中醫(yī)藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療Ⅳ期惡性腫瘤的單臂單中心臨床研究

周 迪，劉苓霜，姜 怡，阮廣欣，沈麗萍，郭慧茹，單孟俊

上海市中醫(yī)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海200032

大量臨床試驗(yàn)表明，以中西醫(yī)結(jié)合為主的綜合治療模式在抗腫瘤治療中可取得良好的療效。中醫(yī)藥治療在提高患者對(duì)放化療的耐受性，減輕放化療不良反應(yīng)，改善晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量方面有著明顯優(yōu)勢(shì)。隨著基因時(shí)代的到來(lái)，酪氨酸激酶抑制劑逐漸用于抗腫瘤治療，甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2），并抑制VEGFR的磷酸化狀態(tài)，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路，抑制腫瘤組織新生血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［1］。目前，甲磺酸阿帕替尼在中國(guó)僅被批準(zhǔn)用于晚期胃癌三線治療［2］，但近年來(lái)大量研究表明，抗血管生成藥物在多種晚期實(shí)體瘤中表現(xiàn)出顯著的療效。本研究旨在觀察中醫(yī)藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼干預(yù)二線治療失敗后晚期惡性腫瘤患者的短期臨床療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

病例來(lái)源為2016年1月—2017年7月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科經(jīng)中醫(yī)辨證聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療，且資料完整的晚期惡性腫瘤患者共21例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期惡性腫瘤，臨床分期明確；② 患者未行手術(shù)治療或術(shù)后復(fù)發(fā)有可評(píng)價(jià)病灶者；③ 經(jīng)二線及多線治療（包括化療、放療及靶向治療等）后經(jīng)影像學(xué)顯示疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；④ 預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月，PS評(píng)分≤2，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 血壓控制不理想的高血壓患者；② 有出血傾向者（痰血、消化道出血等）。

1.2 治療方案

21例患者均口服甲磺酸阿帕替尼（購(gòu)自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103）治療，單藥初始劑量為500 mg/d，甲磺酸阿帕替尼服藥期間，可根據(jù)不良反應(yīng)分級(jí)進(jìn)行劑量調(diào)整，每28 d為1個(gè)療程；同時(shí)聯(lián)合中藥?kù)o脈針劑和中藥辨證湯劑治療。每次中藥?kù)o脈針劑用藥8～10 d，且連續(xù)用藥時(shí)間≥3個(gè)月。中藥?kù)o脈注射制劑為華蟾素注射液（購(gòu)自安徽華潤(rùn)金蟾藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z34020273）或艾迪注射液（購(gòu)自貴州益佰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020236）。同時(shí)以正虛為主進(jìn)行辨證論治分為氣虛、陰虛和氣陰兩虛3種證候。氣虛證以六君子湯為主方，陰虛證以沙參麥冬湯為主方，氣陰兩虛證以六君子湯+沙參麥冬湯為主方，隨證加減，酌情加用清熱解毒、化痰散結(jié)之品。治療直至PD、死亡或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 療效指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

患者每個(gè)月行血常規(guī)、肝腎功能及尿常規(guī)檢查。1個(gè)療程后分別進(jìn)行影像學(xué)（CT、MRI）、血清腫瘤標(biāo)志物及血清VEGF等檢查，分別對(duì)瘤灶變化、腫瘤標(biāo)志物、血清VEGF、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

實(shí)體腫瘤均根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1），將療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和PD。CR：所有目標(biāo)病灶消失；PR：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；PD：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；SD：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)到PR或有增加但未達(dá)PD；非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)CR：所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤指標(biāo)正常；非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)SD：一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和（或）腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在；非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)PD：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和（或）存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展。

對(duì)于出現(xiàn)空洞樣改變的腫瘤采用空洞樣改變測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤最大徑用腫瘤總長(zhǎng)徑減去同一水平空洞最長(zhǎng)徑來(lái)計(jì)算，即只采用測(cè)量腫瘤實(shí)性組分來(lái)計(jì)算。

肝癌根據(jù)修改后實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）。CR：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失；PR：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮小≥30%；SD：縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)到PD；PD：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

總有效率（overall response rate，ORR）為（CR+PR）/全部病例，疾病控制率（disease control rate，DCR）為（CR+PR+SD）/全部病例。

