中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識（2018年版）

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會

乳腺癌已經(jīng)成為威脅中國女性健康的第一大惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。中國乳腺癌發(fā)病率年增幅是世界平均水平的2倍，相較于美國乳腺癌患者的中位診斷年齡64歲，中國乳腺癌患者的中位診斷年齡為48～50歲，更為年輕，約有60%的患者在診斷時為絕經(jīng)前狀態(tài)［1］。據(jù)統(tǒng)計，中國絕經(jīng)前女性早期乳腺癌患者中50%～60%為激素受體陽性，輔助內(nèi)分泌治療是降低這類患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要手段，如采用他莫昔芬治療5～10年已經(jīng)成為絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌患者的標(biāo)準內(nèi)分泌治療方式［2-5］。卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）已經(jīng)應(yīng)用于乳腺癌治療數(shù)十年，早期輔助治療研究證實，單獨的OFS能夠降低50歲以下乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善生存情況［2］。2009年的一項關(guān)于促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRHa）在早期乳腺癌中的Meta分析結(jié)果顯示，沒有足夠的證據(jù)證實GnRHa增加輔助化療或他莫昔芬治療的臨床獲益，從而OFS的治療地位變得模糊起來［6］。因此，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會召集了國內(nèi)乳腺癌治療領(lǐng)域的臨床專家，基于當(dāng)時的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，如TEXT和SOFT研究5年隨訪的結(jié)果［7-8］等，共同商討制定了《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識（2016年版）》［9］。但新的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，例如SOFT和TEXT 8年隨訪數(shù)據(jù)［10］、ASTRRA研究［11］和HOBOE-2［12］研究結(jié)果，都證實聯(lián)合OFS的治療方案能夠為絕經(jīng)前激素受體陽性的乳腺癌患者帶來獲益，共識的修改和更新勢在必行。因此中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會再次召集國內(nèi)乳腺癌領(lǐng)域的臨床專家，共同商討修訂了《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識（2018年版）》，該共識為進一步規(guī)范和優(yōu)化OFS在早期絕經(jīng)前乳腺癌患者中的臨床應(yīng)用提供了指導(dǎo)意見。

1 OFS的作用機制

絕經(jīng)前女性下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），與垂體細胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，使垂體釋放黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH），從而作用于卵巢并釋放雌激素。雌激素能促進乳腺腫瘤的生長［13-14］。OFS是指通過手術(shù)或藥物抑制卵巢產(chǎn)生雌激素。常用藥物包括GnRHa。常見的GnRHa有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。GnRHa通過對垂體持續(xù)刺激，抑制垂體分泌LH和FSH，雌激素的分泌量隨之下調(diào)，從而達到下調(diào)雌激素水平的目的［15-16］。

2 絕經(jīng)狀態(tài)判定

絕經(jīng)一般是指月經(jīng)永久性終止，提示卵巢合成的雌激素持續(xù)性減少。絕經(jīng)狀態(tài)的確定，對于內(nèi)分泌治療的選擇至關(guān)重要。年齡和治療導(dǎo)致的閉經(jīng)時間、雌二醇（estradiol，E2）水平和FSH水平是判斷絕經(jīng)狀態(tài)的指標(biāo)。自然絕經(jīng)和干預(yù)絕經(jīng)的相關(guān)定義見表1。

表 1 自然絕經(jīng)和干預(yù)絕經(jīng)的相關(guān)定義

《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）》［17］和《中國絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準及芳香化酶臨床應(yīng)用共識（草案修正案）》［18］在絕經(jīng)的定義方面存在一些差異，前者是根據(jù)國外的指南而制定的，后者則結(jié)合中國女性實際絕經(jīng)的中位年齡和臨床實踐的可操作性而制定的。指南和共識均指出，雙側(cè)卵巢切除術(shù)后的患者均為絕經(jīng)后患者；正在接受LHRH拮抗劑/激動劑的患者月經(jīng)狀況無法判斷；化療前未絕經(jīng)者，化療所致的閉經(jīng)也不能判斷其為絕經(jīng)后狀態(tài)。

