索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的應(yīng)用進(jìn)展研究

陸海鵬

（廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

原發(fā)性肝癌作為臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，發(fā)病率和病死率均極高，我國(guó)10年前原發(fā)性肝癌的發(fā)病就已經(jīng)達(dá)到每年30萬(wàn)人以上，死亡人次也高達(dá)30萬(wàn)左右，是惡性腫瘤致死原因中的主要原因之一，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康安全[2]。由于環(huán)境污染、酗酒、乙肝病毒感染等因素影響，我國(guó)已成為全球原發(fā)性肝癌發(fā)病率最高、病死率最高的國(guó)家，近年來(lái)還呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。肝癌根據(jù)病理組織學(xué)通常分為肝細(xì)胞型肝癌、肝膽管細(xì)胞癌和混合性肝癌，該病由于起病隱匿，早期無(wú)特異性癥狀，診斷困難，確診時(shí)大多已經(jīng)進(jìn)展為晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅15%的患者適合手術(shù)切除治療，而喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的患者主要采取藥物治療，且即使適合手術(shù)治療，術(shù)后也容易復(fù)發(fā)，仍需要藥物輔助治療[3]。近年來(lái)分子靶向藥物治療在惡性腫瘤的治療中開(kāi)始逐漸受到廣泛關(guān)注，并成為新的研究課題，而索拉非尼作為代表性靶向治療藥物，其應(yīng)用進(jìn)展也成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)。

1 索拉非尼作用機(jī)制

腫瘤細(xì)胞增生、腫瘤組織血管生成均與腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系，絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路使調(diào)節(jié)腫瘤血管生成和細(xì)胞增生的一個(gè)重要途徑，而多靶向分子治療口服藥物索拉非尼主要對(duì)RAF-1絲氨酸/蘇氨酸激酶活性進(jìn)行抑制，故能發(fā)揮明顯效用[4]。肝臟具有豐富的血供，新生血管可為腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移提供氧氣與營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)新生血管上皮分泌的生長(zhǎng)因子和蛋白降酶、新生血管基膜的不完整性會(huì)為癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)創(chuàng)造條件，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子1、2、3和血小板衍生因子是參與腫瘤新生血管生成的主要細(xì)胞因子，與其受體結(jié)合后共同促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而生成血管。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼能夠通過(guò)RAF介導(dǎo)的傳導(dǎo)通路，對(duì)腫瘤細(xì)胞增值產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)又能夠通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，對(duì)腫瘤組織新生血管形成產(chǎn)生抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。索拉非尼能夠?qū)@些酪氨酸激酶受體產(chǎn)生抑制，從而對(duì)腫瘤血管生成進(jìn)行抑制，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的目的。

2 索拉非尼在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用

2.1 單獨(dú)使用索拉非尼：索拉非尼目前在處于巴塞羅那分期系統(tǒng)C期的原發(fā)性肝癌患者中是標(biāo)準(zhǔn)一線治療方式，目前有諸多研究均證實(shí)索拉非尼可減緩?fù)砥诟伟┎∏檫M(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間。楊柳青等[6]在索拉非尼治療國(guó)人中晚期原發(fā)性肝癌的研究結(jié)果中顯示，可評(píng)價(jià)療效的76例患者治療后疾病控制率為69.7%，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為86 d，中位生存期為214 d，且在進(jìn)一步分層分析結(jié)果中顯示，接受局部治療的患者較未接受任何治療的患者預(yù)后更好，采用索拉非尼治療超過(guò)90 d的患者，無(wú)疾病進(jìn)站時(shí)間和生存期均獲得延長(zhǎng)，提示索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌有較好的疾病控制效果和生存獲益效果，不過(guò)病情進(jìn)展后繼續(xù)服用索拉非尼尚未見(jiàn)明顯生存獲益。張志明等[7]在索拉非尼治療國(guó)人晚期原發(fā)性肝癌的研究結(jié)果中顯示，28例患者經(jīng)治療后24例病情得到穩(wěn)定，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4.2個(gè)月，在不良反應(yīng)上大多表現(xiàn)為1～2級(jí)的輕度不良反應(yīng)，僅10例出現(xiàn)3～4級(jí)的不良反應(yīng)，提示索拉非尼可延長(zhǎng)晚期原發(fā)性肝癌患者的腫瘤無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，且耐受性良好。魏瑤等[8]在索拉非尼治療晚期原發(fā)性肝癌的研究中顯示，20例患者經(jīng)索拉非尼治療后15例得到穩(wěn)定，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.9個(gè)月，中位總生存期為7.7個(gè)月，具有肯定的療效，不良反應(yīng)少且大多可耐受，服藥期間患者生活質(zhì)量能夠保持穩(wěn)定。該類(lèi)研究均說(shuō)明索拉非尼治療原發(fā)性肝癌能夠使患者生存期獲益，是目前治療肝癌的理想藥物。