比較治療前和治療1個(gè)療程后患者血清腫瘤標(biāo)志物的水平變化，主要包括癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、非小細(xì)胞肺癌標(biāo)志物CYFRA21-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）和CA19-9等。

比較治療前和治療1個(gè)療程后患者血清VEGF蛋白水平的變化。

觀察患者PFS，即從接受中藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療開始，到PD或因任何原因死亡的時(shí)間。

治療后不良反應(yīng)以美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 3.0，NCI-CTC3.0）分級(jí)0～Ⅳ度進(jìn)行評(píng)價(jià)，每個(gè)周期治療后予記錄1次。主要針對(duì)高血壓、蛋白尿、惡心嘔吐、皮膚黏膜潰瘍及血液學(xué)毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。每例患者發(fā)生最重1次不良反應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 隨訪情況

隨訪時(shí)間截至2017年12月，隨訪時(shí)間5～19個(gè)月，中位隨訪6.5個(gè)月，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線特征

21例Ⅳ期惡性腫瘤患者臨床資料完整，主要特征指標(biāo)包括性別、年齡、病理學(xué)類型及轉(zhuǎn)移部位等。其中男性11例，女性10例，年齡44～73歲。胃腺癌3例，肺腺癌7例，結(jié)直腸腺癌2例，肝臟腺癌1例，胰腺腺癌2例，卵巢腺癌2例，喉鱗癌1例，子宮平滑肌肉瘤1例，肝細(xì)胞肝癌1例，膽管細(xì)胞癌1例。單部位轉(zhuǎn)移8例，多部位轉(zhuǎn)移13例。三線治療18例，三線后治療3例（表1）。

表 1 21例晚期腫瘤患者的臨床特征Tab. 1 The clinical features of 21 patients with advanced malignant tumor［n (%)］

2.2 臨床療效

經(jīng)中醫(yī)藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療1個(gè)療程后評(píng)價(jià)，全組CR 0例，PR 6例，SD 15例，ORR為27.27%，DCR為95.45%。腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CYFRA21-1及NSE明顯下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。中醫(yī)藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療后患者血清VEGF含量，與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表 2 中醫(yī)藥聯(lián)合阿帕替尼治療前及治療1個(gè)療程后腫瘤標(biāo)志物比較Tab. 2 Comparison of tumor markers before and after 1 course of treatment of traditional Chinese medicine combined with apatinib(x±s)

表 3 中醫(yī)藥聯(lián)合阿帕替尼治療前及治療1個(gè)療程后血清VEGF含量比較Tab. 3 Comparison of VEGF before and after 1 course of treatment of traditional Chinese medicine combined with apatinib(x±s)

2.3 生存分析

截至2017年12月31日，21例患者中9例PD，其中3例死亡，PFS為8.5～35.0周，中位PFS為19.0周；目前12例仍繼續(xù)甲磺酸阿帕替尼血管生成靶向治療。

2.4 不良反應(yīng)

中藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療期間，常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為蛋白尿、高血壓及皮膚黏膜潰瘍，多為1～2級(jí)，其中蛋白尿的發(fā)生率為47.62%（10/21），高血壓的發(fā)生率為42.86%（9/21），皮膚黏膜潰瘍的發(fā)生率為38.10%（8/21）。21例患者中3例有出血傾向，分別是消化道出血、陰道出血和口腔出血（表4）。

不良反應(yīng)發(fā)生后予中西醫(yī)對(duì)癥處理。其中蛋白尿予玉米須、鬼見(jiàn)羽、黃芪、豬苓及茯苓等配伍緩解癥狀；高血壓加用野菊花、天麻、鉤藤及決明子等中藥配伍，并聯(lián)合常規(guī)口服降壓藥物治療；皮膚黏膜潰瘍外用三黃洗劑、尿素軟膏等，并口服金銀花、蒲公英、連翹及黃芩等清熱瀉火之品以改善潰瘍癥狀。所有患者經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的4級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)性死亡。21例患者中9例患者因不良反應(yīng)將甲磺酸阿帕替尼從500 mg減量至250 mg，無(wú)因不良反應(yīng)而停藥病例。其中6例取得PR療效的患者中，癥狀、生活質(zhì)量、影像學(xué)檢查及腫瘤指標(biāo)均得到顯著改善（圖1、2）。

