ期臨床研究中同樣表明兩種藥物聯(lián)合治療優(yōu)于序貫治療[34]。

3.2 阿特珠單抗

阿特珠單抗是PD-L1的人源化的IgG1抗體，可特異性地阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合。McDermott等[35]招募了70例晚期腎癌患者，其中，63例為透明細(xì)胞癌患者，7例為非透明細(xì)胞癌患者，大部分患者既往接受過(guò)細(xì)胞因子、VEGF-TIK或MTOR抑制劑治療。給予受試者阿特珠單抗治療（靜脈注射，每3周1次）直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，患者的總體中位OS為28.9個(gè)月，中位PFS為5.6個(gè)月，透明細(xì)胞癌的客觀緩解率為15%，非透明細(xì)胞癌未見明顯緩解[36]。另有研究表明，PD-L1的表達(dá)與RCC患者的預(yù)后有關(guān)[36]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，相對(duì)于細(xì)胞因子而言，靶向藥物具有不良反應(yīng)輕微、可改善患者生存情況及提高患者生活質(zhì)量的優(yōu)點(diǎn)，因此成為晚期腎癌患者的一線治療藥物。然而，針對(duì)靶向藥物一線治療耐藥的患者，尚有許多問(wèn)題需要去解決。而靶向藥物的序貫治療、聯(lián)合治療、當(dāng)患者不能耐受靶向藥物不良反應(yīng)時(shí)的減量治療亦是今后需要關(guān)注的重點(diǎn)。免疫治療的生存優(yōu)勢(shì)提示臨床工作者應(yīng)對(duì)此進(jìn)一步進(jìn)行深入探索，相信隨著治療技術(shù)的不斷完善，定能為晚期腎癌患者帶來(lái)新的希望。