下咽癌根治性放（化）療后復發(fā)的再治療

張燁，王曉雷

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院頭頸外科，北京 100021

頭頸部惡性腫瘤為中國第七大惡性腫瘤，年發(fā)病病例數(shù)量約為10.8萬[1]。其中，下咽癌約占頭頸部惡性腫瘤的5%，以鱗狀細胞癌為主[2]。下咽癌可根據(jù)亞區(qū)劃分為梨狀窩癌、下咽后壁癌和環(huán)后癌。其中，梨狀窩癌約占70%，其次是下咽后壁癌，環(huán)后癌最少見[3]。根據(jù)發(fā)病部位的不同，下咽癌表現(xiàn)出不同的性別特征，例如梨狀窩癌和下咽后壁癌多發(fā)生于男性，環(huán)后癌則多發(fā)生于女性。由于下咽的位置隱蔽，且下咽癌具有沿黏膜下侵犯浸潤、易轉移的特點，其早期癥狀不明顯，多數(shù)下咽癌患者就診時已是晚期，因此，下咽癌患者的預后較其他頭頸部惡性腫瘤患者差[4]。下咽位于呼吸道和消化道的分界處，其治療涉及呼吸、吞咽、發(fā)音功能的保護問題。目前，在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的頭頸部腫瘤臨床實踐指南[5]中，對于大部分T1N0期和部分T2N0期患者（可行留喉手術）推薦行根治性放療聯(lián)合或不聯(lián)合同步化療[以下簡稱“根治性放（化）療”]；對于T2～3期和T1N+期患者推薦可直接行根治性放（化）療或先行誘導化療后完全緩解者再行根治性放（化）療；T4a期患者可行根治性放（化）療，但推薦級別較低。隨著放療技術的不斷發(fā)展，根治性放（化）療已成為部分下咽癌患者的推薦治療手段，其器官功能保護好的特點被廣泛認可，但根治性放（化）療后復發(fā)、殘留、遠處轉移的情況仍不容忽視。有研究顯示，根治性放（化）療后，50%～60%的下咽癌患者出現(xiàn)復發(fā)，4.2%的患者出現(xiàn)遠處轉移[6-7]。因此，根治性放（化）療后的再治療成為了不可逃避的問題，對于部分局部、區(qū)域復發(fā)的患者，可行手術挽救或再放療；對于其他患者，則通過化療、支持治療等全身治療方式控制患者的臨床癥狀，提高患者的生活質量，并延長患者的生存期。本文從手術挽救、再放療、全身治療等方面對下咽癌根治性放（化）療后復發(fā)再治療的研究進展作一綜述。

1 手術挽救

1.1 原發(fā)灶的手術挽救

對于根治性放（化）療后復發(fā)的下咽癌患者，在綜合評估腫瘤可切除的情況下，挽救性手術通常是首選的有效治療手段。研究顯示，根治性放療后局部復發(fā)下咽癌患者行手術挽救的成功率為40%[8]。雖然手術挽救面臨著局部難以切除、修復重建困難等問題，但成功行手術挽救可提高局部復發(fā)患者的生存率，行手術挽救的患者5年生存率為57.1%，而行非手術治療患者的5年生存率僅為3.5%[9]。有研究對41例放療后復發(fā)的下咽癌患者的臨床資料進行回顧性分析，結果發(fā)現(xiàn)，腫瘤的原始T分期及腫瘤位置是患者能否行挽救性手術的重要影響因素，T1期、T2期和腫瘤位于環(huán)后、梨狀窩的患者復發(fā)后行手術挽救的可能性更大[9]。挽救性手術多采取全喉、全下咽（+全食管）切除的方式，僅一小部分發(fā)現(xiàn)極早的患者可行喉、下咽部分切除術，以達到腫瘤根治性切除的目的。盡管于手術時做到足夠的切除范圍，但仍可見到12.5%～41.0%的切緣陽性率，而切緣陽性患者再復發(fā)的數(shù)量明顯增多，3年生存率下降[10-12]。