表 4 中醫(yī)藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療后的不良反應(yīng)Tab. 4 Adverse reaction after the treatment of traditional Chinese medicine combined with apatinib［n (%)］

圖 1 肺腺癌患者應(yīng)用阿帕替尼治療前及治療1個(gè)療程后胸部病灶CT圖像Fig. 1 CT images of chest lesions before and after 1 course of treatment with apatinib in patients with lung adenocarcinoma

圖 2 子宮平滑肌肉瘤患者應(yīng)用阿帕替尼治療前及治療1個(gè)療程后盆腔病灶MRI圖像Fig. 2 MRI images of pelvic mass before and after 1 course of treatment with apatinib in patients with uterine leiomyosarcoma

3 討 論

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與VEGF的過(guò)度表達(dá)有關(guān)［3］。新生血管為腫瘤的生長(zhǎng)提供了營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和代謝產(chǎn)物排出，腫瘤細(xì)胞也主要通過(guò)血管播散途徑轉(zhuǎn)移至機(jī)體的其他部位［4］。VEGF及其受體VEGFR，尤其是VEGFR-2所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是其中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)途徑。甲磺酸阿帕替尼作為抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制劑，能有效與VEGFR-2的三磷酸腺苷結(jié)合，導(dǎo)致VEGFR-2無(wú)法激活，從而起到阻止下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、阻斷腫瘤血管生成的作用。經(jīng)過(guò)一系列臨床試驗(yàn)充分證實(shí)，甲磺酸阿帕替尼對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌具有生存獲益，安全性較好，因此獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準(zhǔn)上市［5］，用于晚期胃癌三線治療。同時(shí)，諸多針對(duì)不同腫瘤的臨床試驗(yàn)已廣泛開展，在多種實(shí)體腫瘤中初步顯示出良好的生存獲益。一項(xiàng)針對(duì)胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示［6］，甲磺酸阿帕替尼相比安慰劑，能顯著延長(zhǎng)患者PFS（2.6個(gè)月 vs 1.8個(gè)月，P＜0.05）和改善DCR（31.82%vs 10.99%，P＜0.05），并具有延長(zhǎng)中位總生存期（overall survival，OS）（6.5個(gè)月 vs 4.7個(gè)月，P=0.149）的趨勢(shì)，除了胃癌以外，其他惡性腫瘤的相關(guān)研究也已經(jīng)起步，目前以甲磺酸阿帕替尼單藥使用為主。另一項(xiàng)針對(duì)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的回顧性分析顯示，甲磺酸阿帕替尼單藥組、單純化療組和甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療組的中位PFS分別為3.0、3.7和6.0個(gè)月（P＜0.05），中位OS分別為6.0、6.5和9.0個(gè)月（P＜0.05）［7］。一項(xiàng)針對(duì)于接受過(guò)3～8線標(biāo)準(zhǔn)和（或）常規(guī)治療無(wú)效的復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌患者的單藥甲磺酸阿帕替尼Ⅱ期臨床研究顯示，客觀緩解率為41.4%，DCR為61.9%，中位PFS和OS分別達(dá)5.1和14.5個(gè)月［8］。經(jīng)多線治療后三陰性乳腺癌患者的單藥甲磺酸阿帕替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，臨床獲益（clinical benefit rate，CBR）達(dá)25%，中位PFS和OS分別為3.3（95%CI：1.7～5.0）和10.6（95%CI：5.6～15.7）個(gè)月［9］。除此之外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)甲磺酸阿帕替尼在短期治療中從血清學(xué)及結(jié)構(gòu)影像學(xué)角度快速有效，有明顯的優(yōu)勢(shì)，客觀緩解率高［10-11］。

