心得安治療嬰兒血管瘤應(yīng)用進展

李薈元

[摘要]嬰兒血管瘤（Infantil hemangiomas，IH）是一種常見于嬰兒的疾患，在出生嬰兒中的發(fā)病率約10%。它不僅影響新生兒的容貌，而且有可能產(chǎn)生明顯的功能影響。關(guān)于嬰兒血管瘤的治療有多種方法，其中激素的應(yīng)用曾被認為是一線療法，而心得安對IH治療的效果被肯定后，就成為被公認的治療嬰兒血管瘤的一線藥物。本文收集了近幾年應(yīng)用心得安治療嬰兒血管瘤的相關(guān)文獻綜述如下。

[關(guān)鍵詞]嬰兒血管瘤；心得安；臨床效果；副作用；機制

[中圖分類號]R732.2 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）09-0149-06

Application progress of Propranolol in Treatment of Infantile Hemangioma

LI Hui-yuan

（The Air Force Medical University Xijing Plastic Surgery Hospital，Xian 710032，Shaanxi，China）

Abstract： Infantile hemangiomas are the most common tumors affecting children. Although infantile hemangiomas are benign， they could result in morbidity and mortality. The only US food and drug administration-approved drug for infantile hemangiomas is propranolol hydrochloride （Hemangeol?）.This article collect related date of the infantile hemangiomas treatment with propranolol.

Key words： propranolol； infantile hemangiomas； mechanism； effect

嬰兒血管瘤（Infantil hemangiomas，IH）是一種常見的疾患，在出生嬰兒中的發(fā)病率約10%。它不僅影響新生兒的容貌，而且有可能影響各器官功能，特別是當IH發(fā)生在某些部位，如：氣管、聲門區(qū)，就可能威脅小兒的生命。按照血管瘤的一般增長規(guī)律，嬰兒血管瘤在剛出生時不一定很明顯，但在此后12個月的生長發(fā)育期間，IH的增長發(fā)展很快—這是嬰兒血管瘤的增殖期。此后，有些IH可能進入停滯期，甚至有自行消退的可能性。然而，也有相當多的IH會進一步發(fā)展，有的甚至嚴重地影響小兒的外貌和功能，甚至危及生命。因此，治療嬰兒血管瘤成為家長和醫(yī)師們共同關(guān)注的問題。

關(guān)于嬰兒血管瘤的治療，傳統(tǒng)的療法主要有激素的應(yīng)用、激光治療甚至手術(shù)切除等。但都可能引發(fā)某些不良的并發(fā)癥或需要承擔較大的風險。直到2008年Leaute-Labreze C等[1]在治療1名鼻部血管瘤的嬰兒時，在采用傳統(tǒng)的一線藥物—皮質(zhì)激素治療時，由于出現(xiàn)阻塞性心肌病癥，而服用心得安處理，偶然發(fā)現(xiàn)在服用心得安后，很快就出現(xiàn)病灶變軟、色度減輕的改變。在停用激素，服用心得安14個月時，血管瘤竟全部消退。筆者先后對11名IH患者服用心得安，結(jié)果均獲得良好療效。這一偶然發(fā)現(xiàn)，證明心得安（propranolol）用于治療IH可獲得良好的療效，而且有很好的安全性。此后，心得安就成為美國FDA推薦為治療IH的一線藥物。從此，心得安治療嬰兒血管瘤就風行全球。

心得安是一種非選擇性抗?-腎上腺能受體阻滯劑，1973年由美國研制成功，主要應(yīng)用于治療高血壓、心衰、心動過速及心絞痛等病癥，還具有抗焦慮、治偏頭痛、治青光眼及甲亢等功效。治療心臟有關(guān)病癥主要是通過減少心臟組織中兒茶酚胺的濃度而實現(xiàn)。能治療嬰兒血管瘤的偶然發(fā)現(xiàn)，為IH的治療提供了新的途徑。

為了較全面地了解心得安治療嬰兒血管瘤的適用劑量、最佳時機、確切療效、作用機制、并發(fā)癥及副作用等相關(guān)信息，本文通過文獻檢索系統(tǒng)，輸入關(guān)鍵詞：“propranolol for treatment infantile hemangioma ”，共獲得相關(guān)英文資料264份。其中包含有中國文獻的英文摘要資料。此綜述內(nèi)容主要有：全球范圍應(yīng)用心得安治療IH的臨床資料，心得安治療IH的作用機制和心得安治療IH的副作用，并發(fā)癥及其防治等。由于篇幅有限，本文以最近幾年的文獻為主進行綜述。

