• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    亞硝胺及前體化合物的致癌效應(yīng)及其食用安全性研究進(jìn)展

    2018-12-30 14:34:36淼張倩男楊張立實賈旭東
    癌變·畸變·突變 2018年1期
    關(guān)鍵詞:致癌性亞硝胺前體

    徐 淼張倩男楊 輝 * 張立實 賈旭東*

    ( 1.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院,四川 成 都 610041;2.衛(wèi)生部食品安全風(fēng)險評估重點實驗室,國家食品安全風(fēng)險評估中心,北京 100021 )

    亞硝胺是環(huán)境中常見的一類化學(xué)致癌物,在食物、飲用水、煙草、酒精飲料、化妝品中廣泛存在。就食源性污染而言,亞硝胺常源于熏肉、烤肉、咸魚等肉類食品的加工;此外,膳食攝入的硝酸鹽和亞硝酸鹽能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)閬喯醢穂1-2]。 我國食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)《GB 2760-2014 食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》允許硝酸鹽、亞硝酸鹽作為食品添加劑在食品工業(yè)中使用,隨著其使用量日益增加,亞硝胺體內(nèi)暴露水平相應(yīng)地也會潛在增加。亞硝胺能夠在不同種屬動物中誘發(fā)腫瘤,但目前關(guān)于其致癌性的人體研究資料不足。越來越多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),世界不同地區(qū)人群的食管癌和胃癌發(fā)病風(fēng)險與亞硝胺及前體化合物的膳食攝入量密切相關(guān)[3-6]。因此,作為一種重要的食源性危害因素,亞硝胺致癌效應(yīng)及暴露水平研究資料的更新積累對于我國人群亞硝胺及前體化合物的食用安全風(fēng)險評估至關(guān)重要。本文就亞硝胺致癌效應(yīng)研究進(jìn)展及國內(nèi)外相關(guān)食品安全管理現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

    1 亞硝胺的來源

    1.1 外源性攝入

    食品生產(chǎn)加工過程和保藏方式如添加防腐劑、熏制、腌制等是亞硝胺食品污染的主要來源[7]。硝酸鹽和亞硝酸鹽是被廣泛使用的防腐劑、護(hù)色劑,常用于加工類肉食品的制作和保藏,它們是亞硝胺的主要前體化合物。常見的烹調(diào)方式如油炸、煎制、煙熏等易使食物中的胺類化合物發(fā)生亞硝化作用產(chǎn)生亞硝胺[8]。例如,油炸和煎制可使干腌香腸中亞硝胺的含量增加30%[8];熏肉尤其是培根經(jīng)烹調(diào)后亞硝基化合物(N-nitroso compounds,NOC)可達(dá)到10~100 μg/kg,日本煙熏魚肉中二甲基亞硝胺(dimethylnitrosamine,NDMA)甚至超過100 μg/kg[9]。使用燃燒煙氣干燥麥芽、香辛料時也可產(chǎn)生亞硝胺,用麥芽發(fā)酵的啤酒中NDMA含量可高達(dá)70 μg/L[9]。有調(diào)查顯示,我國廣東地區(qū)2016年市售臘腸總揮發(fā)性亞硝胺含量為1.85~15.32 μg/kg[10]。此外,腌制和鹽制蔬菜或肉制品等儲存不當(dāng)時,天然食材中的硝酸鹽會經(jīng)微生物還原為亞硝酸鹽,繼而可能促進(jìn)亞硝胺的形成[7,11]。

    1.2 內(nèi)源性合成

    除食品添加劑外,在蔬菜、奶類、魚類、肉類中等食物中存在較多天然的硝酸鹽、亞硝酸鹽、氮類等亞硝胺前體化合物。這些前體物在人體胃酸環(huán)境中可與蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的胺類化合物作用形成NDMA、亞硝酰胺等亞硝基化合物[1,9]。因此,硝酸鹽、亞硝酸鹽的膳食攝入可能導(dǎo)致亞硝胺的人體內(nèi)暴露水平潛在增加,但目前缺乏相應(yīng)的人群研究資料。體外模擬胃腸道生理條件的動態(tài)模型研究顯示,人體攝入10倍每日容許攝入量(acceptable daily intake,ADI)的硝酸鹽和100 g的魚肉,即使胃液pH緩慢變化,內(nèi)源性NDMA水平仍可達(dá)到43 μg[2],遠(yuǎn)高于外源性攝入水平。根據(jù)世界癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)報告(2010年),經(jīng)口攝入的硝酸鹽或亞硝酸鹽在內(nèi)源性亞硝化作用下可能對人體造成致癌效應(yīng)。2015年,我國上海的一項人群隊列研究發(fā)現(xiàn),胃癌發(fā)病風(fēng)險與尿液中硝酸鹽水平顯著相關(guān),而且尿液中NOC水平與膳食中腌制蔬菜的攝入量具有明顯的劑量依賴關(guān)系[12]。

    2 亞硝胺的致癌效應(yīng)