2.2 索拉非尼聯(lián)合TACE：對(duì)于無(wú)法實(shí)施手術(shù)切除的中晚期肝癌患者，TACE是首選的一種姑息性療法，目前臨床已經(jīng)被證實(shí)其具有延長(zhǎng)患者生存期的功效，不過(guò)該治療方式也具有一定局限性，即可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高表達(dá)，影響患者預(yù)后[9]。索拉非尼對(duì)于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)有抑制作用，其能夠通過(guò)對(duì)其表達(dá)產(chǎn)生抑制，從而對(duì)腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移達(dá)到抑制目的，因此索拉非尼聯(lián)合TACE具有協(xié)同作用，索拉非尼可抑制TACE術(shù)后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的高表達(dá)，對(duì)腫瘤新生血管形成產(chǎn)生阻斷作用，致使癌細(xì)胞徹底壞死，使腫瘤復(fù)發(fā)率降低。孟亞平[10]在索拉非尼聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者肝功能指標(biāo)改善程度顯著優(yōu)于單純TACE組，并發(fā)癥發(fā)生率也明顯更低，同時(shí)術(shù)后1年生存率、2年生存率顯著高于單純TACE組，提示索拉非尼聯(lián)合TACE能夠有效抑制肝癌進(jìn)展，改善肝功能和術(shù)后生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。崔瀚之等[11]在索拉非尼聯(lián)合TACE治療晚期原發(fā)性肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)，患者1年生存率為70.8%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為8個(gè)月，同樣說(shuō)明聯(lián)合使用的明顯效果。TACE主要通過(guò)栓塞阻斷腫瘤的供血?jiǎng)用}達(dá)到治療腫瘤的目的，而索拉非尼通過(guò)作用于與腫瘤相關(guān)的生物靶點(diǎn)達(dá)到治療目的。在陳四明等[12]的研究中，索拉非尼聯(lián)合TACE治療的客觀有效率、臨床獲益率、6個(gè)月生存率、1年生存率及2年生存率分別為57.1%、96.4%、100%、80.9%、75.0%，而單純TACE組分別為25.0%、67.9%、78.6%、60.7%、42.9%，聯(lián)合組顯著高于單純TACE組。

2.3 索拉非尼聯(lián)合其他化療藥物：索拉非尼抗腫瘤效果雖然較高，但高劑量使用會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，因此索拉非尼的使用劑量受到一定限制，使抗腫瘤療效也有所降低，為保證治療效果，臨床常將索拉非尼與其他化療藥物聯(lián)合使用，從而達(dá)到提高抗腫瘤效果、延長(zhǎng)患者生存期的目的。在索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑與吉西他濱的研究中，腫瘤取得的客觀有效率為26.5%，中位生存期為15.7個(gè)月，說(shuō)明該方案有效安全[13]。有研究顯示索拉非尼與阿霉素有聯(lián)合使用的可能，不過(guò)目前尚未在臨床常規(guī)使用，氟尿嘧啶是目前使用最多的抗嘧啶類(lèi)藥物，在消化道腫瘤及其他實(shí)體瘤治療上效果顯著，其與索拉非尼聯(lián)合使用能夠提高療效，延長(zhǎng)生存時(shí)間[14]。

2.4 肝移植后索拉非尼的應(yīng)用：肝癌肝移植手術(shù)是目前能夠使晚期肝癌患者肝功能得到良好恢復(fù)的一種外科治療手段，術(shù)后在此復(fù)發(fā)是影響肝移植手術(shù)效果的主要因素之一，據(jù)相關(guān)研究顯示，肝癌肝移植手術(shù)后患者1年、3年及5年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為19.8%、30.5%及35.8%，我國(guó)肝癌肝移植手術(shù)后總復(fù)發(fā)率高達(dá)42.6%。近年來(lái)臨床學(xué)者開(kāi)始進(jìn)行肝移植后使用索拉非尼的研究，肝癌移植手術(shù)后患者口服索拉非尼，以有效預(yù)防和治療手術(shù)后復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示索拉非尼的應(yīng)用取得了較好的效果，有效降低了肝癌肝移植手術(shù)后一定時(shí)間內(nèi)的復(fù)發(fā)率[15]。通過(guò)收集近年來(lái)的研究報(bào)道，其結(jié)果均顯示肝移植手術(shù)后使用索拉非尼治療能夠使其生存獲益，可有效提高患者生存期，明顯延長(zhǎng)肝癌復(fù)發(fā)時(shí)間，改善復(fù)發(fā)后患者生存狀況，證明索拉非尼在防治肝移植手術(shù)后復(fù)發(fā)的療效明顯，安全性高，不過(guò)仍然需要更多研究深入驗(yàn)證。

3 小 結(jié)

索拉非尼為原發(fā)性肝癌的治療帶來(lái)了福音，使原發(fā)性肝癌的治療得到新的進(jìn)展，目前大量研究已經(jīng)證實(shí)索拉非尼有助于延長(zhǎng)肝癌患者生存期，且不良反應(yīng)耐受，安全性高。隨著索拉非尼的研究日益深入，索拉非尼聯(lián)合TACE、索拉非尼聯(lián)合其他化療藥物等方式也開(kāi)始逐漸在臨床應(yīng)用，并證實(shí)該類(lèi)方式較單純使用索拉非尼能夠使療效進(jìn)一步提高。相信隨著研究的不斷深入，索拉非尼治療原發(fā)性肝癌將會(huì)取得更大的進(jìn)展，其在肝癌的治療上具有廣闊的應(yīng)用前景。