1 國內(nèi)外應(yīng)用心得安治療嬰兒血管瘤的臨床資料

通過文獻檢索獲得較早的相關(guān)資料是，Lisa Buckmiller MD等[2]于2009年報道的用心得安治療聲門下區(qū)嬰兒血管瘤的成功經(jīng)驗。IH主要發(fā)病在皮膚組織，而見于其它部位特別是發(fā)生在呼吸道、聲門區(qū)者雖然不多，但一旦發(fā)生在聲門區(qū)其危險的后果不言而喻。以往長期采用的常規(guī)激素療法可能引發(fā)小兒發(fā)育障礙等不良后果。已知心得安可以治療IH，在獲得家長同意的前提下，筆者慎重地采用心得安口服法對IH進行了治療。應(yīng)用劑量為2mg/kg/d（分3次服）。結(jié)果：30例此類患兒均獲得滿意療效。而且未出現(xiàn)嚴重的副反應(yīng)，如：心動過緩、低血壓、低血糖、皮疹、胃腸不適、反流、疲倦及呼吸道痙攣等。有1例2歲女嬰因聲門下IH常引發(fā)哮喘，在出生后7周時，不得不行氣管切開，到3個月時采用激素注射，雖然有所控制，但又復(fù)發(fā)。5個月時再用CO2激光加長春新堿治療，并考慮行手術(shù)切除。但在改用心得安口服后，效果良好。這是心得安治療嬰兒血聲門下區(qū)IH 成功的報道。

就在上文報道的同一年，中國上海、山東學者Qin ZP等[3]，同樣報道了心得安治療IH的成功經(jīng)驗。2008年10月-2009年5月，共治療的58名嬰兒血管瘤患者中，男19例、女39例。病灶大小：1.5×1.0cm～1.8×5.0cm。27例為表淺型IH、9例為深在型IH、22例為混合型。病變發(fā)生在頭、頸部者有41例，軀干、肢體12例，外陰區(qū)5例。住院7～10d，使用心得安1.0～1.5mg/kg/d。出院后繼續(xù)服用心得安，每2周觀察1次。采用Ⅳ度法評定效果。結(jié)果：服用心得安24h后，病灶即有減輕的改變，5～7d后病變明顯減輕。全組有7例服藥2個月、22例服藥3個月、21例服用4個月、8例服藥5個月，隨診5～9個月。效果：Ⅰ度（效果差者）1例，占1.7%；Ⅱ度（中度有效）12例，占20.7%；Ⅲ度（良）35例，占60.4%；Ⅳ度（優(yōu)）10例，占17.2%。治療效果的差異與病灶位置無關(guān)。副作用：心動過緩者100%、腹瀉者63.8%、睡眠紊亂者30.2%。上述癥狀在停藥到病除后即消失。結(jié)論：用低劑量的心得安治療增殖期的嬰兒血管瘤效果良好，無嚴重副作用，可作為一線治療IH的藥物。因此，在應(yīng)用心得安治療嬰兒血管瘤這一新的領(lǐng)域，中國學者也是最早獲得成效者。

2010年，中國學者Liu XJ等[4]報道了17例IH的治療經(jīng)驗。用心得安治療IH的用量為1.0～1.5mg/kg/d，隨診5～10個月的結(jié)果：Ⅰ度0例、Ⅱ度0例、Ⅲ度（效果良好）5例、Ⅳ度（效果優(yōu)者）12例。全組未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，認定心得安治療IH效果良好。

2 發(fā)生在氣管和聲門下區(qū)的IH

嬰兒血管瘤如果發(fā)生在氣管和聲門下區(qū)，常引起氣管痙攣，呼吸功能障礙，往往危及嬰兒生命。Schwartz等[5]對發(fā)生在聲門下的IH進行資料檢索，獲得107個文獻資料。經(jīng)查證，從24個相關(guān)資料中分析37個發(fā)生在聲門下區(qū)的IH資料。其中，有28例只服用心得安，20例聯(lián)合用心得安與激素。37例服用心得安劑量為2mg/kg/d，獲得成功43例，占88%，復(fù)發(fā)4例，占9%。有6例行氣管切開，占12%。結(jié)果證明心得安治療氣管下區(qū)IH有效。Li XY等[6]于2016年報道17名聲門下IH治療資料，其中男13例，女4例，平均年齡為5個月。聲門下IH的診斷由CT、喉鏡查證。服用心得安劑量為1mg/kg/d，分3次口服，如無副作用，次日即可增加至1.5mg/kg/d。 結(jié)果：14例（82%）服藥1周后見效，2例同時皮膚IH好轉(zhuǎn)。1例用藥2周后自行停藥，導致呼吸癥狀復(fù)發(fā)，再服用心得安后病情緩解。有1例按要求服藥后，病情只有部分緩解；另1例因彌漫性病變而行氣管切開，至15個月時拔管。

