阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療治療Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究

潘振華，單娟，郭小奇，程志垚，李定杰

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，鄭州 450008

近年來，肺癌在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率均急劇上升，已躍居惡性腫瘤首位，對(duì)人們的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。與小細(xì)胞肺癌相比，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移較晚。肺癌患者中，80%～85%為NSCLC，由于早期癥狀具有隱匿性，導(dǎo)致大多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)展至晚期，錯(cuò)過手術(shù)治療時(shí)機(jī)[2]。目前，臨床治療晚期NSCLC的主要手段為放化療，但放化療會(huì)造成一定的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者預(yù)后較差[3]。如何進(jìn)一步提高NSCLC患者的臨床療效是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)。有研究顯示，抗血管生成藥物聯(lián)合放療可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，增強(qiáng)治療效果[4]。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療治療Ⅲ～Ⅳ期NSCLC，分析其應(yīng)用效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2017年12月鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的70例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診，符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70分[6]；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；④不可接受手術(shù)治療或者患者拒絕手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并放療禁忌證或無法耐受放療；②伴有重度貧血及嚴(yán)重感染；③白細(xì)胞、血小板水平低于正常范圍；④合并肝、腎、心等重要臟器疾病。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將70例患者分為對(duì)照組和觀察組，每組35例，對(duì)照組患者給予調(diào)強(qiáng)適形放療，觀察組患者給予阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療。觀察組中，男19例，女16例；年齡29～76歲，平均（56.62±9.23）歲；病程1～5年，平均（3.08±1.02）年；病理類型：鱗癌19例，腺癌10例，大細(xì)胞癌6例。對(duì)照組中，男21例，女14例；年齡31～77歲，平均（57.38±9.81）歲；病程1～6年，平均（3.10±1.04）年；病理類型：鱗癌18例，腺癌13例，大細(xì)胞癌4例。兩組患者的性別、年齡、病程及病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 放療方法

對(duì)照組患者給予調(diào)強(qiáng)適形放療，具體治療方法如下：患者取仰臥位，雙手上舉置于額前，熱塑體膜固定。大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）定義為原發(fā)肺部腫瘤；GTVnd定義為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）為GTV外放6 mm或8 mm（根據(jù)病理類型），并且包括GTVnd外放5 mm，以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所在的淋巴結(jié)引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）為CTV外放5 mm。危及器官劑量限制為平均肺劑量＜18 Gy，雙肺V5＜65%，雙肺V20＜28%，雙肺V30＜20%，食管V50＜50%，心臟V30＜40%，心臟 V40＜30%，脊髓危及器官計(jì)劃靶區(qū)（planning organ at risk volume，PRV）（脊髓均勻外擴(kuò)5 mm）＜45 Gy。在Monaco治療計(jì)劃系統(tǒng)中進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)5～7個(gè)照射野調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃，均使用蒙卡算法，靶區(qū)劑量覆蓋要求100%處方劑量包括95%以上的PTV，選用醫(yī)科達(dá)Synergy加速器進(jìn)行放療。使用錐形束計(jì)算機(jī)斷層掃描（cone beam computed tomography，CBCT）進(jìn)行體位驗(yàn)證。

觀察組患者給予阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療，具體治療方法如下：①阿帕替尼用藥方式為口服，每天1次，每次850 mg，9周為1個(gè)療程，持續(xù)2個(gè)療程。②放療方法同對(duì)照組患者。

1.3 療效評(píng)價(jià)

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR），治療后腫瘤病灶全部消失；部分緩解（partial response，PR），治療后腫瘤體積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），治療后腫瘤體積縮?。?0%或增加≤25%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），治療后腫瘤體積增加＞25%，或者出現(xiàn)新病灶。治療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察治療前后兩組患者的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶 9（matrix metalloproteinase9，MMP9）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)上述指標(biāo)，試劑購自羅氏公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行[8]；②采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)治療前后兩組患者的生活質(zhì)量，KPS評(píng)分增加≥10分為提高，增加或減少＜10分為穩(wěn)定，減少≥10分為降低，生活質(zhì)量改善率=（提高+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%[9]；③觀察治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少以及肝腎功能不全。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的治療有效率為82.86%（29/35），高于對(duì)照組的60.00%（21/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.480，P=0.034）。（表1）

2.2 血清CEA和CYFRA21-1水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA和CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA和CYFRA21-1水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清CEA和CYFRA21-1水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

表2 治療前后兩組患者血清CEA和CYFRA21-1水平的比較（ng/ml，±s）

表2 治療前后兩組患者血清CEA和CYFRA21-1水平的比較（ng/ml，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

治療后4.25±0.47*6.89±1.02*13.907 0.000 21.82±4.14 21.95±4.26 0.130 0.898 13.77±2.02*17.38±3.15*5.707 0.000 8.37±1.43 8.51±1.46 0.405 0.688觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）t值P值CEA治療前 治療后CYFRA21-1治療前組別

