Pertuzumab聯(lián)合trastuzumab和化療一線治療轉(zhuǎn)移性HER2+胃或胃食管交界癌（JACOB）研究解讀

［簡(jiǎn)評(píng)］

JACOB研究是繼ToGA研究之后又一項(xiàng)針對(duì)人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃癌的重磅研究，旨在評(píng)價(jià)另一不同機(jī)制的HER2抑制劑-帕妥珠單抗，加入標(biāo)準(zhǔn)一線方案曲妥珠單抗加雙藥化療，是否能協(xié)同增效、進(jìn)一步延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存時(shí)間。遺憾的是，盡管雙靶向HER2治療組的總生存時(shí)間（overall survival，OS）較對(duì)照組延長(zhǎng)3.3個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.057）。對(duì)于該研究，有以下幾個(gè)問(wèn)題值得我們關(guān)注與思考：

⑴ 本研究設(shè)計(jì)是基于針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的CLEOPATRA研究的喜人結(jié)果，帕妥珠單抗的加入較曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著延長(zhǎng)了晚期乳腺癌患者的生存期。然而，JACOB研究未能復(fù)制帕妥珠單抗在乳腺癌中展現(xiàn)的生存獲益。這提示HER2信號(hào)通路在胃癌與乳腺癌中的生物學(xué)特性的差異，HER2陽(yáng)性胃癌的異質(zhì)性高，或許單純?cè)u(píng)估HER2蛋白的表達(dá)及基因擴(kuò)增并非判定HER2驅(qū)動(dòng)的最優(yōu)手段，是否存在其他生物標(biāo)志物可協(xié)助篩選抗HER2治療的獲益人群，HER2陽(yáng)性胃癌是否還并存其他驅(qū)動(dòng)基因甚至強(qiáng)于HER2的驅(qū)動(dòng)基因，值得進(jìn)一步探索。

⑵ 令人更遺憾的是，除性別與ECOG評(píng)分的亞組分析外，各探索性預(yù)設(shè)亞組均未得到陽(yáng)性結(jié)果。不過(guò)，研究尚缺乏一些可能影響結(jié)果的亞組信息，如有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶HER2狀態(tài)的分層等。

⑶ 該研究沿用ToGA研究中的化療方案順鉑與氟尿嘧啶類藥物，然而目前對(duì)于晚期胃癌的一線化療方案有更優(yōu)選擇，如更換骨架化療藥物為奧沙利鉑，是否會(huì)有更好的結(jié)果，值得關(guān)注。

⑷ 抗血管生成藥物是晚期胃癌治療的后線選擇，如Roviello教授和Generali教授對(duì)該研究的評(píng)論中所說(shuō)，盡管兩組中后線應(yīng)用雷莫蘆單抗的比例均等（5%～6%），但理論上抗血管治療有可能逆轉(zhuǎn)抗HER2治療的耐藥，因此后線應(yīng)用雷莫蘆單抗的人群可能對(duì)最終OS的分析有一定影響。

盡管拉帕替尼、TDM-1在胃癌中的研究均是陰性結(jié)果，但對(duì)于HER2陽(yáng)性胃癌的最優(yōu)治療方案一直在持續(xù)探索。雖然JACOB研究再次顯示了陰性結(jié)果，但在現(xiàn)階段仍不能完全否定帕妥珠單抗在HER2陽(yáng)性胃癌中的作用，正在進(jìn)行的歐洲癌癥治療研究組織的INNOVATION研究是一項(xiàng)針對(duì)HER2陽(yáng)性可切除胃癌的新輔助治療的Ⅱ期臨床研究，旨在比較雙靶向HER2藥物聯(lián)合化療，曲妥珠單抗聯(lián)合化療與標(biāo)準(zhǔn)化療新輔助治療HER2陽(yáng)性胃癌的病理緩解率。期待INNOVATION研究能為帕妥珠單抗在HER2陽(yáng)性胃癌中的作用提供更多的證據(jù)。

本期分享的是2018年9月11日發(fā)表在Lancet Oncol上的JACOB研究的最終分析。JACOB研究旨在比較帕妥珠單抗（pertuzumab）聯(lián)合曲妥珠單抗（tratuzumab）和化療對(duì)比tratuzumab和化療一線治療轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性的胃或胃食管交界癌患者，以探討在目前tratuzumab加化療的一線治療方案上加用pertuzumab的價(jià)值［1］。