3 一些國家報道心得安治療IH的臨床效果

Wedgeworth等[7]報道來自8個歐洲國家39個中心的1 097例IH資料。其中，女性占76.1%，92.8%IH只有1個病灶。位于眼周者占29.3%，嚴重影響外觀者占21.1%、有潰瘍、出血者為20.6%，全組69.2%患者能堅持治療。用心得安劑量為2mg/kg/d者占85.8%。結(jié)果：效果優(yōu)者為91.4%，停藥后回彈復(fù)發(fā)率為14.1%，其中53.9%患兒再次服藥的有效率為91.6%。副作用在心得安用量小于2mg/kg/d者與用量2mg或大于2mg者對比無明顯差異。但停藥后再服藥者副作用較明顯。Eghbali[8]報道伊朗32名從1個月齡到15歲的IH患者服用心得安治療的效果。從治療開始后的3d、7d和每個月進行檢查，病變基礎(chǔ)面積平均為36.9cm2。治療1周后，病變就開始縮小，1個月后治療組病變平均面積為16cm2，對照組為30cm2，治療24周后效果穩(wěn)定。墨西哥Castaneda[9]等報道了IH（3～12月齡）31例，男性占36%、女性占64%，55%為表淺型。心得安服用持續(xù)平均10.5月，平均用量1.5mg/kg/d （0.5～2.5mg），有效率96%，5個月齡前開始治療者效果更好。5例患兒治療第1個月有輕度副作用，但不嚴重。另一份來自墨西哥的資料：3～12個月齡的IH患兒服用心得安0.5～2.5mg/kg/d，每月進行檢查。結(jié)果顯示：20年間，31例IH患者（男36%，女64%），病變表淺者占55%，主要見于面部，平均服用心得安治療10.5個月，96%有反應(yīng)，表現(xiàn)為病灶體積縮小，色度變淡。而5個月齡前治療者，效果更好，療程也較短，平均用量1.5mg/kg/d。治療后1個月，有5例出現(xiàn)了輕度的副效應(yīng)，但都很輕微。巴西Alsmman等[10]報道了2016年1月-2017年2月在眼周發(fā)病的IH服用心得安并用曲安奈德注射的療效。其中33例患兒，男21例，女12例，平均月齡4.9個月。治療隨診6個月，病變消退26例（85%）、穩(wěn)定者3例（9%）、效果差者2例（6%）。1例因注射治療時出現(xiàn)結(jié)膜下出血。但無低血糖、心動過緩或低血壓者。停藥后無復(fù)發(fā)。Petrovic[11]報道2010年1月-2013年12月使用貝爾格來得的108例IH，開始服用心得安0.5mg/kg/d，此后每48h用量加倍，直至用量為2mg/kg/d。結(jié)果：用心得安者在首次加量時，31例患兒收縮壓均有下降，心率減慢，31%患兒有輕度睡眠紊亂，但都無明顯的臨床反應(yīng)。作者認為治療期間采用心電監(jiān)護意義不大。Kaneko等[12]報道了日本的資料，出生后35～150d的IH患者32例，接受心得安治療24周，用量為3mg/kg/d。在用藥24周后停用藥者，效果優(yōu)者占78%，實際上在用藥5周后有效率就已達到100%。其中有11例效果不完全理想，需進一步使用其它藥物治療。用心得安治療IH，無嚴重的副作應(yīng)。Xue[13]用心得安治療26例眶周IH患兒（男11例，女15例），平均5.2個月齡（2～12個月）。心得安用量為1.0～1.5mg/kg/d。結(jié)果：反應(yīng)優(yōu)者17例，良者7例，反應(yīng)中度者2例，差者0例。出現(xiàn)腹瀉3例、睡眠障礙者1例，但無嚴重副反應(yīng)發(fā)生。隨診時間平均6.5個月（3～10個月），所有患兒均無復(fù)發(fā)。作者認為，對IH發(fā)生在眼眶周圍者，及早治療可避免發(fā)生視力障礙。

Proubanova等報道[14]發(fā)生在眼周圍的IH 21例治療資料，其中13例服用心得安，8例用美托洛爾metoprolol（β1阻滯劑），兩者均有較好的治療效果，用藥1個月后病情都有所緩解。在此后6～12個月中病變緩慢消退，但效果穩(wěn)定。效果優(yōu)15例（71.4%），良5例（23.8%），中1例（4.7%），均無明顯并發(fā)癥發(fā)生。提示β阻滯劑治療IH均有效且安全。Koka等[15]報道2009年-2014年，21例眼周IH，服用心得安，由0.5mg開始，如無副反應(yīng)則在48h后增量至2mg/kg/d，分3次口服。結(jié)果女18例，男3例，表現(xiàn)眼臉包塊者占17.80%，瞼下垂占7.33%，面部2例（1%），治療效果良好，無副作用。Ginguerra等[16]對9例眼周IH平均2～28個月齡者進行治療。用心得安從0.5mg/kg/d開始，1周后增至3mg/kg/d，隨診48個月，平均治療7.1個月。結(jié)果：在治療后幾天，病變消退者有88%，治療后6個月有1例復(fù)發(fā)。治療開始6個月，經(jīng)彩超查明：血管瘤體積、血管密度均有下降，動脈血流阻抗先是增加然后下降，治療12個月后無復(fù)發(fā)。