    2.1 動物致癌性試驗研究

    IARC早在1987年就將某些種類亞硝胺(如二甲基亞硝胺、二乙基亞硝胺)列為2A類致癌物(對實驗動物致癌性證據(jù)充分,但對人類致癌性證據(jù)有限)。動物試驗研究表明,亞硝胺類化合物幾乎可以誘發(fā)所有臟器腫瘤,但以消化系統(tǒng)腫瘤最為常見。長久以來,學(xué)術(shù)界已利用亞硝胺的致癌性構(gòu)建了多種動物腫瘤模型用于癌癥研究。例如,通過給ICR小鼠腹腔注射35 mg/kg二乙基亞硝胺(diethylnitrosamine,DEN)每周1次,連續(xù)8周,40周時經(jīng)組織病理確定的肝細(xì)胞癌發(fā)生率為37.5%[13]; Marcelo等[14]研究者利用DEN的致癌性,每周前4天通過飲用水給予40 mg/L的DEN,持續(xù)180 d,小鼠胃癌的發(fā)生率可達(dá)63%;本實驗室利用甲基芐基亞硝胺(N-methyl-benzyl-nitrosamine,NMBA)建立大鼠食管癌模型,0.5 mg/kg頸部皮下注射,每周3次,連續(xù)5周,第10周時腫瘤發(fā)生率為50%,至25周時腫瘤發(fā)生率為100%[15]。

    2.2 人群流行病學(xué)研究

    2012年全球發(fā)病率前10位的癌癥中包含3種消化道腫瘤:結(jié)腸癌(第3位)、胃癌(第5位)、食管癌(第8位);而在我國這3種消化道腫瘤占總癌癥新發(fā)病例的1/3,其中食管癌和胃癌的發(fā)病人數(shù)分別占全球病例的49%和43%[16]。病因?qū)W分析表明,導(dǎo)致胃癌的主要危險因素除幽門螺旋桿菌感染外,還來自飲食,特別是腌菜和烤肉、熏肉的攝入[17]。同樣,此類食物的膳食攝入量較高也是誘發(fā)食管鱗狀上皮細(xì)胞癌的重要危險因素之一。

    近年來,亞硝胺及其前體化合物的膳食暴露與消化道腫瘤發(fā)病的相關(guān)性得到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。胃液中亞硝基化合物及其前體物含量較高可能是致胃癌發(fā)病的重要原因。一項歐洲的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性NOC的生成可能是非賁門胃癌的危險因素[18],而2011年在英國的隊列研究結(jié)果表明胃腸道癌癥特別是直腸癌的發(fā)病率升高與內(nèi)源性NOC無關(guān)而與NDMA膳食暴露有關(guān)[5]。在荷蘭完成的大型前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn),NDMA和亞硝酸鹽的膳食暴露水平與食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)[6]。北美地區(qū)的病例對照研究提示,NDMA的膳食暴露可能增加結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險[19]。同樣,我國東南沿海、河南林縣等地區(qū)食管癌發(fā)病率較高也可能與人群亞硝胺暴露水平較高有關(guān)[20]。

    有學(xué)者對亞硝胺暴露與消化道腫瘤的相關(guān)性研究進(jìn)行了Meta分析。Ren等[17]搜集了東亞國家的人群研究,通過分析發(fā)現(xiàn)食用腌制食品可顯著增加胃癌的風(fēng)險,喜食腌制食物較不常食用腌制食物的人群患胃癌的風(fēng)險增加了近50%,尤其是在中國和韓國。崔娟等[4]分析了1980~2012年的隊列研究,發(fā)現(xiàn)NDMA膳食暴露可顯著增加消化道腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。Song等[3]發(fā)現(xiàn)硝酸鹽與亞硝酸鹽、亞硝胺對胃癌的發(fā)病風(fēng)險有不同效應(yīng),高硝酸鹽攝入可在一定程度上降低胃癌發(fā)病風(fēng)險,這可能是因為硝酸鹽主要來源于蔬菜,而蔬菜富含膳食纖維、維生素C及其他抗氧化劑,可減少致癌性NOC形成;但膳食高攝入亞硝酸鹽、NDMA可增加胃癌風(fēng)險,與崔娟等[4]研究結(jié)果一致。

    3 亞硝胺致癌機(jī)制研究進(jìn)展

    3.1 傳統(tǒng)的致癌機(jī)制研究

    自然界中存在300多種亞硝胺,因結(jié)構(gòu)(對稱、非對稱及環(huán)狀)和代謝特征的差異使其致癌性表現(xiàn)出明顯的組織特異性,但一般認(rèn)為其共同的作用機(jī)制通常包括3個生物學(xué)過程:①亞硝胺在靶器官或組織中代謝活化生成烷基化陽離子;②DNA烷基化造成遺傳損傷并誘導(dǎo)修復(fù);③DNA修復(fù)無效導(dǎo)致基因突變及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。例如,NMBA能夠特異性誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生食管鱗癌,它在動物體內(nèi)經(jīng)代謝活化后最終形成甲基正碳離子(CH3+),與DNA作用后形成加合物O6-甲基鳥嘌呤和7-甲基鳥嘌呤。當(dāng)DNA甲基化加合物無法被甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)有效清除時,可以造成RAS、P53等基因突變并最終誘發(fā)癌癥[21]。少量樣本的人體研究發(fā)現(xiàn),胃癌組織中O6-甲基鳥嘌呤含量顯著高于正常組織,而且與病人的硝酸鹽和亞硝胺膳食攝入量密切相關(guān)[22]。