1 背景

流行病學(xué)研究顯示，胃癌是全球第5大常見(jiàn)癌癥及第3大常見(jiàn)癌癥相關(guān)死亡原因，約30%的胃腺癌符合HER2+。HER2+是重要的潛在預(yù)后因素和有效的治療靶點(diǎn)。HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌的治療里程碑研究是2010年的ToGA研究，該Ⅲ期研究是tratuzumab聯(lián)合化療對(duì)比單純化療，共入組594例患者，亞組分析顯示，HER2免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）3+或HER2 IHC2+且FISH+患者加用tratuzumab獲益明顯，中位OS分別為16.0和11.8個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（hazzard ratio，HR）為0.65（95%CI：0.51～0.83，圖1）［2］。

圖 1 ToGA研究顯示HER2表達(dá)陽(yáng)性的患者在Tratuzumab聯(lián)合化療中有OS獲益Fig. 1 OS benefit gained in HER2+ patients treated with trastuzumab and chemotherapy showed in ToGA study

而拉帕替尼、T-DM1等HER2抑制劑一線或二線治療HER2+胃癌的臨床研究（如LOGiC研究等）均未達(dá)到研究終點(diǎn)，因此拉帕替尼等不推薦用于HER2+的晚期胃癌患者。

2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的胃癌患者一線使用tratuzumab加化療?；煼桨竷?yōu)先選擇5-FU加順鉑。二線推薦血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信號(hào)通路抑制劑雷莫蘆單抗加化療，后線推薦化療或免疫治療等。

JACOB研究的團(tuán)隊(duì)在Ⅲ期試驗(yàn)之前做過(guò)pertuzumab的劑量探索，藥代動(dòng)力學(xué)及安全性分析顯示，pertuzumab 840 mg 3周方案優(yōu)于首劑840 mg/420 mg維持方案［3］。故Ⅲ期JACOB研究采用840 mg 3周方案。

Pertuzumab雖也為單克隆抗體，但抗原表位與tratuzumab不同。Pertuzumab通過(guò)與胞外受體結(jié)構(gòu)域2區(qū)結(jié)合，抑制受體二聚化，從而阻止下游的磷酸化等。而tratuzumab是直接與HER2胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合從而起到抑制作用（表1）［4］。

表 1 抗HER2藥物作用靶點(diǎn)及其被批準(zhǔn)的藥物適應(yīng)證Tab. 1 Targets of anti-HER2 drugs and the approved indications

既然兩種單抗作用的機(jī)構(gòu)域不同，那這兩種抗HER-2的靶向藥物聯(lián)合使用是否可以有更好的協(xié)同作用呢？CLEOPATRA研究在2008年2月—2010年7月入組了808例復(fù)發(fā)的、不可切除或轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。期中分析的主要研究終點(diǎn)是獨(dú)立委員評(píng)判的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS），次要終點(diǎn)是OS。該研究在2012年進(jìn)行了期中分析，此時(shí)中位PFS為18.5和12.4個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.62（95%CI：0.51～0.74，P＜0.001），已經(jīng)超過(guò)O'Brien-Fleming閾值；OS的HR=0.64（95%CI：0.47～0.88，P=0.005），有較強(qiáng)趨勢(shì)說(shuō)明OS存在獲益，但P=0.005并沒(méi)有小于當(dāng)時(shí)設(shè)的期中分析O'Brien-Fleming閾值（HR≤0.603，P≤0.001 2），所以期中分析報(bào)告里OS并未報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果。而在2015年的最終分析結(jié)果中，加用pertuzumab組有顯著優(yōu)勢(shì)，最終達(dá)到了0.68的HR［5］。因此2015年乳腺癌的NCCN指南就將pertuzumab聯(lián)合tratuzumab和紫杉醇類化療作為雌激素受體（estrogen receptor，ER）陰性、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陰性和HER2陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或Ⅳ期乳腺癌全身治療的首選方案。

既然在HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者的治療方案中加用pertuzumab能夠獲得顯著的生存獲益，那對(duì)于HER2陽(yáng)性的胃癌，在tratuzumab加化療的方案上再加用pertuzumab是否也會(huì)獲得明顯獲益呢？目前在晚期胃及胃食管交界癌中，尚無(wú)相關(guān)Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)證明其有效性，因此該團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了JACOB研究，探索pertuzumab聯(lián)合tratuzumab加化療，對(duì)比安慰劑加tratuzumab加化療用于一線治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界癌。

2 研究方法

2.1 研究設(shè)計(jì)

