CA125、CA153及HE4聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值研究

屈潔，劉果艷，王曉琴#

1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，西安 7100612無(wú)錫市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 無(wú)錫 214002

子宮內(nèi)膜癌是一種常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，原發(fā)于子宮內(nèi)膜上皮，多見(jiàn)于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后老年婦女[1]。近年來(lái)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐漸上升，且發(fā)病逐漸呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性的身心健康[2]。早期診斷和治療對(duì)提高患者的生存率和改善預(yù)后有重要的意義[3]。目前，診斷性刮宮術(shù)和影像學(xué)檢查仍是子宮內(nèi)膜癌的主要診斷方法。隨著生物檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)也逐漸成為子宮內(nèi)膜癌的重要診斷方法[4]。本研究通過(guò)對(duì)比糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類(lèi)抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、人附睪蛋白 4（human epididymal protein 4，HE4）單項(xiàng)和多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的陽(yáng)性率、靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率及約登指數(shù)，研究CA125、CA153、HE4對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2017年12月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜增生患者的臨床資料以及同期健康體檢女性的體檢資料。子宮內(nèi)膜癌患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：均接受子宮內(nèi)膜癌手術(shù)治療，術(shù)后病理確診為子宮內(nèi)膜癌；排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他器官腫瘤病史，曾接受放療、化療及激素治療。子宮內(nèi)膜增生患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)宮腔鏡內(nèi)膜活檢診斷為子宮內(nèi)膜增生；排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有子宮內(nèi)膜癌或其他器官腫瘤。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入84例子宮內(nèi)膜癌患者（內(nèi)膜癌組）和70例子宮內(nèi)膜增生患者（內(nèi)膜增生組）。內(nèi)膜癌組84例患者的年齡為32～72歲，平均年齡為（50.2±15.5）歲；術(shù)后病理分期參照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟修訂的外陰癌、子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌分期[5]，Ⅰ～Ⅱ期56例，Ⅲ～Ⅳ期28例。內(nèi)膜增生組70例患者的年齡為34～75歲，平均年齡為（49.7±15.9）歲。女性健康體檢者的納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)體檢證實(shí)為健康女性，不伴有子宮內(nèi)膜增生及腫瘤，按照內(nèi)膜癌組及內(nèi)膜增生組患者的一般情況進(jìn)行匹配；排除標(biāo)準(zhǔn)：哺乳期或妊娠期女性，體檢近期服用激素治療，有腫瘤病史。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入72例女性健康體檢者（對(duì)照組）。對(duì)照組72例體檢者的年齡為33～70歲，平均年齡為（51.4±16.8）歲。3組患者的年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

比較3組受試者的CA125、CA153、HE4水平及陽(yáng)性率。以病理檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算并比較腫瘤標(biāo)志物（CA125、CA153、HE4）單項(xiàng)、兩項(xiàng)及三項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、約登指數(shù)，并比較不同子宮內(nèi)膜癌病理分期患者的CA125、CA153、HE4水平及陽(yáng)性率。所有對(duì)象均在入院次日或體檢日抽取空腹靜脈血5 ml，采血后進(jìn)行離心，分離血清，4 h內(nèi)采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CA125、CA153及HE4水平（儀器是羅氏診斷E602電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑是羅氏診斷的配套試劑）。判斷標(biāo)準(zhǔn)：3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的正常值為：CA125＜35 U/ml、CA153＜25 U/ml及 HE4＜140 pmol/L；單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)檢測(cè)值＞正常臨界值為陽(yáng)性，聯(lián)合檢測(cè)時(shí)任一指標(biāo)值＞正常臨界值為陽(yáng)性。靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%，特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%，準(zhǔn)確率=（真陽(yáng)性+真陰性）例數(shù)/總例數(shù)×100%，約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果比較

