腸道細(xì)菌與癌癥關(guān)系的研究進(jìn)展

李超，金莉萍

同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，上海 201204

細(xì)菌通常分布于皮膚表面、呼吸系統(tǒng)，以及外分泌器官如乳腺導(dǎo)管、陰道和胃腸道等[1]。據(jù)估計(jì)，全世界約20%的腫瘤由細(xì)菌引起[2]。細(xì)菌可穿過胃腸黏膜而暴露于腸肝循環(huán)[3]，少量細(xì)菌可能會(huì)出現(xiàn)在血液循環(huán)中，甚至有證據(jù)表明，由于異常的腫瘤脈管系統(tǒng)的居留和外滲作用，一些細(xì)菌可聚集在腫瘤內(nèi)?；诙鷾y序技術(shù)的細(xì)菌16S RNA測序可鑒定許多通常條件下不可培養(yǎng)的細(xì)菌，從而大大提升了對(duì)生物體微環(huán)境變化引起的代謝與菌群響應(yīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)[4]。隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，涌現(xiàn)出了更好的序列拼接技術(shù)、更完整的數(shù)據(jù)庫[5]及更深度的測序方法[6]，進(jìn)一步推動(dòng)了直至單個(gè)細(xì)菌的識(shí)別和量化[7]。利用宏基因組技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織或患者健康組織相比，多種癌癥中發(fā)現(xiàn)了新的含量豐富的病原菌。另外，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是無菌的腫瘤生長部位也有細(xì)菌DNA指征。近年來已在多處鑒定出腫瘤特異的細(xì)菌群落，如結(jié)腸[8]、喉部[9]、胰腺[10]和前列腺[11]等。然而，在上述關(guān)聯(lián)研究中，一個(gè)主要的問題是，這些細(xì)菌是作為一個(gè)旁觀者生存于腫瘤生態(tài)位還是會(huì)對(duì)腫瘤的發(fā)病或腫瘤的持續(xù)性有影響。本文就腸道細(xì)菌與癌癥發(fā)生發(fā)展及治療之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，同時(shí)關(guān)注少量腫瘤的自身細(xì)菌。

1 人體腸道細(xì)菌概述

正常情況下，成年人腸道細(xì)菌數(shù)量為1013～1014個(gè)，與人體細(xì)胞總數(shù)相近[12]。人腸道菌群中有4種占主導(dǎo)地位，其中厚壁菌門(Firmicutes)和擬桿菌門(Bacteroidetes)約占90%，其次為變形菌門(Proteobacteria)和放線菌門(Actinomycetes)，含量較低[13]。厚壁菌主要為革蘭陽性菌，包括厭氧梭狀芽胞桿菌(Clostridium)、鏈球菌(Streptococcus)和腸球菌(Enterococcus)。擬桿菌是一種可代謝復(fù)合糖類(碳水化合物)的革蘭陰性菌，包括已知的多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotamicron)和脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)。變形菌是一組革蘭陰性菌，包括γ變形菌(Gammaproteobacteria)、大腸埃希菌(Escherichiacoli)和克雷伯菌(Klebsiellaspecies)。通常個(gè)體細(xì)菌組成比較穩(wěn)定，偶爾會(huì)因抗生素使用而受到較大干擾[4]。大部分細(xì)菌可在上皮黏膜層的保護(hù)下正常繁殖[13]，只有少數(shù)易變化的菌種可能對(duì)維持個(gè)體細(xì)菌種群的完整和健康至關(guān)重要[14]。

隨著對(duì)腸道細(xì)菌組分的逐步了解，人們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌能與抗原呈遞細(xì)胞直接相互作用及通過代謝物(尤其是短鏈脂肪酸，如丁酸)相互作用，對(duì)宿主上皮表面的天然免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)[15]。此外，一些細(xì)菌可合成直接作用于人類受體的化合物[16]。反之，宿主也可通過抗菌肽[17]、滅活I(lǐng)gA[18]和代謝物(如黏蛋白類聚糖)等，優(yōu)先保留或排斥某些細(xì)菌[19]。

2 腸道細(xì)菌與癌癥的相關(guān)性

2.1 腸道細(xì)菌與結(jié)直腸癌

2.1.1細(xì)菌與結(jié)直腸癌的發(fā)生結(jié)直腸是哺乳動(dòng)物體內(nèi)細(xì)菌群落密度最高的場所。多項(xiàng)研究顯示，與健康或癌前炎癥的結(jié)直腸組織相比，結(jié)直腸癌樣本中[8,20]梭桿菌(Fusobacteriumspecies)明顯增多，且不受地理位置、患者年齡、測序技術(shù)等影響。