本研究是全球多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照及優(yōu)效性設(shè)計(jì)的Ⅲ期臨床研究。全球30個(gè)國(guó)家197個(gè)中心參與，目標(biāo)人群是意向治療（intention to treatment，ITT）人群，主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是PFS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）、臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）及安全性指標(biāo)，包括有癥狀的左室收縮功能不全（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）發(fā)生率、生活質(zhì)量評(píng)分及疾病相關(guān)癥狀進(jìn)展時(shí)間。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：① 18歲以上，HER2+，病理學(xué)確診為轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界腺癌；② HER2，包括IHC3+或IHC2+且FISH+；③ 可測(cè)量病灶或可評(píng)估（不能測(cè)量）病灶，RECIST1.1；④ ECOG評(píng)分0或1，LVEF≥55%，預(yù)期存活時(shí)間≥3個(gè)月；⑤ 治療前1周內(nèi)血常規(guī)、肝腎功能等符合標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 隨機(jī)化

本研究采用中央隨機(jī)化方法，使用IxRS系統(tǒng)對(duì)患者按1∶1比例進(jìn)行隨機(jī)分配至pertuzumab組和對(duì)照組。隨機(jī)化過(guò)程中3個(gè)主要的分層因素包括：地理（日本 vs 北美西歐 vs 非日亞洲國(guó)家 vs南美東歐）；胃切除術(shù)（是 vs 否）；HER2+狀態(tài)（IHC3+vs IHC2+且FISH+）。分配方法采用置換區(qū)組隨機(jī)，目的是均衡各組別研究對(duì)象的例數(shù)。具體在操作過(guò)程中，對(duì)于兩組的比較，區(qū)組大小一般設(shè)定為2、4或6，如區(qū)組為4，則規(guī)定分配至各組的人數(shù)均為2個(gè)，根據(jù)排列組合則可能形成6種不同的排列組合方式，隨機(jī)抽取6種組合中的一個(gè)如對(duì)照組、試驗(yàn)組、試驗(yàn)組、對(duì)照組，則前4個(gè)受試者將依次歸入各組。重復(fù)此過(guò)程直至收集到預(yù)先規(guī)定的受試者數(shù)。

2.4 試驗(yàn)組與對(duì)照組

試驗(yàn)組采用pertuzumab 840 mg 3周方案；Tratuzumab 3周方案，首劑8 mg/kg，維持治療6 mg/kg；化療6個(gè)周期，主要是順鉑聯(lián)合卡培他濱（或5-FU靜脈滴注）?；熃Y(jié)束后繼續(xù)使用pertuzumab和tratuzumab直到疾病進(jìn)展或死亡。同樣，對(duì)照組是安慰劑840 mg，患者每9周進(jìn)行1次影像學(xué)評(píng)估直到進(jìn)展或死亡。

2.5 樣本量計(jì)算

根據(jù)ToGA研究結(jié)果，試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期的中位OS分別為19.3和15.0個(gè)月，HR=0.777。計(jì)算所需樣本量為504例。在計(jì)算樣本量的過(guò)程當(dāng)中，除了HR和兩組的中位生存時(shí)間之外還需要給出入組時(shí)間和總研究時(shí)間（即入組時(shí)間加上隨訪時(shí)間），隨著研究時(shí)間的變化，所需要的事件數(shù)是不會(huì)有變化的，但是樣本量的要求會(huì)隨著研究時(shí)間的延長(zhǎng)而減小，因?yàn)殡S著隨訪時(shí)間的增長(zhǎng)，出現(xiàn)事件數(shù)也増多，也就越接近事件數(shù)的值。在有502個(gè)事件數(shù)時(shí)，研究者估計(jì)有80%的把握可以觀察到顯著的差異，最低可檢出的閾值是HR=0.836。

2.6 期中分析

由于倫理道德、經(jīng)濟(jì)原因經(jīng)常要對(duì)資料進(jìn)行監(jiān)測(cè)效應(yīng)、安全性而需要進(jìn)行期中分析。一方面，如果發(fā)現(xiàn)暴露于有害的或無(wú)效的研究結(jié)果中可以及早終止試驗(yàn)，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加上同樣會(huì)有心臟毒性的藥物，安全性分析就顯得尤為重要，由于抗HER2雙靶向藥物對(duì)于心臟的毒性作用，本研究在入組50和100例患者時(shí)設(shè)置了兩次安全性分析。另一方面，如果發(fā)現(xiàn)效果遠(yuǎn)超預(yù)期，也可提前宣布成功，而終止試驗(yàn)。所以在期中分析的時(shí)候會(huì)設(shè)有一個(gè)很?chē)?yán)格的較小的P值來(lái)檢驗(yàn)是否可以提前終止試驗(yàn)。既然設(shè)置了1次期中分析，就相當(dāng)于多觀察了1次，觀察次數(shù)越多，假陽(yáng)性概率就越大。因此需要對(duì)α進(jìn)行調(diào)整。本研究是在70%數(shù)據(jù)成熟度，即351個(gè)事件數(shù)時(shí)進(jìn)行期中分析，此時(shí)的α=0.014 8。最終分析時(shí)α=0.045 5，504個(gè)事件數(shù)。但期中分析結(jié)果在該研究中并未進(jìn)行報(bào)告。