Janmohamed等[17]前瞻性比較心得安治療IH的療效。2009年10月-2012年12月，54例IH口服心得安0.5mg/kg/d，至第3天增量至2mg/kg/d。用HSS（血管瘤嚴重尺度）評價效果，治療后HSS與對照組無明顯差異，但HAS（血管活動度）在治療組有明顯下降。證實用血管活動度HAS（hemangioma activity score）評價心得安療效敏感。Moodley等[18]對月齡平均7個月的15例IH患兒（男3例，女12例）服用心得安2mg/kg/d，12～24個周評價效果。其中10例為頭頸部IH，有3例病灶發(fā)生潰瘍，加用小敷料處理，結(jié)果全部有效。用超聲圖顯示，病變平均縮小48.87%，均未出現(xiàn)并發(fā)癥。對較大的IH可加用爭光霉素進行治療。

Hengst等[19]對109例IH患者全程施行心電監(jiān)護，平均2.8個月齡。服用心得安0.5～2mg/kg/d，6個月。用藥后出現(xiàn)心動過緩者2例，睡眠紊亂者2例。當心得安用量增加時，血壓平均下降5mmHg。維持劑量時，治療的第1個月，血壓下降者占1.9%（2/105），舒張壓小于36mmHg者16例（15.2%），治療第2個月占8.6%，3～4個月占2.9%。偶有收縮壓下降低于70mmHg的患者。治療3個月后，所有患者均未發(fā)生血壓下降，且無明顯臨床反應(yīng)。結(jié)論：健康者服用心得安2mmg/kg/d，安全、有效，無明顯低血壓反應(yīng)，長期心電監(jiān)護沒有必要。Rouhana等[20]的對比研究證實心得安治療IH優(yōu)于以往藥物：氨酰心安（dtenolol）， 奈羥心安（nadolo）及局部應(yīng)用的噻嗎心安（timolol）。MacIsaac等[21]對23例平均14.9周齡的嬰兒血管瘤患者進行治療。IH發(fā)生在頭頸部者22例，1例見于軀干，平均服心得安54.3周（24～148周）。23例完成治療，其中91.3%患兒效果良好，無明顯副反應(yīng)。發(fā)生低血糖者2例，腹瀉者1例，總體效果良好。

Karimis等[22]對1名VON HIPPEL-LINDAU患者發(fā)生在雙側(cè)視網(wǎng)膜的IH進行治療。向左側(cè)玻璃體內(nèi)注入心得安50μg/0.05ml，間隔6周，共治療2次，右眼采用激光治療。采用視網(wǎng)膜電流圖和熒光血管造影和視力測驗檢查效果。治療后1個月，IH明顯縮小，供血源血流量明顯減少，除剛注射時有一過性視力糢糊外，無不良副效應(yīng)。Chang[23]等對1例心得安治療有阻抗的IH患兒改用用博萊霉素注射病區(qū)共3次，16個月進行隨診，證實IH有效且效果穩(wěn)定。

4 外用藥物治療IH

Mashiah[24]對63例有75處IH患者采用4%心得安膠外用治療，結(jié)果：43例（57.3%）反應(yīng)為優(yōu)，19例（25.3%）有部分反應(yīng)，13例（17.33%）反應(yīng)差或無效，總有效率為82.6%。只有2例患者使用心得安膠出現(xiàn)局部剌激癥狀，但未出現(xiàn)全身嚴重的不良反應(yīng)。Marey等[25]對25例IH患者進行分組觀察：一組，服用心得安，由1mg/kg/d開始，此后2周內(nèi)增至2mg/kg/d，同時局部加用0.5%的噻嗎心安膠；二組，只服用心得安，劑量同上，但外用眼膏。結(jié)果：兩組血管瘤活性度均有明顯減少，但一組好于二組，均無副反應(yīng)發(fā)生。Zheng等[26]采用局部應(yīng)用噻嗎心安治療IH，并檢索PubMED等10個資料887例IH患兒的資料。其中8個資料中的患兒局部應(yīng)用了噻嗎心安膠，并與激光療效進行對比。結(jié)果：局部應(yīng)用噻嗎心安膠效果明顯，其療效與服用心得安者無明顯差異。證實局部應(yīng)用噻嗎心安治療IH有效，且副作用比激光少，療效與心得安無差異。中國沈陽Tong等2016年報道了2012年10月-2014年4月治療的22例IH資料。服用心得安1～1.5mg/mg/d，并用0.5%噻嗎心安液外用，2次/d，每12h/次?；純簽?男，13女，2～9月齡（平均4.7月）。IH見于腮腺區(qū)，病灶大小平均為3.5cm×4cm×0.5cm，持續(xù)治療6～8個月，病變?nèi)肯藭r停藥，其中16例效果為優(yōu)，6例良好，所有患者均無明顯并發(fā)癥。在服用心得安的同時外加用噻嗎心安膠，效果更好。