對(duì)梭桿菌所在腫瘤微環(huán)境的研究表明，其可上調(diào)骨髓來源抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)。MDSC已被證明可促進(jìn)腫瘤形成并惡化預(yù)后，其部分機(jī)制是通過干擾免疫監(jiān)視，即逃離免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[21]。此外，體外研究表明梭桿菌能通過Fap2黏附蛋白與含Ig和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT)結(jié)合[22]。TIGIT是自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞的標(biāo)記蛋白，其激活會(huì)增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷，而梭桿菌與TIGIT的結(jié)合導(dǎo)致NK細(xì)胞的抗腫瘤活性被阻斷，從而幫助腫瘤逃避免疫破壞[23]。為進(jìn)一步逃避免疫，梭桿菌還可存活于活細(xì)胞內(nèi)，通過其表面蛋白FadA與宿主上皮細(xì)胞E-鈣黏蛋白結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞攝取和梭桿菌侵入。隨后，這種相互作用誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、IL-8和IL-18，而阻斷FadA介導(dǎo)的細(xì)胞對(duì)梭桿菌的攝取會(huì)阻止細(xì)胞因子產(chǎn)生，且缺乏FadA的非侵襲性梭桿菌也不會(huì)觸發(fā)炎癥反應(yīng)[24]，表明該炎癥效應(yīng)完全由梭桿菌侵入宿主上皮細(xì)胞引起。

梭桿菌也可獨(dú)立于免疫系統(tǒng)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。例如，梭桿菌與E-鈣黏蛋白結(jié)合誘導(dǎo)促β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[24]。分別使用梭桿菌陽性和陰性腫瘤建立異種移植小鼠模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)只有梭桿菌陽性腫瘤能移植成功，且經(jīng)過4代繁殖的腫瘤仍保留部分梭桿菌。以甲硝唑治療后，梭桿菌數(shù)量顯著下降，同時(shí)伴隨腫瘤增殖能力下降。這表明梭桿菌在免疫系統(tǒng)中以免疫非依賴性方式促進(jìn)腫瘤生長，且生物體與梭桿菌相關(guān)癌癥之間存在共生關(guān)系[25]。梭桿菌與人體內(nèi)炎性微環(huán)境亦相關(guān)，即腫瘤組織中梭桿菌增加會(huì)提高核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)轉(zhuǎn)錄水平，同時(shí)降低CD3+T細(xì)胞數(shù)量，導(dǎo)致預(yù)后更差[20,24]，進(jìn)一步表明梭桿菌與缺乏抗腫瘤免疫細(xì)胞機(jī)制的腫瘤發(fā)生相關(guān)[26]。此外，梭桿菌水平升高伴隨擬桿菌和雙歧桿菌(Bifidobacteriaceae)降低的克羅恩病患者，具有更高的胃腸道及其他常見癌癥的發(fā)病率[27]。

2.1.2細(xì)菌代謝物與結(jié)直腸癌的發(fā)生多種細(xì)菌已被證實(shí)能分泌細(xì)菌毒素及其他致癌物。例如，帶有pks基因簇的腸毒性大腸埃希菌會(huì)產(chǎn)生一種聚酮糖，它能誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA雙鏈斷裂[28]。用含有pks的大腸埃希菌飼喂易患結(jié)直腸癌的IL-10基因敲除小鼠，可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；而使用其他致炎性細(xì)菌如糞腸球菌或缺乏pks的大腸埃希菌，可引起類似的炎癥狀況，但不引發(fā)腫瘤形成[29]。有研究顯示，21例結(jié)直腸癌患者中有14例黏膜相關(guān)結(jié)腸組織中含有毒性pks基因簇，而在24例健康對(duì)照者中僅有5例具有該基因簇，進(jìn)一步證實(shí)pks與結(jié)直腸癌具有高度相關(guān)性[29]。與此相反，在APCmin/+模型小鼠中，脆弱擬桿菌產(chǎn)生的腸毒素通過Stat3活化激活Th17表型這種炎癥依賴機(jī)制來誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生[30]。因此，細(xì)菌可能會(huì)通過特定的細(xì)菌毒素來增加癌變風(fēng)險(xiǎn)，或者可能通過促炎作用加速這一過程。