    3.2 可能的新機(jī)制——炎癥微環(huán)境塑造

    雖然傳統(tǒng)觀念認(rèn)為亞硝胺的致突變性是其致癌效應(yīng)的重要分子機(jī)制,但這一“細(xì)胞內(nèi)”(intracellular)反應(yīng)并非其誘發(fā)腫瘤的唯一決定因素。近年來,越來越多的研究證明慢性炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)展的不同階段均起到了關(guān)鍵作用[23]。炎癥反應(yīng)源于機(jī)體免疫應(yīng)答,組織微環(huán)境中浸潤的免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生動態(tài)、廣泛而長久的相互影響,共同塑造炎癥微環(huán)境并最終決定癌癥結(jié)局。炎癥微環(huán)境已經(jīng)被證實為腫瘤形成的必要條件,特別是在消化道腫瘤中[24]。在亞硝胺致消化道腫瘤的有害結(jié)局路徑(adverse outcome pathway,AOP)中,起始分子事件(molecular initiating events,MIEs)除正碳離子導(dǎo)致的DNA烷基化外還包含氧自由基(ROS)、氮自由基(RNS)產(chǎn)生的DNA氧化損傷和蛋白氧化修飾[25]。氧化應(yīng)激信號途徑的激活能夠促使細(xì)胞分泌趨化因子、啟動免疫應(yīng)答,繼而誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生有利(組織修復(fù))抑或有害(炎癥損傷)反應(yīng)[26]。利用體外腸細(xì)胞模型進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明,不同種類的亞硝胺暴露使氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)信號通路顯著激活[27]。炎性細(xì)胞浸潤可產(chǎn)生ROS、RNS進(jìn)而增加DNA損傷,導(dǎo)致細(xì)胞生存(cell survival)或抗凋亡(anti-apoptotic)信號通路激活和癌基因轉(zhuǎn)錄表達(dá),促進(jìn)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化。另一方面,炎癥微環(huán)境中免疫細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素(IL-1,IL-6,IL-17,IL-23)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、腫瘤生長因子(TGF-β)、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)等細(xì)胞因子能夠進(jìn)入基質(zhì)細(xì)胞并激活某些核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB、STAT3、AP-1等),從而促進(jìn)局部血管生成以及腫瘤細(xì)胞增殖、遷移或侵襲[28]。“細(xì)胞外”免疫響應(yīng)過程與傳統(tǒng)認(rèn)識中的“細(xì)胞內(nèi)”反應(yīng)的相互關(guān)系,以及腫瘤微環(huán)境中上皮細(xì)胞與免疫細(xì)胞如何相互作用等問題有待深入研究。

    3.3 影響亞硝胺致癌性的其他因素

    動物實驗和流行病學(xué)研究表現(xiàn),維生素C(vitamin C,VC)和維生素E(vitamin E,VE)能夠阻斷亞硝胺的合成,從而可能降低消化道腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。早在1986年就有研究報道,VC和VE可抑制亞硝化作用從而減少亞硝胺合成。一項意大利的病例對照研究發(fā)現(xiàn),VC、VE的攝入可降低NOC所導(dǎo)致的胃癌發(fā)病風(fēng)險。另一巢式病例對照研究同樣表明,機(jī)體維生素C水平對于NDMA膳食暴露的致癌效應(yīng)(尤其是直腸癌)可能具有顯著影響[5,18]。

    相反,某些膳食營養(yǎng)元素缺乏可能促進(jìn)亞硝胺的致癌效應(yīng)。Fong等[29]發(fā)現(xiàn),膳食中鋅缺乏可能會促進(jìn)NMBA對大鼠食管的致癌效應(yīng),而補(bǔ)充鋅則可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡,延緩腫瘤進(jìn)展。本實驗室通過動物模型模擬了我國林縣人群VE和硒營養(yǎng)缺乏狀態(tài)對NMBA誘發(fā)食管癌的促進(jìn)作用,并證實了膳食補(bǔ)充VE和硒的化學(xué)預(yù)防作用[15]。由此可見,食物與營養(yǎng)對于亞硝胺的致癌風(fēng)險具有重要影響,而補(bǔ)充微量營養(yǎng)元素可能是預(yù)防消化道腫瘤的有效方法[30]。

    4 亞硝胺相關(guān)的食品安全標(biāo)準(zhǔn)

    2016年,IARC已將加工肉類食品(processed meat)列為1類致癌物。亞硝胺作為該類食品的重要污染物之一,針對其制訂有關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)并實施監(jiān)管,對于減少食源性危害,保護(hù)人群健康具有重要意義。美國農(nóng)業(yè)部規(guī)定,肉制品中總揮發(fā)性亞硝胺不得超過10 μg/kg;FDA規(guī)定了麥芽中NDMA含量不超過10 ppm,而麥芽飲料中不得超過5 ppm。我國食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)《GB 2762-2012 食品中污染物限量》規(guī)定了蔬菜、飲用水、乳類及特殊用途食品等食品中亞硝胺、亞硝酸鹽和硝酸鹽的殘留限量,例如肉制品(肉類罐頭除外)中NDMA不得超過3.0 μg/kg,水產(chǎn)制品(水產(chǎn)品罐頭除外)不得超過4.0 μg/kg。

    (亞)硝酸鈉、(亞)硝酸鉀是常用于肉制品、海產(chǎn)品的防腐劑、護(hù)色劑,是加工肉制品中亞硝酸鹽的主要來源。國際食品法典委員會(Codex Alimentarius Commission,CAC)規(guī)定加工畜禽肉制品時亞硝酸鹽的最大使用量為80 mg/kg。日本對于硝酸鉀、硝酸鈉作為肉制品護(hù)色劑的使用限量標(biāo)準(zhǔn)為70 mg/kg,亞硝酸鈉作為肉制品護(hù)色劑則要求使用后亞硝酸鹽殘留量不超過5 mg/kg。我國食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)《GB 2760-2014 食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》對硝酸鹽、亞硝酸鹽的使用也作出了明確的限量規(guī)定,如硝酸鈉、硝酸鉀作為護(hù)色劑、防腐劑使用時,腌臘肉制品類最大使用量為0.5 g/kg,亞硝酸鈉、亞硝酸鉀最大使用量為150 mg/kg,殘留限量不得超過30 mg/kg。