1.2 挽救性手術的術后并發(fā)癥

對于根治性放（化）療后1年內(nèi)行挽救性手術患者，其術后并發(fā)癥的發(fā)生率高于根治性放（化）療后1年后行挽救性手術的患者[13-14]。復發(fā)患者行挽救性手術后，常見的并發(fā)癥包括咽瘺、傷口裂開、術后出血等。研究顯示，根治性放（化）療失敗后，挽救性全喉切除術患者的并發(fā)癥發(fā)生率為50%～92%，其中，咽瘺的發(fā)生率為11%～58%[15]。

1.3 原發(fā)灶手術挽救后的修復

下咽癌根治性放（化）療后復發(fā)患者行挽救性手術后，針對下咽的缺損，目前國內(nèi)外有多種手術修復方法。有研究發(fā)現(xiàn)，選取放療照射野外的組織進行修復的方法，可以解決由放療所致的局部組織愈合能力下降的問題，并提高傷口的愈合率，減少術后咽瘺等并發(fā)癥的發(fā)生[16]。Gil等[17]研究認為，術前已接受放（化）療是挽救性手術后咽瘺發(fā)生的獨立危險因素。在該研究中，胸大肌皮瓣修復組中，有64%的患者術前曾接受過放（化）療，而不修復組中，25%的患者術前曾接受過放（化）療，但兩組患者在咽瘺的發(fā)生率方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示了皮瓣修復對于減少曾接受放（化）療患者挽救性手術術后咽瘺的發(fā)生的潛在作用。Paleri等[18]對共包含了近600例行挽救性全喉切除術患者的7個研究進行系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，對于放（化）療后行挽救性手術的患者，組織瓣修復在預防咽瘺的發(fā)生方面具有明顯的優(yōu)勢，與不修復相比，組織瓣修復可使咽瘺的發(fā)生率下降1/3。

1.4 修復方式的選擇

1960年由ONG和LEE[19]首次提出的將胃上提與口咽吻合的方法是最早出現(xiàn)的修復方法。該方法的優(yōu)勢在于其僅有一個吻合口，這有助于降低術后吻合口狹窄及咽瘺的發(fā)生率。但有研究顯示，該術式的死亡率為5%～25%，術后并發(fā)癥的發(fā)生率為26%～55%[20-21]。張彬等[22]回顧性分析了92例行咽胃吻合術的患者的臨床資料，結果與上述研究基本相符，其中，有40例患者出現(xiàn)與重建相關的近期并發(fā)癥，發(fā)生率為43%，其中，手術死亡患者10例（11%），嚴重并發(fā)癥（包括替代或移植物壞死、吻合口瘺、縱隔感染、頸動脈感染后破裂出血、上消化道出血、脾出血和腹部傷口疝等）26例（28%），一般并發(fā)癥（包括傷口感染、傷口積液、胸腔積液、氣胸和傷口延遲愈合等）19例（21%）。胸大肌皮瓣、前臂游離皮瓣、股前外側皮瓣、游離空腸等修復方法被相繼報道[23-26]。Chan等[26]研究認為，行游離空腸修復法后，患者咽瘺的發(fā)生率為4.6%，吻合口狹窄的發(fā)生率為2.3%，均低于胸大肌皮瓣修復法（咽瘺的發(fā)生率為23.9%，吻合口狹窄的發(fā)生率為27.2%）和股前外側皮瓣修復法（咽瘺的發(fā)生率為12.5%，吻合口狹窄的發(fā)生率為12.5%）；在條件適合的情況下，游離空腸修復法是下咽環(huán)周缺損的首選修復方式。Yu等[27]則認為，應用95%的股前外側皮瓣修復患者恢復完全經(jīng)口進食，且利用氣管食管造瘺方法恢復語言功能的滿意率達89%，高于游離空腸修復法的22%。對于下咽癌根治性放（化）療后復發(fā)行挽救性手術時的修復方式，目前尚無公認的最佳選擇，應結合患者的具體情況及手術醫(yī)師的水平進行綜合選擇。