化療或內(nèi)分泌治療后閉經(jīng)的患者需反復(fù)測定FSH和E2水平，確認其為絕經(jīng)后狀態(tài)時方能應(yīng)用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）。絕經(jīng)前患者使用AI存在兩個方面的問題：AI相關(guān)的絕經(jīng)前雌激素水平較高可以使AI療效降低、失效甚至可能增加乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險；AI的促排卵作用可以引起非預(yù)期懷孕。有文獻報道，化療停經(jīng)患者的絕經(jīng)判定可能需要8個月的等待時間［7］，年齡小于45歲的亞洲女性的等待時間長達2年［11］。

3 絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌OFS臨床應(yīng)用的專家觀點

3.1 OFS方式和選擇

OFS方式主要包括雙側(cè)卵巢手術(shù)去勢、卵巢放療去勢和藥物去勢。手術(shù)去勢包括傳統(tǒng)手術(shù)切除術(shù)和腹腔鏡手術(shù)切除術(shù)，為有創(chuàng)性并且不可逆。卵巢切除術(shù)雖然可使血清E2濃度迅速降低，但患者也永久性失去卵巢［16］。卵巢放療相關(guān)研究顯示，20%～30%的患者經(jīng)放療后不能成功達到卵巢去勢的效果，且整體誘導(dǎo)雌激素下降的水平顯著差于卵巢切除術(shù)，因而臨床使用受到了限制［16］。

去勢藥物GnRHa能夠抑制血清中雌激素水平，其抑制程度與手術(shù)去勢相似。在激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展的Intergroup研究顯示，戈舍瑞林對乳腺癌治療的客觀有效率與手術(shù)去勢相當(dāng)，且使用戈舍瑞林患者安全性和耐受性良好［19］。在輔助治療的ZEBRA研究中，接受2年的戈舍瑞林輔助治療后，77%的患者在3年內(nèi)恢復(fù)卵巢功能，而接受CMF方案化療的患者3年內(nèi)僅有23%的患者卵巢恢復(fù)正常功能［20］，因此使用GnRHa是絕經(jīng)前乳腺癌患者一種理想的OFS方法，2016年的美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）關(guān)于OFS的指南更新也推薦使用GnRHa藥物去勢為OFS療法的首選［21］。

專家觀點：GnRHa能夠迅速降低女性血清雌激素水平，達到絕經(jīng)后狀態(tài)，停藥后這一作用可逆。因此建議將GnRHa藥物去勢作為絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌患者OFS的首選。

3.2 OFS的獲益人群

ZEBRA研究觀察2年戈舍瑞林對比CMF化療方案治療絕經(jīng)前早期乳腺癌的療效，結(jié)果顯示，對于激素受體陽性的患者，兩組治療方案的無病生存率和總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且戈舍瑞林組相比CMF方案化療有較好的耐受性［20，22］。2007年，GnRHa在乳腺癌輔助治療的Meta分析進一步確認，在激素受體陽性患者中戈舍瑞林單藥與化療的臨床獲益相似［5］。在ZIPP研究中，在標(biāo)準放化療后，患者隨機分配到觀察組、2年他莫昔芬組、2年戈舍瑞林組和2年他莫昔芬聯(lián)合戈舍瑞林組。研究對比了含戈舍瑞林方案和不含戈舍瑞林方案的患者獲益，在不加他莫昔芬的基礎(chǔ)上，戈舍瑞林能夠顯著獲益；而在他莫昔芬基礎(chǔ)上，戈舍瑞林獲益不顯著［23］。該研究的局限性在于輔助內(nèi)分泌治療的時間只有2年，相比于標(biāo)準5年的內(nèi)分泌治療時長來說，不符合當(dāng)前的臨床實踐。另外一項E-3193研究，納入了腫瘤小于3 cm且淋巴結(jié)陰性未接受輔助化療的絕經(jīng)前激素受體陽性的患者，接受5年他莫昔芬單藥對比5年OFS聯(lián)合他莫昔芬的研究。5年的無病生存率（87.9% vs 89.7%，P=0.62）和總生存率（95.2% vs 97.6%，P=0.67）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是該研究因入組慢而提前終止，分析未達到研究假設(shè)的統(tǒng)計學(xué)效能［24］。