    5 亞硝胺及前體化合物的暴露評估

    目前,亞硝胺人體暴露評估大多是通過檢測食物中最常見的類型NDMA來實現(xiàn),但由于內(nèi)暴露尚未引起足夠重視,而且相應(yīng)的檢測分析方法尚不完善,因此亞硝胺內(nèi)源性暴露水平的研究資料非常有限。世界衛(wèi)生組織(WHO)2002年報告顯示,NDMA的人體暴露主要來自食物的加工處理或保藏過程,成人(20~59歲)通過食物的暴露量為4.3~11 ng/(kg·d);這一暴露評估主要基于加拿大人群的食物攝入量和NDMA污染水平進(jìn)行估算[7]。2009年,美國學(xué)者通過調(diào)查問卷分析得到NOC膳食暴露水平范圍為0.001~15 μg/d[31]。有研究者根據(jù)NDMA誘發(fā)肝臟腫瘤的毒性效應(yīng)利用基準(zhǔn)劑量法(Benchmark dose,BMD)推算出其每日耐受攝入量(tolerable d aily i ntake,TDI)為4.0~9.3 n g/(kg·d)[32]。雖然研究資料有限,但可以推斷亞硝胺的總體外暴露水平很可能超出人體耐受攝入量從而增加癌癥風(fēng)險。

    關(guān)于亞硝胺前體物,2003年WHO提出的硝酸鹽每日容許攝入量(ADI)為3.7 mg/kg,亞硝酸鹽為0.07 mg/kg?;谟邢薜难芯抠Y料,WHO報告顯示硝酸鹽、亞硝酸鹽的人群暴露水平不太可能超過ADI[33]。但是,由前體化合物內(nèi)源性合成亞硝胺的實際內(nèi)暴露水平尚不清楚,其食品安全風(fēng)險評估資料更是缺乏。Zeilmaker等[34]利用體外腸細(xì)胞模型推算了荷蘭人群的NDMA內(nèi)暴露水平[成人0.4 ng/(kg·d)],并推斷同時攝入魚和硝酸鹽高含量的蔬菜可能增加癌癥風(fēng)險。

    6 問題與展望

    近年來,亞硝酸鹽、硝酸鹽作為食品添加劑在食品工業(yè)中廣泛使用,亞硝胺總體膳食暴露水平可能相應(yīng)地潛在增加,但目前缺乏完整的風(fēng)險監(jiān)測和暴露評估資料。亞硝胺致癌效應(yīng)機(jī)制尚未完全明確,亞硝胺及其前體化合物與人體消化道腫瘤的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究證實。亞硝胺的人體內(nèi)暴露水平及健康影響效應(yīng)仍缺乏準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物和監(jiān)測方法。作為一種重要的食源性危害因素,亞硝胺的人體膳食暴露水平、機(jī)體內(nèi)暴露水平及其致癌效應(yīng)研究資料的更新積累對于我國人群亞硝胺、(亞)硝酸鹽的食品安全風(fēng)險評估至關(guān)重要。

    另一方面,亞硝胺致癌性受其遺傳毒性和機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡的共同作用。利用現(xiàn)代毒理學(xué)技術(shù)研究亞硝胺致癌效應(yīng)中機(jī)體免疫細(xì)胞行為、發(fā)現(xiàn)毒性通路中關(guān)鍵分子事件并探索靶向干預(yù)措施成為該領(lǐng)域內(nèi)的重要研究方向,也將為消化道腫瘤的化學(xué)預(yù)防、減少疾病負(fù)擔(dān)提供科學(xué)支持。

    在食品生產(chǎn)加工方面,從源頭上減少硝酸鹽、亞硝酸鹽的使用或?qū)で筇娲穼⑹菧p少其膳食暴露的有效途徑。目前,已有許多研究在尋找可部分或完全替代亞硝酸鹽的添加劑或能夠阻斷亞硝胺產(chǎn)生的物質(zhì),例如紅曲色素(發(fā)色劑)、乳酸鏈球菌素(防腐劑)、茶多酚(抗氧化劑)、姜蒜汁和α-生育酚(亞硝胺生成阻斷劑)[35]。但(亞)硝酸鹽在肉制品生產(chǎn)過程中仍是廣泛使用的食品添加劑,未來應(yīng)加強(qiáng)對此類替代品的應(yīng)用及安全性研究。

    [1] LUNDBERG J O,WEITZBERG E. Biology of nitrogen oxides in the gastrointestinal tract[J]. Gut,2013,62(4):616-629.

    [2] KRUL C A, ZEILMAKER M J, SCHOTHORST R C, et al.Intragastric formation and modulation of N-nitrosodimethylamine in a dynamic in vitro gastrointestinal model under human physiological conditions[J]. Food Chem Toxicol,2004,42(1):51-63.

    [3] SONG P, WU L, GUAN W. Dietary nitrates, nitrites, and nitrosamines intake and the risk of gastric cancer:A Meta-analysis[J].Nutrients,2015,7(12):9872-9895.

    [4] 崔娟,郭曉敏,包鶴齡,等. N-亞硝胺與消化道惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系:基于隊列研究的Meta分析[J]. 中華流行病學(xué)雜志,2016,37(5):725-729.

    [5] LOH Y H,JAKSZYN P,LUBEN R N,et al. N-Nitroso compounds and cancer incidence:the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Norfolk Study[J]. Am J Clin Nutr,2011,93(5):1053-1061.

