靶向前列腺特異性膜抗原的核醫(yī)學精準診療進展

王靜楠 臧 潔 李 方 朱朝暉

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科，核醫(yī)學分子靶向診療北京市重點實驗室，核醫(yī)學精準診療技術創(chuàng)新北京市國際科技合作基地，北京 100730

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)男性癌癥相關死亡原因的第三位[1]。據(jù)統(tǒng)計，目前約有1～2%的男性死于前列腺癌[2]。隨著人類進入老齡化社會，這一威脅全球男性健康的疾病將日益嚴重。雖然近年來前列腺癌的早期診斷和治療技術發(fā)展迅速，仍有較多的患者經(jīng)初次治療后再次出現(xiàn)血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）升高或影像學進展。對于此類去勢難治性前列腺癌（Castrate-resistant prostate cancer，CRPC），傳統(tǒng)的診療方案已無法滿足臨床需要，促使核醫(yī)學精準診療一體化（theranostics）技術迅速發(fā)展[3]。

近年來，前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）受到廣泛關注。PSMA高表達于前列腺癌上皮細胞膜，其表達量與腫瘤細胞的數(shù)量及侵襲性呈正相關[4]。將與PSMA具有高親和力的分子進行核素標記，對于難治型前列腺癌的診斷、分期、再分期和治療正日益成為前列腺癌顯像和治療的新策略。在中國科學院發(fā)布的《2017研究前沿》中，“放射性核素標記PSMA PET顯像在前列腺癌診療中的應用”成為臨床醫(yī)學領域排位第一的國際熱點前沿[5]。這種針對PSMA的診療策略為前列腺癌患者的一體化精準診療提供了全新思路和里程碑式的發(fā)展[6]。目前，國內(nèi)外的研究熱點主要集中在研發(fā)與PSMA具有高親和力的核素標記分子，評估其用于核醫(yī)學顯像和放射性核素靶向治療等方面的價值。本文將圍繞靶向PSMA的分子影像精準診斷和核素靶向治療研究的最新進展進行綜述。

1 PSMA

PSMA是一種II型跨膜蛋白，以單體或二聚體形式高表達于前列腺癌上皮細胞膜表面。與其他跨膜蛋白類似，PSMA包括三個部分：胞外段由707個氨基酸構成，跨膜段含有24個氨基酸，胞內(nèi)段有19個氨基酸。胞外段具有葉酸水解酶活性及谷氨酸酶活性[7]，但其在前列腺癌細胞中的酶活性尚未闡明。與特異性分子結合后，PSMA及其結合分子通過網(wǎng)格蛋白途徑內(nèi)吞進入細胞，在胞質(zhì)或溶酶體中存留，部分PSMA可以再次向細胞膜轉運而被重復利用[7]。

PSMA不僅僅表達于前列腺癌上皮細胞膜，在其他實體腫瘤，如膀胱癌、胰腺癌、肺癌、腎癌等的新生血管內(nèi)皮細胞膜，以及正常組織器官，如唾液腺、淚腺、近端腎小管、附睪、卵巢、空回腸的管腔側、星形膠質(zhì)細胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有PSMA的表達[8]。在正常的前列腺上皮細胞中，PSMA僅微量表達于胞漿內(nèi)及細胞頂端膜側，而不是基底膜側，因此不能被靶向分子結合[9]。位于胞漿內(nèi)的PSMA是該跨膜蛋白N端截斷后的產(chǎn)物，稱為PSM’，其作用尚未闡明。不典型增生的前列腺組織內(nèi)可見PSMA從頂端膜側向基底膜側轉運，隨著不典型增生及腫瘤侵襲性的進展，基底膜側PSMA的表達量顯著增加。研究表明，Gleason評分越高的腫瘤，PSMA/PSM’比值越高[10]。因而，PSMA可能促進了腫瘤的浸潤與轉移，但現(xiàn)有的研究仍未闡明其作用機制。