2.3 血清VEGF和MMP9水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGF和MMP9水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清VEGF和MMP9水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清VEGF和MMP9水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清VEGF和MMP9水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者血清VEGF和MMP9水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）t值P值749.3±70.8 750.5±68.8 0.073 0.943 292.0±39.6*458.4±47.1*15.997 0.000 1827.1±191.3 1821.5±187.3 0.125 0.901 1043.4±95.4*1327.2±114.5*11.272 0.000 VEGF（ng/L）治療前 治療后MMP9（ng/ml）治療前 治療后

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療后，觀察組患者的生活質(zhì)量改善率為82.86%（29/35），高于對(duì)照組的 57.14%（20/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.510，P=0.019）。（表4）

表4 治療后兩組患者的生活質(zhì)量[n（%）]

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為17.14%（6/35），低于對(duì)照組的40.00%（14/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.480，P=0.034）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC是肺癌中最常見的一類，具有惡性程度高、早期診斷困難等特點(diǎn)，大部分患者在確診時(shí)已發(fā)展至晚期。由于晚期NSCLC患者已失去手術(shù)切除治療的機(jī)會(huì)，因此放療或化療成為其主要的治療手段。近年來，NSCLC的放療取得巨大進(jìn)步，三維適形放療、調(diào)強(qiáng)適形放療以及超高能射線放療等技術(shù)的應(yīng)用大大提高了放療的治療效果[10-11]。調(diào)強(qiáng)適形放療的應(yīng)用使得靶區(qū)照射劑量提高，而周圍正常組織的照射劑量減少，從而在提高治療效果的同時(shí)，減少對(duì)正常組織的損傷[12]。研究表明，調(diào)強(qiáng)適形放療用于治療腫瘤的劑量分布優(yōu)于三維適形放療，可提高患者的總生存率和疾病控制率[13-15]。因此，調(diào)強(qiáng)適形放療在NSCLC的治療中已得到廣泛應(yīng)用。由于晚期NSCLC患者自身體質(zhì)普遍較差，生理機(jī)能減退，以及放療不可避免地對(duì)人體造成損害，因此，部分患者的耐受性逐漸下降，臨床效果欠佳，不良反應(yīng)較大，患者預(yù)后較差[16-17]。如何提高NSCLC的治療效果，延長(zhǎng)患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

隨著腫瘤研究的深入，肺癌藥物靶向治療取得較大進(jìn)展。阿帕替尼是一種新型的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）拮抗劑，能夠有效結(jié)合VEGFR-2中的三磷酸腺苷，使VEGFR-2無法被激活，從而阻斷下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)以及腫瘤血管的生成。與索拉非尼、舒尼替尼等同類抗血管生成藥物相比，阿帕替尼拮抗VEGFR-2的效果更佳[18]。阿帕替尼在抑制血小管生成、腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移方面的療效已得到證實(shí)[19]。目前，阿帕替尼較多應(yīng)用于乳腺癌、晚期胃癌中，在晚期肺癌中的應(yīng)用也逐漸增多。研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物與放療聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，阿帕替尼與調(diào)強(qiáng)適形放療聯(lián)用能夠致敏血管內(nèi)皮細(xì)胞，殺傷腫瘤內(nèi)部血管，減少腫瘤血氧供給，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，加速其凋亡，而且抗血管生成藥物的應(yīng)用有助于提高腫瘤內(nèi)部氧分壓，從而增強(qiáng)放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力[20-22]。

本研究中，應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者的近期療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用調(diào)強(qiáng)適形放療的患者（P＜0.05）。分析原因可能是調(diào)強(qiáng)適形放療的主要靶點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞，而阿帕替尼的主要作用是抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，二者可發(fā)揮協(xié)同作用，從而增強(qiáng)臨床療效。CEA、CYFRA21-1、VEGF及MMP9與肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其水平高低可在一定程度上反映治療效果[23]。CEA是一種腫瘤標(biāo)志物，其水平異常升高與多種腫瘤密切相關(guān)。CYFRA21-1是診斷NSCLC的首要標(biāo)志物，具有較高的靈敏度和特異度，其水平升高提示NSCLC發(fā)展或預(yù)后較差[24]。MMP9水平的升高在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用[25]。本研究結(jié)果顯示，治療后應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者的CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9水平均明顯低于單獨(dú)應(yīng)用調(diào)強(qiáng)適形放療的患者（P＜0.01），提示阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療可有效降低NSCLC患者的血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9水平，這與阿帕替尼和放療的協(xié)同作用機(jī)制密切相關(guān)。生活質(zhì)量方面，應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療的NSCLC患者的生活質(zhì)量改善率高于單獨(dú)應(yīng)用調(diào)強(qiáng)適形放療的患者（P＜0.05）。此外，應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療的NSCLC患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單獨(dú)應(yīng)用調(diào)強(qiáng)適形放療的患者（P＜0.05），提示采用阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療的安全性較高。二者聯(lián)合治療既可發(fā)揮抗血管生成藥物作用時(shí)間長(zhǎng)、給予劑量低的優(yōu)點(diǎn)，又能縮短放療恢復(fù)期，細(xì)胞毒性發(fā)揮快，從而減少不良反應(yīng)。綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療具有協(xié)同作用，可提高Ⅲ～Ⅳ期NSCLC的臨床療效，且安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，建議在臨床推廣應(yīng)用。