2014年的SOFT研究報道，5年隨訪結(jié)果顯示，OFS聯(lián)合他莫昔芬對比他莫昔芬單藥在總?cè)巳褐袥]有顯著獲益。但在接受化療的亞組中，他莫昔芬單藥組、OFS聯(lián)合他莫昔芬組與OFS聯(lián)合AI組的5年無乳腺癌生存率分別為78.0%、82.5%和85.7%，絕對獲益率分別為4.5%和7.7%，乳腺癌發(fā)生風(fēng)險分別降低了22%（HR=0.78，95%CI：0.60～1.02）和35%（HR=0.65，95%CI：0.49～0.87）；在年齡＜35歲的年輕患者中，他莫昔芬單藥組、OFS聯(lián)合他莫昔芬組與OFS聯(lián)合AI組的5年無乳腺癌生存率分別為67.7%、78.9%和83.4%，5年無乳腺癌生存絕對獲益率分別為11.2%和15.7%；在未化療的亞組中，3個治療組的無乳腺癌生存率都在95%以上［7］。2018年N Engl J Med發(fā)表的SOFT 8年隨訪結(jié)果則進一步顯示了整體人群獲益，OFS聯(lián)合他莫昔芬較他莫昔芬單藥顯著提高無病生存率（83.2% vs 78.9%，HR=0.76，95%CI：0.62～0.93，P=0.009）及總生存率（93.3% vs 91.5%，HR=0.67，95%CI：0.48～0.92）。OFS聯(lián)合AI相較于他莫昔芬單藥在整體人群中顯著提高無病生存率（85.9% vs 78.9%，HR=0.65，95%CI：0.53～0.81）。未化療亞組和化療亞組患者的無疾病生存率趨勢未見異質(zhì)性?；焷喗MOFS聯(lián)合他莫昔芬相較于他莫昔芬單藥隨訪8年的無病生存率分別為76.7%和71.4%，絕對獲益率為5.3%；未化療亞組，8年的無病生存率分別為90.6%和87.4%，絕對獲益率為3.2%。在小于35歲的人群中，OFS聯(lián)合他莫昔芬相較于他莫昔芬單藥隨訪8年的無病生存率分別為73%和64.3%，絕對獲益率為8.7%。在亞組分析中顯示，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態(tài)并不影響OFS的療效［10］。

2017年St. Gallen共識指出，考慮使用OFS的因素包括：年齡小于等于35歲、接受輔助化療后仍為絕經(jīng)前激素水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)大于等于4個［25］。2016年ASCO更新的OFS治療指南指出，較高危患者應(yīng)當(dāng)接受含OFS的內(nèi)分泌治療，低?；颊邉t不需要使用含OFS的內(nèi)分泌治療；臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期應(yīng)接受輔助化療的患者，推薦接受含OFS的內(nèi)分泌治療；臨床分期為I或Ⅱ期考慮使用化療的較高?；颊?，應(yīng)考慮使用含OFS的內(nèi)分泌治療［21］。截止本共識發(fā)稿之日，St. Gallen共識和ASCO指南尚未基于SOFT和SOFT＆TEXT研究的最新結(jié)果進行更新。

專家觀點：中高危絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌推薦接受OFS的內(nèi)分泌治療；低?；颊咄扑]他莫昔芬單藥治療。建議采用如下臨床路徑以選擇輔助內(nèi)分泌治療方案（圖1，表2）。