本研究入組的21例晚期惡性腫瘤患者，除3例胃癌病例外，其他均為超適應(yīng)證使用甲磺酸阿帕替尼的晚期惡性腫瘤（包括肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、膽管細(xì)胞癌、胰腺癌、卵巢癌、喉癌及子宮平滑肌肉瘤等），均已經(jīng)過(guò)二線及以上抗腫瘤治療（包括化療、放療及靶向治療等）并經(jīng)影像學(xué)檢查，評(píng)估療效為PD。經(jīng)中醫(yī)藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼靶向治療后，ORR為27.27%，DCR為95.45%，顯著高于目前相關(guān)臨床報(bào)道［6-9］。腫瘤標(biāo)志物在治療后有明顯的下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而中醫(yī)藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療后患者血清VEGF含量與治療前相比，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與本研究的樣本量小直接相關(guān)。在不良反應(yīng)方面，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似，主要表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓及皮膚黏膜潰瘍，多為1～2級(jí)，少數(shù)患者出現(xiàn)腹瀉、出血等不良反應(yīng)，經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合對(duì)癥處理后未出現(xiàn)嚴(yán)重的4級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)1例因不良反應(yīng)而停藥。

中醫(yī)藥治療惡性腫瘤在減輕放化療不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期方面有優(yōu)勢(shì)。本研究顯示，在甲磺酸阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的過(guò)程中，聯(lián)合中醫(yī)辨證施治，可以起到“增效減毒”的作用，使患者不良反應(yīng)得以控制，增加對(duì)靶向治療的依從性和耐受性，從而提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。目前中藥對(duì)血管靶向的協(xié)同作用機(jī)制的文獻(xiàn)報(bào)道較少。有研究采用自體移植法建立大鼠子宮內(nèi)膜異位模型，結(jié)果顯示，中藥組和甲磺酸阿帕替尼組的異位內(nèi)膜體積和生長(zhǎng)抑制率均優(yōu)于對(duì)照組，與對(duì)照組相比，血清和腹腔液中可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（soluble vascular endothelial growth factor receptor-2，sVEGFR-2）的含量明顯下降（P＜0.05）［12］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣虧損，無(wú)力達(dá)邪，瘤毒乃生。因此，正氣虧虛是腫瘤發(fā)病的基礎(chǔ)，所謂“至虛之處，便是容邪之所”，腫瘤形成后必將耗損正氣，正虛貫穿腫瘤發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程，扶正治療可用于腫瘤全過(guò)程，但需辨清虛實(shí)輕重緩急。本研究在甲磺酸阿帕替尼血管靶向治療的同時(shí)，加以中醫(yī)辨證論治。辨明邪正盛衰，把握病情輕重，是合理應(yīng)用扶正祛邪原則及遣方用藥的關(guān)鍵。華蟾素注射液和艾迪注射液均為臨床常用的靜脈給藥抗腫瘤中藥，具有清熱解毒、消瘀散結(jié)的功效，多用于中晚期惡性腫瘤，可謂“祛邪”之品。腫瘤晚期，患者邪毒內(nèi)盛而正氣已衰，是邪盛正衰之象，因此更應(yīng)注重“扶正”治療。以正虛為主進(jìn)行辨證論治將惡性腫瘤分為氣虛、陰虛和氣陰兩虛3種證候，氣虛證以予六君子湯為主方，選用黃芪、黨參、白術(shù)及茯苓等，以益氣健脾、培土生金；陰虛證以沙參麥冬湯為主方，選用南北沙參、天麥冬、地黃及玄參等，養(yǎng)陰而不戀邪；惡性腫瘤后期以氣陰兩虛證多見(jiàn)，因此需要益氣養(yǎng)陰、顧護(hù)腎氣，如石斛、女貞子及菟絲子等，并辨證加減用藥，酌情加用清熱解毒、化痰散結(jié)之品。中醫(yī)辨證論治聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼血管靶向治療，既著眼于腫瘤病灶又顧護(hù)全身正氣，兩者相輔相成、相得益彰。

本研究是針對(duì)晚期惡性腫瘤二線以上治療失敗后患者的小樣本量單臂單中心臨床研究，對(duì)多線治療失敗后的惡性腫瘤，尤其針對(duì)缺乏有效手段的難治性惡性腫瘤類型，中醫(yī)藥聯(lián)合血管靶向藥物不失為一種較好的治療選擇，療效明確，不良反應(yīng)可耐受，中藥對(duì)甲磺酸阿帕替尼的增效減毒作用已初見(jiàn)端倪。中醫(yī)藥治療是基于真實(shí)世界的中醫(yī)綜合治療惡性腫瘤用藥方案，因此，需要進(jìn)一步開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，為進(jìn)一步明確中藥協(xié)同血管靶向藥物的作用機(jī)制，提供前期臨床數(shù)據(jù)支持。