由于PSMA具有上述特性，可以研發(fā)特異性核素標記分子用于顯像和治療，對于難治性前列腺癌的診療具有重要意義。

2 靶向PSMA的核素標記分子

近年來，靶向PSMA的核素標記分子發(fā)展迅速，主要分為三類：單克隆抗體、適配體（aptamer）及小分子抑制劑（見表1）。

2.1 單克隆抗體

放射性核素標記的單克隆抗體是最早應用于顯像的PSMA靶向分子。7E11或卡羅單抗與偶聯(lián)劑連接并被放射性核素111In標記后，與PSMA的胞內(nèi)段結合，可用于單光子發(fā)射計算機輔助斷層掃描(single photon emission computed tomography, SPECT)顯像。111In標記的7E11(111In-CYT-356, ProstaScint)是目前唯一被美國食品和藥物監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準的前列腺癌顯像劑，并已投入商業(yè)化生產(chǎn)[11]。然而，7E11只能與PSMA的胞內(nèi)段結合，因此只能被凋亡或壞死的細胞攝取。另外，7E11是鼠源型單抗，存在人抗鼠抗體反應。這些缺點限制了其臨床應用。J591是近期被研發(fā)的人源型單克隆抗體[12]，與PSMA胞外段特異性結合，克服了7E11的諸多缺點。DOTA(1,4,7,10-四氮雜十二烷-N,N,N,N-乙二胺四乙酸, 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-N,N’,N”,N”’-tetraacetic acid)偶聯(lián)的J591可以被多種放射性核素標記：111In及99mTc標記用于SPECT顯像，90Y及177Lu標記用于治療。89Zr及64Cu標記的3/A12、3/F11、3/E7抗體用于PET顯像的研究也在進行[13]。然而，單克隆抗體的局限性是不可避免的：其具有潛在的免疫原性；抗體的大分子量導致較差的腫瘤組織滲透性；較低的攝取率使得體內(nèi)本底高，需要延遲顯像才能達到足夠的病灶/本底對比，圖像質(zhì)量并不理想。上述缺點限制了其臨床應用。

表1 靶向PSMA的核素標記分子

2.2 適配體

適配體A10是PSMA的特異性適配體。體外實驗證實，攜帶阿霉素及順鉑的適配體A10可以協(xié)助轉運這些化療藥物進入前列腺癌細胞，以達到抑制腫瘤細胞生長的作用[14]。然而，作為寡核苷酸或寡肽類物質(zhì)，適配體對溫度和pH變化敏感，使得核素的標記較為困難。近期，64Cu標記的DOTA偶聯(lián)適配體A10已被成功合成，但是仍未見體內(nèi)藥代動力學及臨床應用的相關報道[21]。

2.3 小分子抑制劑

PSMA的胞外段具有谷氨酸酶活性，其催化位點含有兩個鋅離子。PSMA的小分子抑制劑大多數(shù)為含有鋅離子結合位點的谷氨酸化合物，主要分為三類：磷酸基類；巰基類；脲基類[22]。早期的研究發(fā)現(xiàn)，磷酸基類分子抑制劑如2-PMPA(2-磷?；谆? 2-phosphonomethyl pentanedoic acid)及巰基類分子抑制劑在腫瘤組織的攝取率低，因此后續(xù)的研究主要集中在脲基類分子抑制劑的研發(fā)[3]。

首先被研發(fā)的為11C-DCMC(N-[N-[(S)-1,3-二羧酸丙烷基]氨甲?；鵠-S-[11C]甲基-L-半胱氨酸(N-[N- [(S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]-S-[11C]methyl-L- cysteine), 該分子抑制劑的病灶攝取率及病灶/本底比并不高，且核素11C半衰期較短[15]。另一種正電子發(fā)射型顯像劑18F-DCFBC(N-[N-[(S)-1,3-二羧酸丙烷基]氨甲?；鵠-4[18F]氟代芐基-L-半胱氨酸,N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]-4- [18F]fluorobenzyl-L-cysteine)克服了11C-DCMC短半衰期的缺點，然而其血池分布較高，病灶/本底比仍不高，且對成骨性骨轉移灶及肝轉移灶的檢出率低于其他影像學檢查[16]。第二代18F顯像劑18F-DCFPyL(2-{3-[1-carboxy-5-[[6-[18F]fluoropyridine-3-carbonyl]-amino]-pentyl]-ureido}-pentanedioic acid,2-{3-[1-羧基-5-[(6- [18F]氟代吡啶-3-羰基)氨基]-戊基]-脲基}-戊二酸)可快速在血漿中清除，注射2小時后即可顯像，病灶/本底對比為18F-DCFBC的7倍以上，對病灶檢出率高[17]。該顯像劑的研發(fā)已較為成熟，目前正在等待FDA批準上市[3]。由于其化學屬性，與18F連接的PSMA分子抑制劑不能螯合177Lu、90Y等治療性核素，只能用于顯像。