Guo等[27]為了減少頻繁服藥的麻煩，作者試圖制作一種可以持續(xù)緩慢釋放藥物的納米微粒進行有效治療。這是一種聚酯（乳酸-乙醇酸）含有CD133的納米微粒（PPN-CD133），微粒大小為143.7nm。它可以在應(yīng)用后穩(wěn)定地緩慢釋放藥物8d，并能有效地結(jié)合到CD133血管內(nèi)皮干細胞上，增強毒性效應(yīng)，使血管內(nèi)皮生長因子的表達下降，發(fā)揮抗IH效應(yīng)。結(jié)果證實含有CD133的納米微粒（PPN-CD133），它的抗IH效果優(yōu)于服用心得安。

González-Llorente等[28]檢查了曾服用心得安治療IH對患兒認知功能（記憶、學習）的影響。觀察對象共23例，平均年齡5～7.5歲，均在嬰兒時曾接受心得安治療IH。應(yīng)用記憶和學習功能檢測法（the Test of Memory and Learning （TOMAL）進行評價。結(jié)果：所查對像與同齡兒童的認知功能（記憶、學習）無差異。提示：在用心得安治療后的兒童，不會影響其認知功能。Zhang等[29]報道，2010年1月-2012年12月，578名IH患者服用心得安治療，年齡小于2個月者心得安用量為1mg/kg/d，大于2個月者用劑量為2mg/kg/d，分2次服。結(jié)果：560例治療有效，而年齡小者反應(yīng)更好，平均治療6個月（3～12個月）。小于2個月的患者治療反應(yīng)率為98.1%，大于2個月者為93.3%，大于8個月者為73.7%。131例未全部消退者，加用0.5%的噻嗎心安液，89例用激光，結(jié)果有117例（占89.3%）反應(yīng)良好，無嚴重并發(fā)癥。但其中10例（1.73%） 并發(fā)睡眠率亂，7例（1.21%）出現(xiàn)腹瀉，還有5例（0.86%）出現(xiàn)氣管痙攣?？傮w療效滿意，而年齡小者效果更佳。

5 心得安治療IH的副作用

總體而言，心得安用于治療IH是比較安全的藥物。其并發(fā)癥或副作用發(fā)生率較低，嚴重性不大。除了上文中已經(jīng)提到的一些副效應(yīng)外，還有一些相關(guān)報道。

Mahon等[30]報道，在200例用心得安治療IH的患兒中，發(fā)現(xiàn)13例有粗大動作障礙者（gross motor abnormalities），其中有7例兒童的初次行走時間比一般兒童要推遲17～20個月。Tosoni等[31]報道1例服用心得安治療IH的患兒在兒童期，一次急性病毒感染時出現(xiàn)心臟驟停，此為神經(jīng)性暈厥引發(fā)的癥狀。認為發(fā)生停跳可能與脫水、β阻滯劑的應(yīng)用或憋氣引發(fā)的迷走神經(jīng)反射過強有關(guān)。Bayart等[32]由于考慮到心得安可能引發(fā)支氣管痙攣，低血壓、睡眠障礙等副效應(yīng)，改用atenolol（阿替洛爾）對27例IH者進行了治療。并與53例用心得安者進行對比，采用血管瘤活性尺度進行評價。結(jié)果：用atenolol者血管瘤活性尺度平均為-2.94±1.20，而心得安組為2.96±1.42，兩組比較無明顯差異。雖然心得安組有11%的患兒出現(xiàn)一些呼吸道癥狀，用atenolol者呼吸道癥狀比心得安組者少，但這些癥狀都比較輕。Burkey等[33]認為心得安有高度的親油性，能強化對中樞神經(jīng)的效應(yīng)。報道1例早產(chǎn)兒，左臀、左軀干、鼻尖部有IH，在孵箱內(nèi)護理狀態(tài)下接受心得安治療，由于體溫的波動，直至停用心得安后，才能離開孵箱，而改用選擇性β阻滯劑atenolol后，由于它不會阻斷血腦屏障，因而不再影響體溫的波動。Baggio[34]對1名18個月的女IH患兒使用心得安后，曾引發(fā)牛皮癬樣癥狀（psoriasiform diaper rash），該患者并無家族史，也未見過有類似的報道。Yang等對3例曾有低血糖史的IH患者，改用二氮嗪治療獲得良好效果。Lie報道2例IH有潰瘍及頑固性疼痛的患兒，在服用心得安和激光治療無效后，加用激素后治愈。Furuta等[35]經(jīng)治的25例IH采用激光治療，平均7.7周；11例患者使用心得安治療13.3個月；8例患者聯(lián)合兩種方法治療13.3個月。結(jié)果：聯(lián)合治療組的效果最好。在治療后3個月，激光脫色效果最明顯，各組均無嚴重的副反應(yīng)發(fā)生，但服用心得者有1例出現(xiàn)過敏癥狀，另1例出現(xiàn)氣管哮喘。