再如，具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)的分泌物在口服給藥時(shí)可加劇APCmin/+模型小鼠的腫瘤惡化，但不加劇僅有炎癥的IL-10缺失小鼠或Tbet/Rag2缺失小鼠的腫瘤發(fā)生[25]。這表明具核梭桿菌在腫瘤易發(fā)模型中促進(jìn)炎癥并加速腫瘤發(fā)生，但在這些模型中炎癥惡化不是致癌性的[20]。

此外，細(xì)菌與結(jié)腸癌關(guān)聯(lián)性研究顯示，采用植物性飲食的人具有較低的結(jié)腸癌發(fā)病率[31]。原因可能是以植物為基礎(chǔ)的飲食可使細(xì)菌合成更多的短鏈脂肪酸如醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，這些脂肪酸可誘導(dǎo)大腸組織產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而發(fā)揮抗炎作用。

2.1.3細(xì)菌與結(jié)直腸癌的治療與APC蛋白功能喪失致癌相似，在Cdx2誘導(dǎo)的APC小鼠結(jié)腸癌模型中，小鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸發(fā)生癌變，且腫瘤細(xì)胞顯現(xiàn)炎性IL-23/IL-17特征，而抗生素治療與IL-23受體敲除均能有效減小腫瘤體積，該過程可能與Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)和髓樣分化因子初級(jí)應(yīng)答基因88(myeloid differentiation primary response 88，MYD88)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的天然免疫激活相關(guān)[32]。再以伊立替康(irinotecan)為例，在一些患者中細(xì)菌合成的β-葡萄糖醛酸酶可在結(jié)腸中重新激活藥物而導(dǎo)致更嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，如劑量限制性腹瀉等[33]。此外，環(huán)磷酰胺也依賴細(xì)菌免疫機(jī)制發(fā)揮作用，其通過直接損傷小腸上皮誘導(dǎo)腸道泄漏，從而使腸道細(xì)菌向腸道相關(guān)淋巴組織轉(zhuǎn)運(yùn)并激活抗腫瘤Th17應(yīng)答[34]。

2.2 腸道細(xì)菌與黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤和胃腺癌

2.2.1細(xì)菌通過多種機(jī)制誘發(fā)淋巴癌和胃癌幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)作為Ⅰ類致癌物[2]，能入侵并定植于宿主，控制免疫系統(tǒng)及驅(qū)動(dòng)癌癥關(guān)鍵標(biāo)記基因，如促進(jìn)炎-癌反應(yīng)、破壞抗腫瘤免疫和上調(diào)細(xì)胞增殖信號(hào)，進(jìn)而導(dǎo)致胃MALT淋巴瘤和胃腺癌發(fā)生[35]。

幽門螺桿菌可持久性誘發(fā)腫瘤的形成。其能借助鞭毛穿過胃黏膜層以及多種黏附素(如SabA和BabA[36-37])黏附于胃上皮細(xì)胞。一旦幽門螺桿菌與上皮緊密相連，其會(huì)利用Ⅳ型分泌系統(tǒng)將CagA和其他毒力因子沉積于細(xì)胞。CagA進(jìn)入細(xì)胞后對(duì)SHP2(一種宿主癌蛋白)進(jìn)行調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地生長和運(yùn)動(dòng)[38]。此外，其他毒力因子如VacA可在宿主細(xì)胞膜上形成孔道，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和更高的細(xì)胞自我更新頻率[39]。

除產(chǎn)毒因子直接影響上皮細(xì)胞外，幽門螺桿菌還能誘導(dǎo)天然免疫炎癥信號(hào)導(dǎo)致慢性炎癥。幽門螺桿菌感染可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)及炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和IL-8，最終導(dǎo)致腸道內(nèi)Th1免疫應(yīng)答。在此過程中，與其他病原體類似，幽門螺桿菌通過自身過氧化氫酶和超氧化物歧化酶保護(hù)自身免受ROS影響，但使宿主組織細(xì)胞DNA受到損傷，最終導(dǎo)致宿主基因發(fā)生突變。此外，幽門螺桿菌感染可提高NF-κB表達(dá)水平，進(jìn)一步推動(dòng)與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的炎癥反應(yīng)[40]。

除誘導(dǎo)天然免疫外，幽門螺桿菌還會(huì)針對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性免疫。例如，毒力因子VacA可阻斷活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)激活，進(jìn)而使IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖受損，導(dǎo)致幽門螺桿菌被清除[39]。此外，幽門螺桿菌產(chǎn)生的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶也能阻斷T細(xì)胞增殖[41]，并激活Th1和Th17免疫應(yīng)答，這對(duì)產(chǎn)生持續(xù)性感染非常重要，且可能降低對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。幽門螺桿菌還可誘導(dǎo)程序性死亡配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)在胃上皮細(xì)胞的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控T細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)，導(dǎo)致免疫監(jiān)視喪失[42]。因此，細(xì)胞損傷、固有致癌信號(hào)產(chǎn)生和免疫監(jiān)視降低都會(huì)促使部分患者發(fā)生癌癥。