3 結(jié)果

本研究入組時(shí)間是2013年6月—2016年1月，共有780例患者納入研究，試驗(yàn)組388例，對(duì)照組392例，最終試驗(yàn)組完成治療385例，對(duì)照組388例，兩組中位隨訪時(shí)間分別為24.4和25.0個(gè)月（圖2）［1］。

圖 2 JACOB研究患者入組情況Fig. 2 Patients recruitment of JACOB study

兩組分層后的亞組非常均衡，兩組的主要的病理學(xué)類型是腸型，主要部位是胃部，ECOG評(píng)分1分占多數(shù)。

兩組患者主要研究終點(diǎn)：試驗(yàn)組的中位OS為17.5個(gè)月，對(duì)照組為14.2個(gè)月，HR=0.84（95%：0.71～1.00），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.057，圖3）［1］。

本研究的次要研究終點(diǎn)：試驗(yàn)組的中位PFS為8.5個(gè)月，對(duì)照組為7.0個(gè)月，HR=0.73（95%：0.62～0.86），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 1）。其他次要研究終點(diǎn)，客觀緩解率分別為56.7%和48.3%，緩解持續(xù)時(shí)間分別為10.2和8.4個(gè)月，臨床獲益率分別為84.6%和81.3%。總的來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)組存在獲益趨勢(shì)，但由于主要研究終點(diǎn)未達(dá)到，這些指標(biāo)僅作描述。

本研究的安全性分析顯示，最常見(jiàn)的3～5級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和貧血。兩組不良反應(yīng)差異較大，大于5%的有腹瀉、低鉀血癥和惡心。此外沒(méi)有由腹瀉導(dǎo)致的靶向治療停止。兩組因不良反應(yīng)導(dǎo)致的中止靶向治療的比例相當(dāng)，均為2%。治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件兩組相當(dāng)，分別為12%和10%。兩組無(wú)論是有癥狀還是無(wú)癥狀的LVSD患者，生存質(zhì)量評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖 3 主要研究終點(diǎn)OS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Fig. 3 Primary end point OS showed no statistically significant differences between pertuzumab group and control group

亞組分析顯示，整體上試驗(yàn)組略有獲益趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。僅僅在女性、ECOG評(píng)分1分的亞組中，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。與ToGA研究不同的是，IHC分層的兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甚至未觀察到IHC3+的人群有任何獲益趨勢(shì)?？赡艿脑蚴荰oGA研究是靶向治療+化療對(duì)比單純化療，而本研究是兩種靶向治療對(duì)比靶向治療+化療。

本研究的結(jié)論是pertuzumab聯(lián)合tratuzumab和化療一線治療轉(zhuǎn)移性HER2+胃及胃食管交界癌未能顯著提高ITT人群OS［17.5個(gè)月 vs 14.2個(gè)月，HR=0.84（95%CI：0.71～1.00），P=0.057］。兩組安全性相似。

4 討論

首先，在生物學(xué)特性上，HER2在胃癌中不同于乳腺癌，主要表現(xiàn)在3個(gè)方面：① 不均質(zhì)性（高擴(kuò)增 vs 無(wú)擴(kuò)增，IHC vs FISH，原發(fā)灶 vs 轉(zhuǎn)移灶，穿刺標(biāo)本 vs 切除標(biāo)本）；② 膜染色（不完全的膜染色）；③ 低蛋白表達(dá)。由于不均質(zhì)性，病理檢驗(yàn)中IHC和FISH檢測(cè)，原發(fā)灶組織和轉(zhuǎn)移灶組織，以及穿刺標(biāo)本和切除標(biāo)本均有可能存在差異［6］。本研究入組的患者是經(jīng)過(guò)病理學(xué)診斷的原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶。

不同癌癥中HER2蛋白的表達(dá)情況、基因擴(kuò)增和基因突變的異同點(diǎn)見(jiàn)表2［4］。由表可見(jiàn)，乳腺癌的表達(dá)是比較一致的，蛋白的過(guò)表達(dá)和基因擴(kuò)增的吻合率很高，而在胃癌中過(guò)表達(dá)和基因擴(kuò)增差異較大。胃癌臨床診斷中是采用IHC檢測(cè)、FISH驗(yàn)證的方法。而乳腺癌有其一陽(yáng)性即可。HER2信號(hào)通路在兩種癌中的作用與地位不同。HER2陽(yáng)性的胃癌，也并非由HER2單獨(dú)驅(qū)動(dòng)的。潛在獲益亞組需要被進(jìn)一步鑒別。