    [6] KESZEI A P,GOLDBOHM R A,SCHOUTEN L J,et al. Dietary N-nitroso compounds,endogenous nitrosation,and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes in the Netherlands Cohort Study[J]. Am J Clin Nutr,2013,97(1):135-146.

    [7] WHO. N-NITROSODIMETHYLAMINE:Concise International Chemical Assessment Document 38. Geneva,2002[EB/OL].(2017-05-03). http://www.inchem.org/documents/cicads/cicads/cicad38.htm.

    [8] LI L,WANG P,XU X,et al. Influence of various cooking methods on the concentrations of volatile N-nitrosamines and biogenic amines in dry-cured sausages[J]. J Food Sci,2012,77(5):560-565.

    [9] LIJINSKY W. N-Nitroso compounds in the diet[J]. mutation research,1999,443:129-138.

    [10] 余衛(wèi)軍. 市售動物性腌制食品(臘腸和咸魚)中揮發(fā)性亞硝胺的調(diào)查研究[D]. 廣州:南方醫(yī)科大學(xué),2016.

    [11] 陳若文,武曉軍,周雪妹,等. 不同儲存條件對芹菜和豇豆中硝酸鹽和亞硝酸鹽含量變化的影響[J]. 中國食物與營養(yǎng),2016,22(3):15-19.

    [12] XU L,QU Y H,CHU X D,et al. Urinary levels of N-nitroso compounds in relation to risk of gastric cancer:findings from the shanghai cohort study[J]. PLoS One,2015,10(2):e0117326.

    [13] S NCHEZ D,GONZ LEZ-FERN NDEZ B,SAN-MIGUEL B,et al.Melatonin prevents deregulation of the sphingosine kinase/sphingosine 1-phosphate signaling pathway in a mouse model of diethylnitrosamineinduced hepatocellular carcinoma[J]. J Pineal Res, 2017, 62(1):e12369.

    [14] BINATO M,KRUEL SCHMIDT M,SILVEIRA VOLKWEIS B,et al.Mouse model of diethylnitrosamine-induced gastric cancer[J]. J Surg Res,2008,148(2):152-157.

    [15] YANG H,JIA X,CHEN X,et al. Time-selective chemoprevention of vitamin E and selenium on esophageal carcinogenesis in rats:the possible role of nuclear factor kappaB signaling pathway[J]. Int J Cancer,2012,131(7):1517-1527.

    [16] International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012:estimated cancer incidence,mortality and prevalence worldwide in 2012[EB/OL]. (2017-05-03). h ttp://globocan.iarc.fr/default.aspx.

    [17] REN J S,KAMANGAR F,F(xiàn)ORMAN D,et al. Pickled food and risk of gastric cancer--a systematic review and meta-analysis of English and Chinese literature[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2012,21(6):905-915.

    [18] JAKSZYN P,BINGHAM S,PERA G,et al. Endogenous versus exogenous exposure to N-nitroso compounds and gastric cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPICEURGAST) study[J]. Carcinogenesis,2006,27(7):1497-1501.

    [19] ZHU Y,WANG P P,ZHAO J,et al. Dietary N-nitroso compounds and risk of colorectal cancer:a case-control study in Newfoundland and Labrador and Ontario,Canada[J]. Br J Nutr,2014,111(6):1109-1117.

    [20] LIN K,WU Y,SHEN W. Interaction of total N-nitroso compounds in environment and in vivo on risk of esophageal cancer in the coastal area,China[J]. Environ Int,2009,35(2):376-381.

    [21] FAHRER J,F(xiàn)RISCH J,NAGEL G,et al. DNA repair by MGMT,but not AAG,causes a threshold in alkylation-induced colorectal carcinogenesis[J]. Carcinogenesis,2015,36(10):1235-1244.

    [22] PALLI D,SAIEVA C,COPPI C,et al. O6-alkylguanines,dietary N-nitroso compounds,and their precursors in gastric cancer[J]. Nutr Cancer,2001,39(1):42-49.

    [23] ZHONG Z, SANCHEZ-LOPEZ E, KARIN M. Autophagy,inflammation, and immunity: A troika governing cancer and its treatment[J]. Cell,2016,166(2):288-298.

    [24] LIN E W,KARAKASHEVA T A,HICKS P D,et al. The tumor microenvironment in esophageal cancer[J]. Oncogene,2016,35(41):5337-5349.

    [25] NATHAN C,CUNNINGHAM-BUSSEL A. Beyond oxidative stress:an immunologist's guide to reactive oxygen species[J]. Nat Rev Immunol,2013,13(5):349-361.

    [26] OLIVA N,CARCOLE M,BECKERMAN M,et al. Regulation of dendrimer/dextran material performance by altered tissue microenvironment in inflammation and neoplasia[J]. Sci Transl Med,2015,7(272):272ra211.

    [27] HEBELS D G,JENNEN D G,KLEINJANS J C,et al. Molecular signatures of N-nitroso compounds in Caco-2 cells:implications for colon carcinogenesis[J]. Toxicol Sci,2009,108(2):290-300.

    [28] GRIVENNIKOV S I, GRETEN F R, KARIN M. Immunity,inflammation,and cancer[J]. Cell,2010,140(6):883-899.

    [29] FONG L Y,NGUYEN V T,F(xiàn)ARBER J L. Esophageal cancer prevention in zinc-deficient rats:rapid induction of apoptosis by replenishing zinc[J]. J Natl Cancer Inst,2001,93(20):1525-1533.

    [30] MARESSO K C,TSAI K Y,BROWN P H,et al. Molecular cancer prevention:Current status and future directions[J]. CA Cancer J Clin,2015,65(5):345-383.