2.2.2細(xì)菌與淋巴癌和胃癌的治療某些癌癥可能會(huì)嚴(yán)重依賴其微環(huán)境中的細(xì)菌而持續(xù)生長并逃避免疫系統(tǒng)，因?yàn)榛颊呓邮芸股刂委熀?，腫瘤可得到有效控制。最顯著的例子是使用蘭索拉唑30 mg、阿莫西林1 g和克拉霉素500 mg(簡稱PREVPAC)聯(lián)合治療幽門螺桿菌誘導(dǎo)的MALT淋巴瘤[43]，以及使用質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林和克拉霉素聯(lián)合治療幽門螺桿菌引起的胃癌[44]。此外，鸚鵡熱衣原體可引發(fā)眼附件MALT淋巴瘤。在44例患者中有39例檢測出衣原體感染，34例采用多西環(huán)素治療后，6例腫瘤完全緩解，16例腫瘤部分緩解。這也如預(yù)期所料，即衣原體減少和去除狀態(tài)與腫瘤消退程度相一致[45]。

2.3 腸道細(xì)菌與其他癌癥

2.3.1前列腺癌與細(xì)菌相關(guān)的腫瘤發(fā)生并不局限于胃腸道。Golombos等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者的糞便中Bacteroidesmassiliensis顯著增高[10]。此外，有報(bào)道證明痤瘡丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes)參與前列腺癌的發(fā)生[46]。有趣的是，這些痤瘡丙酸桿菌與生長在皮膚表面的痤瘡丙酸桿菌具有完全不同的特性，它們能感染、入侵宿主細(xì)胞并誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。將前列腺癌患者的痤瘡丙酸桿菌植入小鼠前列腺后，可誘發(fā)炎癥及加速細(xì)胞增殖[47]。

2.3.2肝癌越來越多的證據(jù)表明，腸道細(xì)菌能促進(jìn)肝癌的發(fā)展。腸道細(xì)菌生態(tài)失調(diào)、代謝物改變等均會(huì)加重肝臟炎癥、纖維化或基因毒性，從而促進(jìn)肝癌形成[48]。另外，細(xì)菌可通過影響宿主膽汁酸代謝促進(jìn)肝癌發(fā)生。Yoshimoto等[49]和Quante等[50]報(bào)道，梭桿菌可將人體次生膽汁酸轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸，脫氧膽酸具有高致癌性，可誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞衰老和肝細(xì)胞DNA損傷。高脂肪飲食可導(dǎo)致Ⅺ和ⅩⅣ亞群的梭桿菌富集而改變膽汁代謝，產(chǎn)生更多脫氧膽酸，最終促使非酒精性脂肪肝發(fā)展為肝癌。使用梭桿菌敏感的抗生素如萬古霉素治療，可預(yù)防腫瘤發(fā)生；同時(shí)，在有抗生素的情況下，額外添加脫氧膽酸可恢復(fù)腫瘤形成，進(jìn)一步表明梭桿菌產(chǎn)生的脫氧膽酸是致癌物。此外，在單劑量二乙基亞硝胺和重復(fù)劑量四氯化碳處理炎性纖維化肝癌小鼠模型后，使用抗生素部分去除腸道細(xì)菌可抑制癌變，即使纖維化已很明顯，抗生素治療仍有效。由于肝癌的發(fā)生依賴肝細(xì)胞TLR4激活，敲除TLR4也會(huì)減少小鼠腫瘤數(shù)目及縮小體積。TLR4的主要配體是脂多糖，表明細(xì)菌來源的脂多糖可增強(qiáng)腫瘤發(fā)生[51]。

