癌胚抗原和糖類抗原19-9對Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值

林雪丹，楊天興，陶志華

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 杭州 310009；

2.浙江省三門縣中醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 臺州 317100

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）的資料，全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例居惡性腫瘤第3位，結(jié)直腸癌死亡病例居惡性腫瘤第4位［1］。我國的結(jié)直腸癌發(fā)病率上升很快，在全部惡性腫瘤中位居第5位，死亡率位居癌癥死亡原因第5位［2］，且結(jié)腸癌的發(fā)病率超過直腸癌［3］。臨床上，Ⅱ～Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者可以行根治性手術(shù)，但有約1/3的患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［4］，影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后。本研究回顧性地分析結(jié)腸癌患者的臨床資料，分析患者術(shù)前和術(shù)后血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）測定結(jié)果，評價(jià)其對結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 患者資料

收集2012—2013年浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的168例結(jié)腸癌根治術(shù)患者，納入本研究，其中男性98例，女性70例，發(fā)病年齡23～88歲，平均年齡60歲；Ⅱ期結(jié)腸癌患者72例，Ⅲ期結(jié)腸癌患者96例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 行結(jié)腸癌根治手術(shù)，經(jīng)腸鏡活檢或手術(shù)標(biāo)本病理學(xué)檢查確診為結(jié)腸癌病例，有完整的臨床病理、隨訪資料和CEA、CA19-9檢測結(jié)果；② 術(shù)后TNM臨床病理分期為Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌；③ 未接受新輔助治療，術(shù)前經(jīng)腹部超聲或CT檢查排除肝轉(zhuǎn)移，胸片或胸部CT檢查排除肺轉(zhuǎn)移，以及無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 未行結(jié)腸癌根治手術(shù)；② 術(shù)前接受新輔助治療；③ 患有其他結(jié)腸腫瘤，如類癌、惡性淋巴瘤等，同時(shí)或既往患其他惡性腫瘤。

1.2 隨訪計(jì)劃

結(jié)腸癌根治術(shù)后患者規(guī)律隨訪：術(shù)后2年內(nèi)每3～6個(gè)月測定血清CEA和CA19-9各1次，隨后3年每6個(gè)月1次；術(shù)后2年內(nèi)每3～6個(gè)月腹部和盆腔超聲1次，隨后3年每6個(gè)月1次；術(shù)后每年1次胸部、腹部及盆腔CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查。當(dāng)測定的血清CEA或CA19-9升高時(shí)，行CT、MRI或PET/CT檢查，以發(fā)現(xiàn)可能的復(fù)發(fā)。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)前血清CEA和CA19-9：患者手術(shù)前1周內(nèi)采集外周靜脈血測得；術(shù)后血清CEA和CA19-9：患者手術(shù)后第1次門診或住院復(fù)查采集外周靜脈血測得，中位檢測時(shí)間為術(shù)后3個(gè)月，以及之后的隨訪過程中所測的結(jié)果。CEA和CA19-9采用雅培i2000全自動(dòng)免疫分析儀測定，CEA＞5 ng/ mL為升高，CEA≤5 ng/mL為正常，CA19-9＞37 U/ mL為升高，CA19-9≤37 U/mL為正常。

根據(jù)術(shù)前和術(shù)后血清CEA和CA19-9結(jié)果將患者分成3組：

① 術(shù)前術(shù)后均正常：CEA（N）組和CA19-9（N）組；② 術(shù)前升高，術(shù)后下降到正常：CEA（HN）組和CA19-9（HN）組；③ 術(shù)前升高，術(shù)后升高：CEA（H）組和CA19-9（H）組。因血清CEA和CA19-9術(shù)前正常、術(shù)后升高的患者例數(shù)最少（3例和2例），將這些患者分別歸入CEA（H）組和CA19-9（H）組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較3組患者的臨床病理參數(shù)，采用Kaplan-Meier法繪制3組無復(fù)發(fā)生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較無復(fù)發(fā)生存率，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對有可能影響復(fù)發(fā)的臨床病理參數(shù)進(jìn)行單因素和多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的腫瘤復(fù)發(fā)情況

復(fù)發(fā)經(jīng)臨床、影像學(xué)檢查或病理學(xué)檢查等明確診斷，復(fù)發(fā)組以發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間為觀察終點(diǎn)；未復(fù)發(fā)組以2017年7月31日為觀察終點(diǎn)。中位隨訪時(shí)間24個(gè)月，最長隨訪78個(gè)月，最短隨訪2個(gè)月。

168例患者隨訪期內(nèi)共74例（44.0%）復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)年齡61歲，復(fù)發(fā)中位時(shí)間為18個(gè)月，最長復(fù)發(fā)時(shí)間65個(gè)月，最短復(fù)發(fā)時(shí)間2個(gè)月。其中術(shù)后第1年復(fù)發(fā)26例（35%），術(shù)后第2年復(fù)發(fā)31例（42%），術(shù)后第3年復(fù)發(fā)8例（11%），術(shù)后第4年復(fù)發(fā)8例（11%），術(shù)后第5年復(fù)發(fā)1例（1%）；局部復(fù)發(fā)7例（9.5%），肝臟轉(zhuǎn)移24例（32.4%），肺轉(zhuǎn)移12例（16.2%），腹腔轉(zhuǎn)移15例（20.3%），盆腔轉(zhuǎn)移7例（9.5%），其他部位轉(zhuǎn)移4例（5.3%），多器官轉(zhuǎn)移5例（6.8%）。