    [31] FITZGERALD D J,ROBINSON N I. Development of a tolerable daily intake for N-nitrosodimethylamine using a modified benchmark dose methodology[J]. J Toxicol Environ Health A,2007,70(19):1670-1678.

    [32] STUFF J E, GOH E T, BARRERA S L, et al. N-nitroso compounds:assessing agreement betweenfood frequency questionnaires and 7-day food records[J]. J Am Diet Assoc,2009,109(7):1179-1183.

    [33] WHO. NITRATE and NITRITE. WHO FOOD ADDITIVES SERIES:50.Canberra,Australia:2003[EB/OL]. (2017-05-03). http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v50je07.htm.

    [34] ZEILMAKER M J,BAKKER M I,SCHOTHORST R,et al. Risk assessment of N-nitrosodimethylamine formed endogenously after fishwith-vegetable meals[J]. Toxicol Sci,2010,116(1):323-335.

    [35] 張素燕,高愛武. 肉制品中亞硝酸鹽替代物應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 肉類研究,2016,30(10):45-48.

    猜你喜歡
    致癌性亞硝胺前體
    了解致癌物分類
    N-末端腦鈉肽前體與糖尿病及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥呈負(fù)相關(guān)
    生姜對亞硝胺合成及體內(nèi)代謝活化的抑制作用
    云南化工(2020年11期)2021-01-14 00:50:38
    食品中黃曲霉毒素B1檢測方法研究
    讀者信箱
    藤茶抑制N-亞硝胺的生成及誘導(dǎo)人前列腺癌PC-3細(xì)胞凋亡作用
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:29
    N-端腦鈉肽前體測定在高血壓疾病中的應(yīng)用研究
    茶葉香氣前體物研究進(jìn)展
    茶葉通訊(2014年2期)2014-02-27 07:55:40
    黑糯玉米色素清除亞硝酸鹽及阻斷亞硝胺合成的研究
    不同產(chǎn)地和品種白肋煙煙草特有亞硝胺與前體物關(guān)系
    久久午夜亚洲精品久久| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久99热这里只有精品18| 亚洲av一区综合| 国产人妻一区二区三区在| 日本三级黄在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 久久久久久九九精品二区国产| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲四区av| 啦啦啦啦在线视频资源| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产精品综合久久久久久久免费| 全区人妻精品视频| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲精品一区av在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 少妇被粗大猛烈的视频| 一进一出好大好爽视频| 亚洲av免费在线观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| eeuss影院久久| 亚洲av成人av| 欧美日韩乱码在线| 激情 狠狠 欧美| 免费大片18禁| 夜夜爽天天搞| 亚洲性夜色夜夜综合| 人人妻人人看人人澡| 美女被艹到高潮喷水动态| 午夜激情欧美在线| 久久午夜福利片| 我的女老师完整版在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 波多野结衣巨乳人妻| 国产成人影院久久av| 国国产精品蜜臀av免费| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| av福利片在线观看| 国产精品不卡视频一区二区| 99久国产av精品| 久久久国产成人免费| 91久久精品国产一区二区成人| 男人舔奶头视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 精品福利观看| 精品久久久久久成人av| 国产单亲对白刺激| 久久久久久久久久久丰满| 精品无人区乱码1区二区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 久久99热6这里只有精品| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产探花在线观看一区二区| 一个人看的www免费观看视频| 12—13女人毛片做爰片一| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲av成人av| 亚洲av一区综合| 久久草成人影院| 亚洲在线观看片| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 悠悠久久av| 国产一区二区在线av高清观看| 久久6这里有精品| 亚洲最大成人手机在线| 国产单亲对白刺激| 午夜视频国产福利| 国产一区二区三区av在线 | ponron亚洲| 国产不卡一卡二| 国产精品三级大全| 久久精品夜色国产| 成人欧美大片| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产精品一及| 美女内射精品一级片tv| 美女高潮的动态| 日韩欧美国产在线观看| 欧美性猛交黑人性爽| 欧美色视频一区免费| 在线免费观看不下载黄p国产| 成年av动漫网址| 成人精品一区二区免费| 蜜臀久久99精品久久宅男| 十八禁网站免费在线| 久久6这里有精品| av女优亚洲男人天堂| 老司机福利观看| 免费人成在线观看视频色| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产一区二区三区av在线 | 黑人高潮一二区| 亚洲av一区综合| 午夜爱爱视频在线播放| 国产探花在线观看一区二区| 国内精品美女久久久久久| 美女大奶头视频| 哪里可以看免费的av片| av女优亚洲男人天堂| 亚洲第一电影网av| 婷婷精品国产亚洲av| 日本-黄色视频高清免费观看| 日本与韩国留学比较| 久久欧美精品欧美久久欧美| 一进一出好大好爽视频| 97在线视频观看| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲四区av| 欧美国产日韩亚洲一区| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲精品亚洲一区二区| 色综合站精品国产| 亚洲国产色片| 中文字幕久久专区| 人人妻人人看人人澡| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产不卡一卡二| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产v大片淫在线免费观看| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 精品久久久久久久久久久久久| 内射极品少妇av片p| ponron亚洲| 高清日韩中文字幕在线| 日韩av在线大香蕉| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产老妇女一区| 午夜影院日韩av| 天堂动漫精品| 禁无遮挡网站| 亚洲人成网站高清观看| 国产色婷婷99| 免费在线观看影片大全网站| 99热只有精品国产| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产人妻一区二区三区在| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产精品不卡视频一区二区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 淫秽高清视频在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 久久鲁丝午夜福利片| 久久精品人妻少妇| 深夜精品福利| 亚洲国产色片| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 欧美日韩综合久久久久久| 精品一区二区免费观看| 69人妻影院| 久久久久精品国产欧美久久久| 