圖 1 絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療臨床路徑

表 2 乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的分組［17］

3.3 OFS聯(lián)合方案的選擇

在絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療中，初始5年的AI治療相比他莫昔芬顯著降低了患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險［26］。ABCSG-12評估了戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬對比戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑的療效。2011年中位隨訪62個月的結(jié)果顯示，戈舍瑞林聯(lián)合AI組與戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬組在無病生存率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而在總生存率方面，戈舍瑞林聯(lián)合AI甚至較差［27］。是否輔助5年的OFS聯(lián)合AI使絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者治療獲益，這在SOFT和TEXT研究中得到進一步評估。2014年發(fā)布的兩項研究的結(jié)果顯示，OFS聯(lián)合AI治療組及OFS聯(lián)合他莫昔芬治療組，在SOFT研究中，5年無病生存率分別為91.1%和87.3%，絕對獲益率為3.8%（HR=0.72，P＜0.001）；在TEXT研究中，5年無病生存率分別為92.8%和88.8%，絕對獲益率為4%（HR=0.66，P＜0.001），在接受化療患者中，遠處復(fù)發(fā)率降低了2.6%（TEXT）和3.4%（SOFT）［8］。2018年N Engl J Med發(fā)表的最新SOFT和TEXT研究的9年隨訪結(jié)果再次證實，OFS聯(lián)合AI顯著提高了總體人群疾病的預(yù)后。與OFS聯(lián)合他莫昔芬相比，OFS聯(lián)合AI顯示出無病生存持續(xù)的改善，8年無病生存情況率分別為82.8%和86.8%（HR=0.77，95%CI：0.67～0.90，P=0.0006），絕對獲益為4%。并減少遠處復(fù)發(fā)，8年無遠處復(fù)發(fā)率分別為89.7%和91.8%（HR=0.80，95%CI：0.65～0.96），絕對獲益為2.1%；HER2陰性患者（占總?cè)巳旱?6%）中，OFS聯(lián)合AI改善所有亞組的疾病預(yù)后；對于HER2陰性且風(fēng)險高需接受化療的患者，OFS聯(lián)合AI獲得了顯著的臨床獲益，在TEXT和SOFT研究中，無病生存絕對獲益率分別為6.9%和9.2%，無遠處復(fù)發(fā)間期絕對獲益分別為5%和7%［10］?；赟OFT和TEXT研究的STEPP分析，納入絕經(jīng)前激素受體陽性、HER2陰性的患者，通過綜合復(fù)發(fā)風(fēng)險評分評估5年無乳腺癌間期的絕對獲益，結(jié)果顯示OFS聯(lián)合AI相較于他莫昔芬單藥在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者中5年BCFI的絕對獲益率為10%～15%；中危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者5年BCFI的絕對獲益率至少為5%；而非常低危的患者5年BCFI的絕對獲益有限［28］。2018年ASCO大會上公布了基于SOFT和TEXT研究8年隨訪的STEPP分析，評估8年無遠處復(fù)發(fā)率的絕對獲益，結(jié)果顯示，OFS聯(lián)合AI相較于OFS聯(lián)合他莫昔芬或單藥他莫昔芬在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者中，8年無遠處復(fù)發(fā)率絕對獲益率為10%～15%；在中危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者中，8年無遠處復(fù)發(fā)絕對獲益率為4%～5%；在低危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者中，他莫昔芬單藥治療基礎(chǔ)上強化內(nèi)分泌治療的獲益較少，因為大于97%的患者在治療第8年時仍未出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)［29］。2018年歐洲臨床腫瘤協(xié)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上公布了HOBOE-2研究的結(jié)果，HOBOE-2研究是一項Ⅲ期平行對照研究，納入了1 065例患者，隨機分為3個治療組，分別為他莫昔芬聯(lián)合曲普瑞林（他莫昔芬+OFS）、來曲唑聯(lián)合曲普瑞林（AI+OFS）以及唑來膦酸聯(lián)合來曲唑和曲普瑞林（唑來膦酸+AI+OFS），患者中位年齡45歲，中位隨訪65個月。結(jié)果顯示，絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌患者接受5年唑來膦酸聯(lián)合AI和OFS、5年AI聯(lián)合OFS和5年他莫昔芬聯(lián)合OFS的5年無病生存率分別為93.3%、93.2%和85.4%，5年OFS聯(lián)合AI相較于5年OFS聯(lián)合他莫昔芬的無病生存率絕對獲益為7.8%（HR=0.72，95%CI：0.48～1.07，P=0.06）；在此基礎(chǔ)上聯(lián)合唑來膦酸相較于5年OFS聯(lián)合他莫昔芬顯著改善了無病生存情況，減少了48%的疾病發(fā)生風(fēng)險，絕對獲益率為7.9%（HR=0.52，95%CI：0.34～0.80，P=0.003）［12］。