1.5 區(qū)域復發(fā)/殘留淋巴結的處理

區(qū)域復發(fā)/殘留淋巴結的處理方式一直存在爭議。放（化）療后頸部組織增生、壞死以及腫瘤在淋巴結內(nèi)的分布不均導致CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超聲的診斷困難，甚至是穿刺細胞學假陰性結果等的出現(xiàn)，使治療后頸部區(qū)域評估受到影響[28-29]。對于N1期患者，目前認為，根治性放（化）療后的區(qū)域控制率高，僅在臨床懷疑頸部轉移淋巴結殘留時對患者行頸清掃術[30]。對于 N2～3期患者，部分學者認為應對所有 N2～3期患者行計劃性頸清掃術，以提高區(qū)域控制率[31]。更多大樣本的研究則認為，對于行根治性放（化）療后完全緩解的N2～3期患者可采取觀察的策略，即暫不行計劃性頸清掃術，這并不影響患者的預后，而對于未達到完全緩解的患者則行計劃性頸清掃術[32-33]。對于頸清掃術的范圍，傳統(tǒng)觀念認為，由于根治性放（化）療后淋巴結復發(fā)/殘留的手術挽救極其困難，應對根治性放（化）療后淋巴結復發(fā)/殘留患者行（改良）根治性頸清掃術，以達到消除所有殘留轉移淋巴結的目的。但Robbins等[34]研究發(fā)現(xiàn)，對淋巴結殘留患者行擇區(qū)頸清掃術，患者的總生存期與行改良根治性頸清掃術患者的總生存期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。并通過進一步的研究發(fā)現(xiàn)，對于殘留淋巴結局限于1個亞區(qū)的患者，清掃范圍在兩個亞區(qū)以內(nèi)的擇區(qū)頸清掃術也是值得推薦的[35]。

2 再放療

既往的觀點認為，根治性放療已達到組織可耐受的最大劑量，若患者行根治性放療后復發(fā)，再放療則會給患者帶來嚴重的不良反應，提高并發(fā)癥的發(fā)生率[36-37]。因此，再放療曾一度不被學者接受。根治性放療后復發(fā)再放療的主要并發(fā)癥包括放射性骨壞死、頸動脈破裂、放射性黏膜壞死、敗血癥等[38-39]。近年來，隨著放療技術的不斷發(fā)展，再放療這一治療方法逐漸受到越來越多學者的認可。調(diào)強放療和立體定向放療是放療技術發(fā)展的代表性成果，具有可以提高靶區(qū)放療劑量，同時減少對周圍正常組織照射劑量的優(yōu)點，從而提高局部區(qū)域控制率，保護正常組織，減少并發(fā)癥的發(fā)生[40-41]。同時，TOMO放療、質子放療等技術也逐漸應用于臨床。

2.1 手術挽救后的再放療

對于可行挽救性手術的患者，挽救性手術后輔以再放療被逐漸接受。Janot等[42]對130例行挽救性手術的患者進行了隨機對照研究，65例患者單純行挽救性手術，65例患者行挽救手術后行再放（化）療，研究發(fā)現(xiàn)，術后放（化）療與單純行挽救性手術相比，雖然患者的總生存期未明顯延長，但無病生存期延長，局部區(qū)域控制率提高；基于術后再放（化）療患者的遠期不良反應發(fā)生率高于單純行挽救性手術患者這一特點，研究者認為應對具有術后切緣陽性、淋巴結包膜外侵犯等再復發(fā)高危因素的患者行術后的再放（化）療。另有研究發(fā)現(xiàn)，首次放療后復發(fā)的時間是影響再放療后患者獲益的主要影響因素，且兩次放療的間隔時間應大于6個月、患者的全身狀況良好[43-45]。