白带黄色成豆腐渣| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲最大成人av| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 久久精品综合一区二区三区| 成人性生交大片免费视频hd| 国产成人a区在线观看| 久久久欧美国产精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 天天一区二区日本电影三级| 91av网一区二区| 我要搜黄色片| 老司机午夜福利在线观看视频| 波多野结衣巨乳人妻| 一区二区三区高清视频在线| 精品久久国产蜜桃| 免费黄网站久久成人精品| 欧美激情久久久久久爽电影| 男人舔女人下体高潮全视频| 毛片一级片免费看久久久久| 少妇的逼水好多| 男女啪啪激烈高潮av片| 国国产精品蜜臀av免费| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 网址你懂的国产日韩在线| 国产男靠女视频免费网站| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久鲁丝午夜福利片| 日韩一本色道免费dvd| 久久精品影院6| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 毛片一级片免费看久久久久| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 一个人看视频在线观看www免费| 又粗又爽又猛毛片免费看| 十八禁网站免费在线| 日韩高清综合在线| 老女人水多毛片| 亚洲成人av在线免费| 成人国产麻豆网| 国产精品无大码| 欧美性感艳星| 久久精品夜色国产| 欧美一级a爱片免费观看看| 成人亚洲欧美一区二区av| 日本 av在线| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 中出人妻视频一区二区| 内射极品少妇av片p| 亚洲美女黄片视频| 乱人视频在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲精品在线观看二区| 欧美一区二区亚洲| 国产单亲对白刺激| 亚洲成人av在线免费| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 欧美在线一区亚洲| 天堂影院成人在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 波多野结衣高清作品| 在现免费观看毛片| 国产欧美日韩精品一区二区| 免费观看在线日韩| 久久人人爽人人爽人人片va| 成人av在线播放网站| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲中文字幕日韩| 国国产精品蜜臀av免费| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲第一区二区三区不卡| 国国产精品蜜臀av免费| 如何舔出高潮| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩欧美三级三区| 麻豆成人午夜福利视频| 尾随美女入室| 精品久久久久久久久亚洲| 日本a在线网址| 欧美高清性xxxxhd video| 一级黄色大片毛片| 少妇的逼好多水| 六月丁香七月| 免费黄网站久久成人精品| 欧美日韩综合久久久久久| 日韩三级伦理在线观看| 99久国产av精品国产电影| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久热精品热| av卡一久久| 级片在线观看| 亚洲电影在线观看av| 天美传媒精品一区二区| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲成人久久性| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 免费在线观看成人毛片| 黄色配什么色好看| 色哟哟·www| 国产中年淑女户外野战色| 欧美激情国产日韩精品一区| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲av熟女| 国产久久久一区二区三区| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 在线观看一区二区三区| 亚洲欧美清纯卡通| 成人永久免费在线观看视频| 久久人人精品亚洲av| 国产精品久久久久久av不卡| 成人综合一区亚洲| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 少妇丰满av| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 久久久久久伊人网av| 久久久国产成人精品二区| 欧美激情久久久久久爽电影| 69人妻影院| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产一区二区在线观看日韩| 99久国产av精品| 国产亚洲精品av在线| 美女黄网站色视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产av不卡久久| 久久久久九九精品影院| 国语自产精品视频在线第100页| 99热网站在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 国产精品野战在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 一进一出抽搐动态| 色5月婷婷丁香| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 插阴视频在线观看视频| 国产精品电影一区二区三区| 全区人妻精品视频| 嫩草影院入口| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 一a级毛片在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 欧美激情国产日韩精品一区| 深夜精品福利| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产高清视频在线播放一区| 91在线精品国自产拍蜜月| 99久久成人亚洲精品观看| 国产极品精品免费视频能看的| 卡戴珊不雅视频在线播放| 久久久久久久亚洲中文字幕| 午夜影院日韩av| 国模一区二区三区四区视频| 中文字幕av在线有码专区| 搡老岳熟女国产| 性色avwww在线观看| 成人精品一区二区免费| 美女黄网站色视频| 熟女人妻精品中文字幕| 欧美一区二区精品小视频在线| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 我的老师免费观看完整版| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲国产精品久久男人天堂| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 深爱激情五月婷婷| 久久人人爽人人片av| 国产伦在线观看视频一区| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 国产黄色小视频在线观看| 联通29元200g的流量卡| 久久亚洲精品不卡| 三级毛片av免费| 国产探花极品一区二区| 黑人高潮一二区| 啦啦啦啦在线视频资源| av.在线天堂| 一级毛片电影观看 | 国产午夜福利久久久久久| 国国产精品蜜臀av免费| 午夜精品国产一区二区电影 | 成年女人毛片免费观看观看9| 国产视频一区二区在线看| 精品久久久久久久久av| 欧美另类亚洲清纯唯美| av在线亚洲专区| 嫩草影视91久久| 国产不卡一卡二| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 美女高潮的动态| 天堂影院成人在线观看| 免费无遮挡裸体视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产v大片淫在线免费观看| av在线亚洲专区| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 日本一二三区视频观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产成人一区二区在线| 亚洲av中文av极速乱| 国产精品日韩av在线免费观看| 久久久久久久午夜电影| 亚洲国产精品成人久久小说 | 成年版毛片免费区| 97碰自拍视频| 国产成人freesex在线 | 亚洲国产欧美人成| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产高清激情床上av| 亚洲av第一区精品v没综合| 桃色一区二区三区在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 日韩人妻高清精品专区| 男女边吃奶边做爰视频| 插阴视频在线观看视频| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲欧美精品自产自拍| 