OFS聯(lián)合AI的不良事件發(fā)生率與AI在絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌相似。AI聯(lián)合OFS組多見骨質(zhì)疏松、骨折和陰道干燥等；他莫昔芬聯(lián)合OFS組多見血栓癥狀、潮熱和夜汗；兩組患者的依從性良好，3、4級不良事件發(fā)生率相似（32%和31%）；AI聯(lián)合OFS組早期停止規(guī)定的口服內(nèi)分泌治療的患者更多（1年：14% vs 6%；4年：25%vs 19%）；曲普瑞林停藥率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（4年：18% vs 19%）［10］。

專家觀點：對絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌中危和高?；颊撸騍TEPP分析的較高風(fēng)險患者推薦OFS聯(lián)合AI治療，OFS聯(lián)合他莫昔芬治療也是合理的選擇。對存在他莫昔芬禁忌證的任何風(fēng)險級別患者，推薦OFS聯(lián)合AI治療。

3.4 GnRHa用藥時機

對于接受化療的早期絕經(jīng)前激素受體陽性的乳腺癌患者，使用GnRHa的起始時間（同步化療還是等化療結(jié)束且確認絕經(jīng)前狀態(tài)后序貫使用）一直存在較多的爭議。2018年美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上發(fā)表的一項韓國的ASTRRA研究，納入了雌激素受體陽性、年齡小于45歲、既往接受過（新）輔助化療且未絕經(jīng)或后續(xù)恢復(fù)卵巢功能的早期乳腺癌患者，評估他莫昔芬（5年）+OFS（2年）對比他莫昔芬（5年）的療效。該項研究在最后一次化療后3個月內(nèi)進行卵巢功能基線評估，且每6個月進行一次卵巢功能評估，持續(xù)2年，當(dāng)評估為絕經(jīng)前患者時進行隨機。對化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的患者先給予口服他莫昔芬。結(jié)果顯示，OFS聯(lián)合他莫昔芬組和他莫昔芬單藥組5年無病生存率分別為91.1%和87.5%（HR=0.686，95%CI：0.483～0.972，P=0.033）［11］。在TEXT研究中，計劃接受化療的患者接受OFS同步化療的治療方案。結(jié)果顯示，OFS聯(lián)合AI和OFS聯(lián)合他莫昔芬的5年無病生存率分別為89.8%和84.6%，8年無病生存率分別為86.8%和82.8%［8，10］。SOFT研究入組的患者如接受化療，則在末次化療后8個月內(nèi)確認絕經(jīng)前狀態(tài)后再接受OFS。結(jié)果顯示，OFS聯(lián)合AI和OFS聯(lián)合他莫昔芬的5年無病生存率分別為84.3%和80.6%，8年無病生存率分別為85.9%和83.2%［7，10］。TEXT和SOFT兩組患者接受內(nèi)分泌治療的依從性相當(dāng)。另外，PROMISE研究入組的絕經(jīng)前患者接受化療同步GnRHa治療對比化療，其中80%的患者為激素受體陽性。生存結(jié)果顯示，兩組患者5年無病生存率分別為80.5%和83.7%（HR=1.17，95%CI：0.72～1.92，P=0.52）［30］。一項在絕經(jīng)前早期乳腺癌患者化療期間短期運用GnRHa進行OFS的Meta分析，GnRHa組與對照組的5年無病生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（85.1% vs 87.6%，HR=1.17，95%CI：0.62～2.20），5年總生存率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（96.6% vs 95.6%，HR=0.79，95%CI：0.24～2.59）［31］。