Thompson經(jīng)治1名7個月齡、體重6.1kg、頭部發(fā)生IH者，因服用心得安治療，引發(fā)昏睡，心動過緩而來就診?；純貉獕簽?21/84mmHg[正常應(yīng)是（90±30）/（60±10）mmHg]；心率62次/min（正常應(yīng)為100～150次/min）；呼吸24次/min；室溫下血氧飽和度為100%；肛溫35.7℃。一般輸液包括右旋糖酐和ILE（異亮氨酸，六甲撐二異氰酸酯）后，效果良好。Moyakine等隨診觀察27例平均年齡6.1～7.6歲，以前曾用心得安治療IH超過6個月者進行隨診，未發(fā)現(xiàn)兒童出現(xiàn)心理改變異常（社交、情緒、習性、工作能力），只有1例患兒有異于正常者。結(jié)果顯示：嬰兒時曾服用心得安治療IH，至7歲左右時，未留下社交、情緒、習性、工作能力等心理方面改變等不良后果。因此，心得安治療嬰兒管瘤并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率低。

6 心得安治療IH的機制

Chen等[36]對采用心得安治IH者測定其低氧誘導因子（hypoxia inducible factor-1a，HIF-1a）。查它對IH細胞的增殖、凋亡、遷移及血管形成等影響，并與正常血管組織進行對比。發(fā)現(xiàn)低氧誘導因子可以使IH中的上述各項值都升高，而用心得安后上述各項值都下降，并呈時間及劑量的依賴性。提示：服用心得安后，通過影響低氧誘導因子（HIF-1a）而發(fā)揮抑制IH的效應(yīng)。Dornhoffer等[37]應(yīng)用rt-PCR和蛋白印跡法，查明IH組織和血漿中的腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone，RAA），并與正常者進行對比。增殖期IH10例，消退期10例，服用心得安治療者12例，正常人11例，用ELISA法進行分析。結(jié)果：在采用心得安治療期間或手術(shù)期間者。增殖期IH的血管緊張素肽原（angiotensinogen，AGT）的 miRNA明顯增高，而消退期則不高（P<0.05）。與對照組比Angiotensin-converting enzyme （ACE）緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ受體I（AGTR1） mRNA表達都升高（P<0.05）。ACE和AGTR1蛋白表達在增殖IH中表達也高于消退期者。但ACE在血漿中的水平則無明顯差異。在消退期IH中腎素有明顯下降。結(jié)論：腎素-血管緊張素-醛固酮的多條信號通路在IH中都比正常者高，這是引發(fā)IH增殖的原因，而應(yīng)用心得安后，使這些信號通路下調(diào)，竟而產(chǎn)生抑制IH的療效。Wnek等[38]對73例IH患者中的27例口服心得安進行治療，另44例為對照組。經(jīng)免疫組化法查明，服用心得安治療組凋亡蛋白BCL-2表達明顯下降，而促凋亡蛋白BAX表達明顯上升。因此表明心得安可以通過促血管內(nèi)皮細胞的凋亡而發(fā)揮抑制IH的效應(yīng)。

Chang等[39]報道，服用心得安治療IH有10%～30%的復(fù)發(fā)率。作者檢測IH中血管內(nèi)皮干細胞（hemangioma stem cells，hscs）中有不同的（miRNAs）表達。這些因子影響心得安治療后IH的復(fù)發(fā)。對18例復(fù)發(fā)者與20例無復(fù)發(fā)者不同的miRNAs表達水平進行比較。發(fā)現(xiàn)：在服用心得安治療期間，IH病損的深度、血管密度均有下降，而病損阻抗指數(shù)上升，與無復(fù)發(fā)者比較，復(fù)發(fā)者可見明顯的病理損害及血管信號。提示心得安可明顯抑制IH的血管內(nèi)皮干細胞的增殖，有22種不同表達的miRNAs見于復(fù)發(fā)組。提示使用心得安治療IH的復(fù)發(fā)與多種因子在血管內(nèi)皮細胞中的表達有關(guān)，對此有進一步深入研究的必要。