2.3.3胰腺癌研究表明，腸道細(xì)菌如幽門螺桿菌感染會(huì)增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。幽門螺桿菌感染可致胃酸分泌減少，不僅會(huì)提高亞硝基類化合物的合成，同時(shí)胃酸不足還會(huì)使胃腔清理不徹底而改變腸道細(xì)菌組成，兩者共同作用提高了胰腺癌的發(fā)病率[52]。近期，Golombos等進(jìn)一步證明腸道細(xì)菌可遷移到胰腺中，且胰腺癌小鼠模型和胰腺癌患者胰腺中的細(xì)菌豐度均高于相應(yīng)對(duì)照組。與正常小鼠相比，胰腺癌模型小鼠中腸道細(xì)菌遷移至胰腺的能力增強(qiáng)。另外，在無菌突變小鼠中，胰腺癌的發(fā)病較為緩慢，且口服抗生素可進(jìn)一步延緩腫瘤生長，而飼料中添加移植胰腺癌小鼠的糞便又會(huì)加速腫瘤進(jìn)展。此外，該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)了一些特定的細(xì)菌如變形菌、放線菌、梭桿菌和疣微菌(Verrucomicrobia)，它們在胰腺癌患者的腸道中顯著增多，變形菌在胰腺中也大量富集，而假長雙歧桿菌(Bifidobacteriumpseudolongum)則能加速致癌作用[10]。

腸道細(xì)菌亦可干預(yù)腫瘤化療效果。最新研究表明，人胰腺癌組織細(xì)胞中含有支原體和γ變形菌，將這些細(xì)菌移植到小鼠體內(nèi)會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)化療藥物吉西他濱的耐藥性，而用環(huán)丙沙星進(jìn)行抗菌治療后，抗腫瘤效應(yīng)得以解除[53]。

2.3.4黑色素瘤黑色素瘤是來源于黑色素細(xì)胞的一類惡性腫瘤，是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，其被發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA4)治療可明顯延長患者存活時(shí)間，但近一半患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑不敏感。

為探討具體原因，Vétizou等[54]和Sivan等[55]通過小鼠模型先后發(fā)現(xiàn)了決定小鼠同種移植腫瘤對(duì)CTLA4和PD-L1抑制干擾的細(xì)菌。Vétizou等對(duì)不同小鼠同種異體移植模型的研究表明，大部分CTLA4抑制效果可被抗生素消除，但可通過特定的細(xì)菌，特別是脆弱擬桿菌來恢復(fù)。用脆弱擬桿菌口服或用脆弱擬桿菌來源的多糖進(jìn)行免疫治療都可發(fā)揮抗腫瘤作用。Sivan等發(fā)現(xiàn)，兩組來自不同供應(yīng)商的C57/B16小鼠中，PD-L1抑制劑只對(duì)一組的B16黑色素瘤生長有抑制作用。而將來自兩個(gè)供應(yīng)商的小鼠共同飼養(yǎng)時(shí)，兩組均表現(xiàn)出對(duì)PD-L1抑制劑的反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌參與了小鼠共居轉(zhuǎn)移，且口服該菌有效，但熱滅活后口服無效。此外，抗腫瘤活性結(jié)果表明，小鼠體內(nèi)存在一種可交叉呈遞抗原的樹突細(xì)胞，其能增強(qiáng)已激活的CD8+T細(xì)胞的浸潤性。

另外，兩項(xiàng)最新有關(guān)黑色素瘤的研究揭示，不同生物體與不同細(xì)菌組合也會(huì)造成對(duì)PD-1抑制劑反應(yīng)(反應(yīng)與非反應(yīng))的差異[56-57]。其中一項(xiàng)研究表明，多形擬桿菌與非反應(yīng)相關(guān)，但與小鼠中多形擬桿菌具有保護(hù)作用的結(jié)論相反?？傊?，腸道細(xì)菌介導(dǎo)的免疫性反應(yīng)可嚴(yán)重影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用效果，利用特定細(xì)菌調(diào)節(jié)該過程可能是優(yōu)化檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的有效方式。

3 結(jié)語

宿主細(xì)菌與癌癥之間的相互作用多種多樣，細(xì)菌通過各種途徑影響癌癥進(jìn)展，包括直接作用、通過代謝物(毒素)及天然和適應(yīng)性免疫作用(圖1)。至今，僅有少數(shù)細(xì)菌及其致癌或抗癌機(jī)制被闡明。隨著對(duì)人體細(xì)菌分類和代謝分布的深入了解，有望實(shí)現(xiàn)解析特定細(xì)菌與癌癥發(fā)生或抗癌干預(yù)的相關(guān)性。解析腸道細(xì)菌與癌癥詳細(xì)作用機(jī)制的良好開端，預(yù)示著從腸道細(xì)菌發(fā)現(xiàn)新的癌癥診斷和治療靶點(diǎn)的巨大潛能。

圖1腸道細(xì)菌與癌癥的關(guān)系

Fig.1Therelationshipbetweengutmicrobiotaandcancer