在SOFT和ASTRRA研究中，化療后確認絕經(jīng)前狀態(tài)后再使用GnRHa，避免了部分因化療導(dǎo)致卵巢永久性損傷患者使用GnRHa的必要性。在ASTRRA研究中觀察時間甚至長達2年，95.1%的患者在化療結(jié)束2年后恢復(fù)卵巢功能。過長的等待將會造成部分患者喪失接受OFS和AI治療的機會［7，11］。

專家觀點：根據(jù)激素受體陽性乳腺癌化療前的卵巢功能狀態(tài)，決定輔助內(nèi)分泌治療方案；GnRHa可以在化療結(jié)束后直接序貫使用；GnRHa同步化療不影響患者的生存獲益；已接受化療的患者不推薦確認卵巢功能狀態(tài)后再使用GnRHa。

3.5 GnRHa最佳療程

關(guān)于GnRHa在絕經(jīng)前乳腺癌治療中的最佳療程，目前尚無明確定論。既往關(guān)于GnRHa用于絕經(jīng)前乳腺癌輔助治療的重要臨床研究采用了2、3或5年的OFS療程，如ZIPP研究中GnRHa的療程為2年，ABCSG-12研究中GnRHa的療程為3年，SOFT和TEXT研究中GnRHa的療程則為5年。上述療程均證實了GnRHa良好的安全性和耐受性［7-8，10，23，27］。SOFT研究顯示，GnRHa聯(lián)合他莫昔芬組的5年無病生存率、無乳腺癌生存率和總生存率分別達86.6%、88.4%和96.7%［7］，8年無病生存率、無乳腺癌生存率和總生存率分別達83.2%、89.4%和93.3%［10］。ASTRRA研究中接受他莫昔芬5年聯(lián)合OFS 2年對比他莫昔芬5年，兩組的5年無病生存率分別是91.1%和87.5%（HR=0.686，95%CI：0.483～0.972，P=0.033），OFS聯(lián)合他莫昔芬組的絕對獲益率為3.6%；兩組的5年總生存率分別為99.4%和97.8%（HR=0.31，95%CI：0.102～0.941，P=0.029）［11］。HOBOE-2研究的結(jié)果顯示，5年唑來膦酸聯(lián)合AI和OFS、5年AI聯(lián)合OFS以及5年他莫昔芬聯(lián)合OFS的5年無病生存率分別為93.3%、93.2%和85.4%［12］。由于沒有GnRHa不同治療療程的對比研究，基于內(nèi)分泌治療延長治療的理念及SOFT/TEXT試驗的長期隨訪結(jié)果，建議輔助GnRHa治療的療程為5年。

2015年《ESMO原發(fā)性乳腺癌診斷、治療和隨訪臨床實踐指南》［32］和《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）》［17］推薦的GnRHa療程為2～5年。2017年St. Gallen專家共識［25］、2016年ASCO關(guān)于OFS的指南更新［21］以及2017年BCY3指南［33］推薦的療程為5年。