2.2 CEA、CA19-9與患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系

168例結(jié)腸癌患者的臨床病理參數(shù)與CEA和CA19-9的關(guān)系見表1。CEA（H）組的復(fù)發(fā)率高于CEA（HN）組和CEA（N）組（92.6% vs 47.5%vs 25.0%，P=0.000），CEA（H）組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于CEA（HN）組和CEA（N）組（77.8%vs 55.7% vs 50.0%，P=0.041），3組在年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、有無脈管浸潤及神經(jīng)浸潤的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CA19-9（H）組的復(fù)發(fā)率高于CA19-9（HN）組和CA19-9（N）組（92.9%vs 50.0% vs 38.1%，P=0.000），CA19-9（HN）組的腫瘤原發(fā)部位在右半結(jié)腸居多（73.0%），CA19-9（N）組的腫瘤原發(fā)部位在左半結(jié)腸居多（60.3%），3組在年齡、性別、腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無脈管浸潤及神經(jīng)浸潤的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表 1 168例結(jié)腸癌患者臨床病理參數(shù)比較Tab. 1 Clinicopathological characteristics of 168 colon cancer patients(n)

2.3 CEA、CA19-9與患者無復(fù)發(fā)生存期的關(guān)系

采用Kaplan-Meier法繪制CEA和CA19-9各3組患者的無復(fù)發(fā)生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。CEA（H）組的無復(fù)發(fā)生存率顯著低于CEA（HN）組和CEA（N）組（7.4% vs 52.5% vs 75.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=37.240，P=0.000，圖1）；CA19-9（H）組的無復(fù)發(fā)生存率顯著低于CA19-9（HN）組和CA19-9（N）組（7.1% vs 50.0% vs 61.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=27.858，P=0.000，圖2）。

圖 1 CEA分組無復(fù)發(fā)生存曲線Fig. 1 Curves of the recurrence-free survival of the CEA group

圖 2 CA19-9分組無復(fù)發(fā)生存曲線Fig. 2 Curves of the recurrence-free survival of the CA19-9 group

2.4 結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素與多因素分析

COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型單因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.005）、血清CEA（P=0.000）和CA19-9（P=0.000）與結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)（表2）。

表 2 結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析Tab. 2 Univariate analysis for recurrence in colon cancer after radical resection surgery

將上述可能與結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)的因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：CEA（H）組（HR=3.520，P=0.000）、CEA（HN）組（HR=2.886，P=0.000）、CA19-9（H）組（HR=2.562，P=0.017）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（HR=2.062，P=0.010）是結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表 3 結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis for recurrence in colon cancer after radical resection surgery

3 討 論

本文通過分析168例Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者的臨床病理參數(shù)及患者術(shù)前和術(shù)后的血清CEA和CA19-9結(jié)果，發(fā)現(xiàn)CEA與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示CEA升高可作為提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的指標(biāo)，這與之前的研究結(jié)果一致。Qiao等［5］報(bào)道術(shù)前CEA信使核糖核酸升高與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，預(yù)后更差。Gao等［6］發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血清CEA升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯和腫瘤的TNM分期有關(guān)。Kim等［7］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者血清CEA升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者生存期短有關(guān)。此外，本研究亦發(fā)現(xiàn)CA19-9（HN）組的腫瘤原發(fā)部位在右半結(jié)腸居多，CA19-9（N）組的腫瘤原發(fā)部位在左半結(jié)腸居多。張海璐等［8］研究顯示，右半結(jié)腸癌患者血清CA19-9升高陽性率高于左半結(jié)腸癌患者，右半結(jié)腸癌患者預(yù)后更差；但高顯華等［9］報(bào)道，與右半結(jié)腸癌相比，左半結(jié)腸癌CA19-9正?；颊咚急壤啵蟀虢Y(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌的5年總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

陳蕾等［10］報(bào)道，與術(shù)前CEA和CA19-9正?；颊呦啾?，術(shù)前CEA和CA19-9升高患者的5年總生存率和5年無病生存率明顯降低，術(shù)前CEA和CA19-9檢測可以作為Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后判斷的參考指標(biāo)。Tsai等［11］報(bào)道，術(shù)后CEA升高是結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素，術(shù)后CEA水平顯著影響結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的預(yù)后。Tokodai等［12］報(bào)道，術(shù)后CA19-9升高是Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，CEA（H）組和CA19-9（H）組的無復(fù)發(fā)生存率顯著低于其他組，COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析顯示，CEA（H）組和CA19-9（H）組為Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CEA具有輔助腫瘤細(xì)胞聚集、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移的特性［13-14］。Stiksma等［15］報(bào)道，CA19-9能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，還與腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集有關(guān)［16］，提示CEA和CA19-9與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。CEA（H）組和CA19-9（H）組患者術(shù)后CEA和CA19-9升高持續(xù)不降提示可能存在殘留腫瘤細(xì)胞、微轉(zhuǎn)移或隱匿的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后CEA和CA19-9下降后再升高則提示腫瘤可能復(fù)發(fā)，這可能是這兩組患者無復(fù)發(fā)生存率低、預(yù)后差的原因。

根據(jù)我國的《結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》［17］，結(jié)直腸癌患者術(shù)后隨訪要求監(jiān)測血清CEA和CA19-9，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的復(fù)發(fā)［18-19］。一項(xiàng)針對1 096例結(jié)直腸癌患者的研究中，105例患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)，隨訪過程預(yù)示可能復(fù)發(fā)的首次異常檢查結(jié)果中，血清CEA和CA19-9升高分別有26和23例，提示CA19-9有與CEA相似的早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的能力［20］，證明監(jiān)測血清CEA和CA19-9升高對結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值［21］。

綜上所述，Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌CEA和CA19-9術(shù)前升高、術(shù)后升高患者的無復(fù)發(fā)生存率最低，預(yù)后最差，應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，選擇適當(dāng)?shù)闹委煟纳苹颊哳A(yù)后。血清CEA和CA19-9可作為Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者預(yù)測復(fù)發(fā)、協(xié)助TNM分期判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。