Li等[40]研究應(yīng)用了一種血管內(nèi)皮細胞系的XPTS1細胞，通過對XPTS1細胞的實驗研究，發(fā)現(xiàn)miR382是與IH有關(guān)的異常的miRNA，它在XPTS1 IH細胞中有表達。使用心得安后，其表達下調(diào)，發(fā)現(xiàn)miR382能促進IH的增殖。心得安可抑制XPTS1細胞的遷移及增殖并促進細胞凋亡。如果恢復(fù)miR382的表達，上述作用即消除，而轉(zhuǎn)染它過表達即又出現(xiàn)。結(jié)論：miR382下調(diào)，心得安抑制IH增殖，是通過磷酸酶基因PTEN介導的AKT/mTOR哺乳動物的雷帕霉素通路實現(xiàn)的。

綜上所述，心得安已成為治療嬰兒血管瘤的一線藥物，其效果優(yōu)于以往的其它藥物或療法，而且沒有嚴重的并發(fā)癥及副反應(yīng)。它的應(yīng)用已被各國學者認可，為嬰兒血瘤患者及其家人帶來了安全、有效的對策。

[參考文獻]

[1]Leaute-Labreze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al.Propranolol for severe hemangiomas infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2649-2651.

[2]Buckmiller L，Dyamenahalli U，Richter GT.Propranolol for airway hemangiomas：case report of novel treatment[J].Laryngoscope，2009，119（10）2051-2054.

[3]Qin ZP，Liu XJ，Li KL，et al.Treatment of infantile hemangiomas with low-dose propranolol： evaluation of short-term efficacy and safety[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2009，89（44）：3130-3134.

[4]Liu XJ1，Qin ZP，Tai MZ，et al.Treatment of infantile parotid hemangioma with propranolol[J].Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi，2010，45（5）：292-294.

[5]Schwartz T，F(xiàn)aria J，Pawar S，et al.Efficacy and rebound rates in propranolol-treated subglottic hemangioma：a literature review[J].

Laryngoscope，2017，127（11）：2665-2672.

[6]Li XY，Wang Y，Jin L，et al.Role of oral propranolol in the treatment of infantile subglottic hemangioma[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2016，54（9）：675-681.

[7]Wedgeworth E，Glover M，Irvine AD，et al.Propranolol in the treatment of infantile haemangiomas：lessons from the european propranolol in the treatment of complicated haemangiomas （PITCH） taskforce survey[J].Br J Dermatol，2016，174（3）：594-601.

[8]Eghbali A，Hajiani S，Sadeghi Sedeh B，et al.A 24-week treatment of pediatric hemangioma with oral propranolol[J].Iran J Pharm Res，2017，16（2）：811-816.

[9]Castaneda S，Garcia E，De la Cruz H，et al.Therapeutic effect of propranolol in mexican patients with infantile hemangioma[J].Drugs Real World Outcomes，2016，3（1）：25-31.

[10]Alsmman AH，Mounir A.Combined oral propranolol with intralesional injection of triamcinolone acetonide in treatment of infantile periocular hemangiomas[J].Clin Ophthalmol，2017，

11：2177-2181.

[11]Petrovic J，Trifunovic B，Vukomanovic G，et al.Oral propranolol for infantile hemangiomas：a prospective study on the role of 48-hour Holter monitoring in additional safety assessment[J].J Dermatolog Treat，2017，28（6）：554-558.

[12]Kaneko T，Sasaki S，Baba NT，et al.Efficacy and safety of oral propranolol for infantile hemangioma in Japan[J].Pediatr Int，2017，59（8）：869-877.

[13]Xue L，Sun C，Xu DP，et al.Clinical outcomes of infants with pPeriorbital hemangiomas treated with oral propranolol[J].J Oral Maxillofac Surg，2016，74（11）：2193-2199.

[14]Porubanova M，Sharashidze A， Hornova J，et al.β-blockers in the treatment of periocular infantile capillary haemangioma[J].Neoplasma，2015，62（6）：974-979.

[15]Koka K，Mukherjee B，Agarkar S.Effect of oral propranolol on periocular capillary hemangiomas of infancy[J].Pediatr Neonatol，2018，59（4）：390-396.

[16]Ginguerra MA，Saito O，F(xiàn)ernandes JBVD.Clinical and radiological evaluation of periocular infantile hemangioma treated with oral propranolol：a case series[J].Am J Ophthalmol，2018，185：48-55.

[17]Janmohamed J，Trifunovic B，Vukomanovic G，et al.Oral propranolol for infantile hemangiomas：a prospective study on the role of 48-hour Holter monitoring in additional safety assessment[J].J Dermatolog Treat，2017，28（6）：554-558.

[18]Moodley ST，Hudson DA，Adams S，et al.Shouldn't propranolol be used to treat all haemangiomas？ [J].Aesthetic Plast Surg，2015，39（6）：963-967.

[19]Hengst M，Oelert M，Hoeger PH.Blood pressure monitoring during the induction and maintenance period of propranolol therapy for complicated infantile hemangiomas：a prospective study of 109 infants[J]. Pediatr Dermatol，2015，32（6）：802-807.