3組受試者的血清CA125、CA153、HE4水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；內(nèi)膜癌組患者的血清CA125、CA153、HE4水平均高于內(nèi)膜增生組及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；內(nèi)膜增生組患者與對(duì)照組體檢者的血清CA125、CA153、HE4水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。3組受試者的血清CA125、CA153、HE4陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；內(nèi)膜癌組患者的血清CA125、CA153、HE4的陽(yáng)性率均高于內(nèi)膜增生組及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；內(nèi)膜增生組患者與對(duì)照組體檢者的血清CA125、CA153、HE4的陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.2 腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)及聯(lián)合診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率及約登指數(shù)

CA125+CA153+HE4三項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度均高于 CA125、CA153、HE4、CA125+CA153、CA125+HE4、CA153+HE4診斷，差異均有統(tǒng)計(jì) 學(xué)意 義（χ2=31.376、37.735、20.165、25.526、6.171、7.954，P＜0.05）。CA125+CA153+HE4三項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的特異度明顯低于HE4診斷，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.205，P＜0.01）；而CA125+CA153+HE4三項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的特異度與 CA125、CA153、CA125+CA153、CA125+HE4、CA153+HE4診斷的特異度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CA125+CA153+HE4三項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的準(zhǔn)確率明顯高于CA125、CA153、CA125+CA153診斷，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.442、13.975、11.063，P＜ 0.01）；CA125+CA153+HE4三項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的準(zhǔn)確率均高于HE4、CA125+HE4、CA153+HE4診斷，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在單項(xiàng)、兩項(xiàng)聯(lián)合、三項(xiàng)聯(lián)合診斷中，CA125+CA153+HE4三項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的約登指數(shù)最高。CA125+HE4兩項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度、準(zhǔn)確率、約登指數(shù)僅次于CA125+CA153+HE4三項(xiàng)聯(lián)合診斷。（表3）

表1 3組單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表1 3組單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：a與對(duì)照組比較，P＜0.05；b與內(nèi)膜增生組比較，P＜0.05

CA125（U/ml）26.62±8.44 28.54±9.32 61.62±14.84a b 233.172 0.000 CA153（U/ml）30.41±10.08 33.07±9.63 51.58±16.25a b 66.107 0.000組別對(duì)照組（n=72）內(nèi)膜增生組（n=70）內(nèi)膜癌組（n=84）F值P值注：a與對(duì)照組比較，P＜0.05；b與內(nèi)膜增生組比較，P＜0.05 HE4（pmol/L）86.40±22.38 85.21±20.76 206.16±22.27a b 800.630 0.000

表2 3組單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的陽(yáng)性情況比較[n（%）]

表3 腫瘤標(biāo)志物診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率及約登指數(shù)