《HER2陽(yáng)性晚期胃癌分子靶向治療的中國(guó)專家共識(shí)（2016版）》羅列了Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的tratuzumab聯(lián)合不同化療方案一線或二線治療HER2陽(yáng)性胃癌的生存數(shù)據(jù)［7］，本試驗(yàn)承襲ToGA研究，化療方案是5-FU聯(lián)合順鉑。而雙靶向聯(lián)合化療，化療方案的更換帶來(lái)生存獲益的不同也未可知。

其次，本研究在研究設(shè)計(jì)上，主要研究終點(diǎn)OS的P值接近臨界值，而次要研究重點(diǎn)PFS的P值很小。由于最開(kāi)始設(shè)計(jì)的時(shí)候采用的Hierarchical的層次設(shè)計(jì)，需要對(duì)所有的研究假設(shè)預(yù)先設(shè)定分析順序，從第1個(gè)分析開(kāi)始，每次都采用同1個(gè)α值，不需要拆分α。一旦出現(xiàn)陰性結(jié)果，分析便終止。本研究中即使在后續(xù)次要研究終點(diǎn)PFS中發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是整個(gè)研究仍然是陰性結(jié)果。如果在研究設(shè)計(jì)時(shí)把PFS或和OS共同作為主要研究終點(diǎn)，在最終報(bào)道時(shí)至少可以保有一個(gè)PFS陽(yáng)性結(jié)果。事實(shí)上，如果在進(jìn)展期得到的獲益能夠保持不變地傳遞到OS上來(lái)說(shuō)，由于PFS比OS的時(shí)間更短，因此PFS的獲益更可能出現(xiàn)一個(gè)陽(yáng)性的結(jié)果。因此在研究時(shí)如果采用Hierarchical的設(shè)計(jì)，不妨可以將PFS置于OS之前。還有一種是采用Basic Bonferroni的方法。在不同研究假設(shè)之間簡(jiǎn)單拆分α值，α可以平均分配，也可以根據(jù)研究終點(diǎn)的重要性和達(dá)到的容易程度不平均分配。Basic Bonferroni應(yīng)用簡(jiǎn)單，可以很好地控制總體的假陽(yáng)性概率，但是卻是最保守的一種方法。但是無(wú)論采用哪種方法，在最初研究設(shè)計(jì)時(shí)都不能很好地判斷哪種研究方法更能得出一個(gè)陽(yáng)性的結(jié)果，事后的評(píng)論僅可作為未來(lái)研究設(shè)計(jì)的參考。而且本研究的絕對(duì)獲益較小，陰性結(jié)果也是具有臨床意義的結(jié)果。

表 2 各類實(shí)體腫瘤中HER2過(guò)表達(dá)、突變和擴(kuò)增率Tab. 2 Rate of HER2 overexpression, mutation and amplification in the principal solid tumors

綜上所述，本研究結(jié)果引發(fā)的思考包括：① HER2在胃癌中異質(zhì)性強(qiáng)，給臨床HER2陽(yáng)性的檢測(cè)帶來(lái)困難和不確定性，另外由于本試驗(yàn)檢測(cè)原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位的病理未能詳細(xì)分層，因此由于這些原因帶來(lái)的OS的不準(zhǔn)確性是存在的，找到合適的獲益亞組是需要進(jìn)一步探索的；② 本試驗(yàn)雙靶向都是抗HER2通路，針對(duì)不同靶點(diǎn)的雙靶聯(lián)合提高這類患者的生存期值得探索；③ 選擇一個(gè)合適的主要研究終點(diǎn)、采用適合的多重比較策略，有時(shí)候可能會(huì)使同樣的結(jié)果呈現(xiàn)出不一樣的結(jié)局；④ 但研究是否有意義不能僅以獲益是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而論，主要還是應(yīng)該以實(shí)際臨床的需求和真實(shí)獲益為主。

本研究有預(yù)設(shè)的探索性分析，收集很多的標(biāo)志物，包括但不限于HER2受體、HER2配體、ERCC和HER2家族通路有關(guān)的其他標(biāo)志物等，將來(lái)也可能對(duì)于潛在的bio-marker進(jìn)行分析，但迄今為止尚未見(jiàn)更進(jìn)一步的報(bào)道。