2.2 無法行挽救性手術患者的再放療

對于無法行挽救性手術的患者，再放療結合化療成為一種選擇。但此治療方法目前仍存在較大的爭議。美國腫瘤放射治療協(xié)作組的一項Ⅱ期臨床試驗認為，放療聯(lián)合順鉑+紫杉醇化療患者的中位生存期、1年和2年生存率均高于既往單純應用化療的患者，但嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率較高[46]。一個面向全美各州放療醫(yī)師的調(diào)查問卷中，涉及對1例行根治性放（化）療后2年局部復發(fā)患者的后續(xù)治療意見調(diào)查，結果顯示，約66.7%的醫(yī)師在臨床工作中傾向于選擇放療聯(lián)合化療這種治療方式，而當復發(fā)時間更改為6個月時，考慮組織耐受能力等因素，67.0%的醫(yī)師將治療方案調(diào)整為單純化療[47]。Tortochaux等[48]的復發(fā)后再放療結合化療與單純化療相比的Ⅲ期臨床試驗因入組過慢的問題而被提前終止，因此未能夠得出可靠的結論。

3 全身治療

根治性放（化）療后復發(fā)下咽癌患者的全身治療方法主要為姑息性治療。順鉑、卡鉑、多西他賽、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、培美曲塞、甲氨蝶呤等均被認為可應用于復發(fā)患者的單藥化療，但有效率僅為10%～30%，且單藥應用時，各藥物對患者生存率的影響無顯著差別[49]。多藥聯(lián)合應用可提高有效率和局部區(qū)域控制率，但藥物帶來的不良反應更大，且對于患者的總生存期無明顯的改善作用，可應用于年輕、全身狀況好、需要盡快緩解癥狀的患者[50]。西妥昔單抗是一種針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向藥物。對于以鉑類為基礎的化療方案耐藥的患者，單藥應用西妥昔單抗顯示出了較好的治療效果[51]。Ⅲ期臨床試驗顯示，西妥昔單抗與順鉑聯(lián)合應用與單藥順鉑相比，雖不能夠延長患者的總生存期和無進展生存期，但有效率從10%上升至26%[52]。另一項隨機對照研究將442例患者隨機分為兩組，一組患者為未使用西妥昔單抗組，患者應用順鉑+5-氟尿嘧啶方案或卡鉑+5-氟尿嘧啶方案進行治療；另一組為聯(lián)合西妥昔單抗組，患者應用順鉑+5-氟尿嘧啶+西妥昔單抗方案或卡鉑+5-氟尿嘧啶+西妥昔單抗方案進行治療，結果顯示，聯(lián)合西妥昔單抗組患者的總生存期較未使用西妥昔單抗組患者延長了2.7個月（10.1個月vs7.4個月），無進展生存期和有效率也高于未使用西妥昔單抗組[53]。目前，派姆單抗、貝伐珠單抗、帕尼單抗、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼等靶向藥物也展現(xiàn)出了較好的應用前景，但其具體的臨床效果仍有待進行進一步深入的研究。

綜上所述，根治性放（化）療后復發(fā)患者的再治療仍面臨較多的困難。挽救性手術治療仍是下咽癌根治性放（化）療后復發(fā)患者首選的有效治療手段。近年來，影像學技術的不斷發(fā)展為盡早發(fā)現(xiàn)復發(fā)病灶提供了可能；放療技術的發(fā)展和新型化療靶向藥物的出現(xiàn)在增強治療效果、減少不良反應、提高患者生活質量方面發(fā)揮了重要的作用。對于根治性放（化）療后復發(fā)患者的治療選擇，應多學科聯(lián)合，綜合考慮患者的具體情況，從而制定出個體化的治療方案。同時。期待新的研究成果應用于臨床，以延長患者的生存期，提高患者的生活質量。