專家觀點：建議GnRHa輔助內(nèi)分泌治療的療程為5年，短于5年但超過2年的應(yīng)用也有獲益。

3.6 GnRHa輔助治療的安全管理

在SOFT/TEXT研究中，中位隨訪68個月時，僅13.7%的患者在早期停止了治療，其中OFS聯(lián)合AI組的停藥率為16.1%，而OFS聯(lián)合他莫昔芬組的停藥率為11.2%［8］。中位隨訪9年時，15%的患者早期停止所有研究方案規(guī)定的治療，OFS聯(lián)合AI組早期停止規(guī)定的口服內(nèi)分泌治療的患者更多（1年：14% vs 6%；4年：24% vs 19%）；曲普瑞林停藥率無差異（4年：18% vs 19%）［10］。GnRHa聯(lián)合AI或GnRHa聯(lián)合他莫昔芬的主要不良事件與AI及他莫昔芬在絕經(jīng)后乳腺癌患者的不良事件相似。兩種含GnRHa的輔助內(nèi)分泌治療方案的3～4度不良事件發(fā)生率相當(dāng)，但相比他莫昔芬單藥明顯增加。AI聯(lián)合OFS組多見骨質(zhì)疏松、骨折和陰道干燥等不良事件；他莫昔芬聯(lián)合OFS組多見血栓癥狀、潮熱和盜汗［8］?？傊?，這兩種方案不會嚴重影響大部分患者的生活質(zhì)量，但是部分患者確實因不良事件影響治療的依從性，從而影響患者的生存獲益。針對性的治療能夠有效地緩解不良事件的癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，提高治療的依從性，從而降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險［34-35］。

專家觀點：與患者充分溝通可能的不良事件，選用合適的藥物去勢治療方案。合理的安全管理能夠有效緩解不良事件癥狀，增加患者治療的依從性（表3）。

3.7 雌激素水平檢測

計劃進行輔助內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前患者，如進行OFS治療，可能發(fā)生化療誘導(dǎo)的月經(jīng)狀態(tài)改變，造成后續(xù)內(nèi)分泌治療方案的選擇困難。但對于年輕患者而言，化療導(dǎo)致的閉經(jīng)大多為可逆的。一項595例的觀察性研究顯示，小于35歲的患者因化療導(dǎo)致的閉經(jīng)在化療后6個月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)的比率為85%，35～40歲的患者因化療導(dǎo)致的閉經(jīng)在化療后6個月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)的比率為61%［36］。一項針對45歲以下的中國乳腺癌患者的研究，91.1%的患者因化療導(dǎo)致閉經(jīng)，66.7%的患者化療后能夠恢復(fù)月經(jīng)［37］。ASTRRA研究納入年齡小于45歲的患者，發(fā)現(xiàn)81.4%的患者在化療結(jié)束1年后恢復(fù)卵巢功能，95.1%的患者在化療結(jié)束2年后恢復(fù)卵巢功能［11］。如果在化療后對激素水平進行反復(fù)檢測，以判定是否處于絕經(jīng)前狀態(tài)，進而決定是否進行OFS治療既不可靠又延誤后續(xù)治療。另外，較低的雌激素水平需要精確度和靈敏度均較高的設(shè)備，盡管精準的雌激素水平檢測值得進一步研究，但是廣泛地檢測雌激素仍然無法大范圍使用［38］。CBCSG008研究開展了性激素三項的全國多中心臨床調(diào)查研究［39］，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)由于使用了多種不同的檢測儀器和多種試劑盒，各自的參考范圍亦不相同，且目前尚無公認的以及沒有權(quán)威的中國女性不同絕經(jīng)狀態(tài)的激素正常值，因此本共識不推薦在使用藥物去勢期間僅根據(jù)所檢測的激素水平來做治療的決定。此外，雌激素水平隨自然周期波動，在OFS治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用其他內(nèi)分泌治療藥物也會影響雌激素水平，激素水平的檢測結(jié)果無法直接代表患者的卵巢功能狀態(tài)［40］。另外，患者和醫(yī)師應(yīng)當(dāng)在接受藥物去勢期間警惕某些可能提示卵巢功能恢復(fù)的生理變化，如月經(jīng)恢復(fù)和（或）更年期癥狀的周期性波動。因此，在化療開始前判斷患者的卵巢功能狀態(tài)更為合理［27］。

專家觀點：對于接受藥物去勢的患者，不推薦在藥物去勢治療過程中監(jiān)測雌激素水平和根據(jù)檢測報告來決定是否繼續(xù)藥物去勢，但必須警惕某些可能提示卵巢功能恢復(fù)的生理變化，如月經(jīng)恢復(fù)和（或）更年期癥狀的周期性波動。

表 3 含GnRHa輔助內(nèi)分泌治療安全管理治療推薦