[20]Rouhana HF，F(xiàn)ruge JH，Massengale WT.Beta blocker treatment for infantile hemangiomas[J].Dermatol Online J，2015，21（7）：pii：13030.

[21]MacIsaac ZM，Nayar HS，Gehris R，et al.Treatment for infantile hemangiomas： selection criteria， safety， and outcomes using oral propranolol during the early phase of propranolol use for hemangiomas[J].J Craniofac Surg，2016，27（1）：159-162.

[22]Karimi S，Nikkhah H，Ahmadieh H.Intravitreal injection of propranolol for the treatment of retinal capillary hemangioma in a case of von hippel-lindau[J].Retin Cases Brief Rep，2018，19.doi：10.1097.

[23]Chang L，Chen H，Yang X.Intralesional Bleomycin Injection for Propranolol-Resistant Hemangiomas[J].J Craniofac Surg，2018，29（2）：e128-e130.

[24]Mashiah J，Kutz A，Rabia SH，5et al，Assessment of the effectiveness of topical propranolol 4% gel for infantile hemangiomas[J].Int J Dermatol，2017，56（2）：148-153.

[25]Marey HM，Elmazar HF，Mandour SS，et al.Combined oral and topical beta blockers for the treatment of early proliferative superficial periocular infantile capillary hemangioma[J].J Pediatr Ophthalmol Strabismus，2018，55（1）：37-42.

[26]Zheng L，Li Y.Effect of topical timolol on response rate and adverse events in infantile hemangioma：a meta-analysis[J].Arch Dermatol Res，2018，310（4）：261-269.

[27]Guo X，Zhu X，Gao J，et al.PLGA nanoparticles with CD133 aptamers for targeted delivery and sustained release of propranolol to hemangioma[J].Nanomedicine （Lond），2017，12（21）：2611-2624.

[28]González-Llorente N，Del Olmo-Benito I，Mu?oz-Ollero N，et al.Study of cognitive function in children treated with propranolol for infantile hemangioma[J].Pediatr Dermatol，2017，34（5）：554-558.

[29]Zhang L，Wu HW，Yuan W，et al.Propranolol therapy for infantile hemangioma：our experience[J].Drug Des Devel Ther，2017，11：1401-1408.

[30]Mahon C，Heron G，Perkins D.Oral propranolol for infantile haemangioma may be associated with transient gross motor delay[J].Br J Dermatol，2018，178（6）：1443-1444.

[31]Tosoni A，Cutrone M，Dalle Carbonare M，et al.Cardiac arrest in a toddler treated with propranolol for infantile Hemangioma： a case report[J].Ital J Pediatr，2017，43（1）：103-106.

[32]Bayart CB，Tamburro JE，Vidimos AT，et al.Atenolol versus propranolol for treatment of infantile hemangiomas during the proliferative phase： a retrospective noninferiority study[J].Pediatr Dermatol， 2017，34（4）：413-421.

[33]Burkey BW，Jacobs JA，Aziz H.Temperature Instability in an Infant Treated with Propranolol for Infantile Hemangioma[J].J Pediatr Pharmacol Ther，2017，22（2）：124-127.

[34]5Baggio R，Le Treut C，Darrieux L，et al.Psoriasiform diaper rash possibly induced by oral propranolol in an 18-month-old girl with infantile hemangioma[J].Case Rep Dermatol，2016，8（3）：369-373.

[35]Furuta S，Sato H，Tsuji S，et al.Effective treatment for infantile hemangioma with long-pulsed dye laser with oral propranolol medication：a preliminary report[J].Pediatr Surg Int，2016，32（9）：857-862.

[36]Chen YZ，Bai N，Bi JH，et al.Propranolol inhibits the proliferation， migration and tube formation of hemangioma cells through HIF-1αdependent mechanisms[J].Braz J Med Biol Res，2017，50（12）：e6138.

[37]Dornhoffer JR，Wei T，Zhang H，et al.The expression of renin-angiotensin-aldosterone axis components in infantile hemangioma tissue and the impact of propranolol treatment[J].Pediatr Res，2017，82（1）：155-163.

[38]Wn?k A，Andrzejewska E，Kobos J，et al.Molecular and immunohistochemical expression of apoptotic proteins Bax，Bcl-2 and Caspase 3 in infantile hemangioma tissues as an effect of propranolol treatment[J].Immunol Lett，2017，185：27-31.

[39]Chang L，Lv D，Yu Z，et al.Infantile hemangioma：factors causing recurrence after propranolol treatment[J].Pediatr Res，2018，83（1）：175-182.

[40]Li D，Li P，Guo Z，et al.Downregulation of miR-382 by propranolol inhibits the progression of infantile hemangioma via the PTEN-mediated AKT/mTOR pathway[J].Int J Mol Med，2017，39（3）：757-763.

[收稿日期]2018-04-15 [修回日期]2018-06-20

編輯/李陽利