2.3 不同子宮內(nèi)膜癌病理分期患者的血清CA125、CA153、HE4水平及陽(yáng)性率比較

Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者的血清CA125、CA153、HE4水平分別為（96.19±30.07）U/ml、（75.21±18.06）U/ml、（257.57±50.91）pmol/L，均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者的（44.34±14.65）U/ml、（39.76±10.68）U/ml、（180.46±31.43）pmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.659、11.294、8.557，P＜0.01）。Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者的血清CA125、HE4的陽(yáng)性率分別為67.86%（19/28）、92.86%（26/28），均高于Ⅰ～Ⅱ期患者的 42.86%（24/56）、44.64%（25/56），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.669、18.193，P＜0.05）；Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者的血清CA153的陽(yáng)性率為60.71%（17/28），高于Ⅰ～Ⅱ期患者的39.29%（22/56），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.446，P＞0.05）。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌早期主要癥狀為陰道異常流血或流液，主要診斷方式為診斷性刮宮術(shù)和影像學(xué)檢查[6]。診斷性刮宮術(shù)屬于有創(chuàng)檢查，對(duì)術(shù)者的操作水平要求較高且存在遺漏病灶的可能；B超檢查的特異性較差，難以分辨早期子宮內(nèi)膜癌與子宮內(nèi)膜增生。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)具有創(chuàng)傷小、經(jīng)濟(jì)及易于操作的特點(diǎn)，在臨床被廣泛應(yīng)用。CA125是體腔上皮細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，是較早發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)抗原[7]，對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的診斷有重要的意義[8]，在健康女性及子宮良性病變患者的血清中均有不同程度升高[9]。研究顯示，CA125單項(xiàng)診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度較低，為16%～31%[10]。本研究結(jié)果顯示，血清CA125單項(xiàng)診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度依然較低，為51.19%，準(zhǔn)確率為76.11%。CA153是乳腺癌的重要腫瘤標(biāo)志物，產(chǎn)生于乳腺表面糖原蛋白，在子宮內(nèi)膜癌等其他婦科腫瘤中也存在異常表達(dá)[11]。本研究結(jié)果顯示，CA153單項(xiàng)診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度為46.43%，準(zhǔn)確率為72.57%。可見(jiàn)CA125和CA153單獨(dú)用于子宮內(nèi)膜癌診斷的價(jià)值較低，存在不同程度的漏診和誤診。HE4是一種發(fā)現(xiàn)于人附睪上皮由乳清酸性蛋白基因編碼的分泌型糖蛋白[12]，是一種新的腫瘤標(biāo)志物，在子宮內(nèi)膜癌組織及血清中高表達(dá)，在正常組織及良性腫瘤中幾乎不表達(dá)[13]，在子宮內(nèi)膜癌診斷中特異度較高[14-15]。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)膜癌組患者的血清HE4水平高于內(nèi)膜增生組及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HE4單項(xiàng)診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率均高于CA125及CA153單項(xiàng)診斷，對(duì)照組中HE4無(wú)陽(yáng)性表達(dá)，因此HE4單項(xiàng)診斷子宮內(nèi)膜癌的價(jià)值高于CA125、CA153，對(duì)正常人群子宮內(nèi)膜癌的篩查有一定價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，CA125+CA153+HE4三項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度高于單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物診斷和兩項(xiàng)聯(lián)合診斷（P＜0.05）；在單項(xiàng)、兩項(xiàng)聯(lián)合、三項(xiàng)聯(lián)合診斷中，CA125+CA153+HE4三項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的約登指數(shù)最高；CA125+HE4兩項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度、準(zhǔn)確率、約登指數(shù)僅次于三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷，這提示CA125+HE4聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的價(jià)值較高，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[16-17]。雖然本研究中HE4單項(xiàng)診斷子宮內(nèi)膜癌的特異度為98.59%，但HE4單項(xiàng)診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度、準(zhǔn)確率、約登指數(shù)均低于CA125+CA153+HE4聯(lián)合診斷。因此，與單項(xiàng)或兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物診斷比較，CA125+CA153+HE4三項(xiàng)聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌，可以有效地提高診斷的靈敏度、準(zhǔn)確率，減少漏診與誤診，是更好的子宮內(nèi)膜癌診斷指標(biāo)。

病理分期是影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后和治療的重要因素[18]。研究顯示，HE4可作為評(píng)估子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的獨(dú)立因素，其與子宮內(nèi)膜癌病理分期有密切的關(guān)系[19]。本研究結(jié)果顯示，Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者的血清CA125、CA153、HE4水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），可見(jiàn)CA125、CA153及HE4水平越高，提示腫瘤病理分期越高。有研究者認(rèn)為這可能與Ⅰ～Ⅱ期腫瘤患者的腫瘤標(biāo)志物尚未進(jìn)入血液有關(guān)[20]。因此，術(shù)前檢測(cè)血清CA125、CA153及HE4水平，可以為臨床醫(yī)師評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者的病理分期提供參考，有助于選擇更合適的治療方案。

綜上所述，HE4作為子宮內(nèi)膜癌的腫瘤標(biāo)志物，特異度高，診斷價(jià)值高于CA125及CA153，對(duì)正常人群子宮內(nèi)膜癌的篩查有一定的價(jià)值。術(shù)前檢測(cè)血清CA125、CA153及HE4水平，可為臨床醫(yī)師評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者的病理分期提供參考，CA125+CA153+HE4聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的價(jià)值高于單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物診斷和兩項(xiàng)聯(lián)合診斷。