欧美激情在线99| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 午夜福利18| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲人与动物交配视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产精品福利在线免费观看| 精品一区二区免费观看| 俺也久久电影网| 成人综合一区亚洲| 国产乱人视频| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 男女那种视频在线观看| 亚洲第一区二区三区不卡| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久午夜福利片| 国产精品一及| 国内精品宾馆在线| 免费一级毛片在线播放高清视频| 欧美三级亚洲精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 给我免费播放毛片高清在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲av二区三区四区| 免费看a级黄色片| 99在线人妻在线中文字幕| 午夜爱爱视频在线播放| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 精品日产1卡2卡| 看免费成人av毛片| 亚洲美女黄片视频| 综合色丁香网| 精品久久久久久成人av| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲精品一区av在线观看| 免费看美女性在线毛片视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久久久国产网址| 亚洲最大成人av| 最近最新中文字幕大全电影3| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲人成网站在线播| 日韩人妻高清精品专区| 精品欧美国产一区二区三| 成年版毛片免费区| 午夜福利视频1000在线观看| 国产精品不卡视频一区二区| 最好的美女福利视频网| av天堂在线播放| 久久亚洲精品不卡| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲国产欧洲综合997久久,| 一级毛片我不卡| 国产精品乱码一区二三区的特点| 黄片wwwwww| 亚洲高清免费不卡视频| 日本三级黄在线观看| 身体一侧抽搐| 国产一区二区激情短视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 青春草视频在线免费观看| 国产爱豆传媒在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 成年女人永久免费观看视频| 亚洲人与动物交配视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲,欧美,日韩| 色在线成人网| 日日干狠狠操夜夜爽| eeuss影院久久| 午夜亚洲福利在线播放| 欧美高清性xxxxhd video| 精品不卡国产一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕| aaaaa片日本免费| 伦精品一区二区三区| 日韩中字成人| 国产一区二区激情短视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产高潮美女av| 性色avwww在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 天天一区二区日本电影三级| 久久久精品欧美日韩精品| 真实男女啪啪啪动态图| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产乱人视频| 午夜精品国产一区二区电影 | 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 日本欧美国产在线视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 97人妻精品一区二区三区麻豆| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| ponron亚洲| 六月丁香七月| 国产精品1区2区在线观看.| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲国产精品合色在线| 久久久色成人| 身体一侧抽搐| 欧美3d第一页| 日韩欧美精品v在线| 久99久视频精品免费| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| videossex国产| 99久久九九国产精品国产免费| 国产精华一区二区三区| 欧美三级亚洲精品| 亚洲va在线va天堂va国产| 久久欧美精品欧美久久欧美| 99热6这里只有精品| 国产一区二区三区av在线 | 亚洲精品456在线播放app| 嫩草影视91久久| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 变态另类丝袜制服| 免费看光身美女| 国产亚洲av嫩草精品影院| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲不卡免费看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| av在线观看视频网站免费| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲丝袜综合中文字幕| 91久久精品国产一区二区成人| 国产免费一级a男人的天堂| 国产v大片淫在线免费观看| 精品午夜福利在线看| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 中文在线观看免费www的网站| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 欧美最新免费一区二区三区| 久久人人爽人人片av| 一进一出好大好爽视频| 中文资源天堂在线| 午夜福利视频1000在线观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 直男gayav资源| 国产精品日韩av在线免费观看| 看十八女毛片水多多多| 国产精品爽爽va在线观看网站| 一级黄色大片毛片| 午夜免费激情av| 亚洲真实伦在线观看| 麻豆av噜噜一区二区三区| ponron亚洲| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产乱人视频| 亚洲第一电影网av| 久久亚洲精品不卡| 欧美高清性xxxxhd video| 久久精品综合一区二区三区| 人人妻人人看人人澡| 男女边吃奶边做爰视频| 少妇的逼水好多| 露出奶头的视频| 人人妻人人看人人澡| 欧美精品国产亚洲| 伦理电影大哥的女人| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 日本五十路高清| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产高潮美女av| 亚洲国产精品久久男人天堂| www.色视频.com| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 一个人观看的视频www高清免费观看| 黄色配什么色好看| 亚洲国产精品成人久久小说 | 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 久久人人爽人人片av| 日韩精品青青久久久久久| 午夜激情欧美在线| 久久人人精品亚洲av| 成人综合一区亚洲| 97在线视频观看| 在线观看免费视频日本深夜| 国内精品宾馆在线| 久久亚洲国产成人精品v| 午夜免费激情av| 人妻夜夜爽99麻豆av| 给我免费播放毛片高清在线观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美性猛交黑人性爽| 内射极品少妇av片p| 久久久久久国产a免费观看| 免费黄网站久久成人精品| 国产伦精品一区二区三区视频9| 中文资源天堂在线| 中国国产av一级| 亚洲电影在线观看av| 国产人妻一区二区三区在| 99热网站在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 一个人观看的视频www高清免费观看| 色综合色国产| 日日摸夜夜添夜夜爱| 在线观看免费视频日本深夜| 欧美成人a在线观看| 国产av在哪里看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲内射少妇av| 亚洲成av人片在线播放无| 老司机影院成人| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 欧美国产日韩亚洲一区| 亚洲av成人av| 婷婷精品国产亚洲av| 麻豆国产av国片精品| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 精品一区二区免费观看| 真人做人爱边吃奶动态| 久久精品影院6| 免费看光身美女|