另一類脲基分子抑制劑為螯合68Ga的化合物，同樣可用于正電子發(fā)射計算機輔助斷層掃描(positron emission tom ography computed tomography, PET)顯像。最早合成的68Ga標記的顯像劑為以DOTA作為螯合劑的小分子抑制劑[23]。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，HBED-CC(N,N’-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N,N’-二乙酸(N,N’- bis[2-hydroxy-5-(carboxyethyl)-benzyl]ethylenediamine-N,N’-diacetic acid)的親和力較DOTA高，室溫下即可完成標記反應，熱力學更為穩(wěn)定[18]。用其作為螯合劑的顯像劑68Ga-PSMA-HBEDCC(68Ga PSMA-11)得到了迅速發(fā)展，在歐洲國家被廣泛應用于臨床。然而，HBED-CC不能螯合177Lu、90Y。另一廣泛應用的顯像劑為68Ga-PSMA-DKFZ-617，該顯像劑以DOTA作為螯合劑，可螯合177Lu、90Y等核素用于前列腺癌患者的核素靶向治療。在歐洲國家，68Ga/177Lu-PSMA-DKFZ-617雖未被正式批準，但在?？漆t(yī)生的指導下，可以將該藥物應用于前列腺癌患者的顯像及核素靶向治療[19]。另一類似的顯像劑68Ga-PSMA I&T(imaging and therapy)于同時期被研發(fā)，其螯合劑為DOTAGA，同樣也可螯合177Lu、90Y而用于前列腺癌的核素靶向治療[20]。另外，64Cu[24]、123I[25]標記的顯像劑亦有所報道。

PSMA小分子抑制劑克服了單克隆抗體及適配體的局限性，化學性質(zhì)穩(wěn)定，具有較強的組織滲透性，并能快速從本底清除以獲得較高的病灶/本底比，對前列腺癌原發(fā)灶和轉移灶的檢出敏感性及特異性高，對轉移性去勢難治性前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer,mCRPC)也表現(xiàn)出良好的治療效果，成為前列腺癌顯像和治療一體化的研究熱點。

3 靶向PSMA的核醫(yī)學顯像

3.1 診斷及分期

臨床篩查疑診前列腺癌的患者常規(guī)進行經(jīng)直腸超聲引導下前列腺12針系統(tǒng)穿刺活檢確診前列腺癌。該方法的診斷敏感性及特異性均不足，并不能準確判斷腫瘤的分化及浸潤程度。研究表明，穿刺活檢與前列腺癌切除后病理標本的Gleason分級符合率僅69%[26]。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)引導下及磁共振-超聲共同引導下的前列腺穿刺活檢技術對病灶的檢出率及準確率均優(yōu)于經(jīng)直腸超聲[2]，并已寫入歐洲泌尿生殖放射學會(European Society of Urogenital Radiology, ESUR)的前列腺癌診斷指南。近期研究發(fā)現(xiàn)，在中-高危前列腺癌患者中，68Ga-PSMA-11 PET/MRI顯像方法比單純應用PET或多參數(shù)MRI(multiparametric MRI, mp-MRI)對位于前列腺內(nèi)病灶的定位和檢出更加準確，PET/MRI引導下的穿刺活檢技術是否更有臨床意義值得后續(xù)研究進一步證實[27]。

初次診斷時腫瘤的分期十分重要，關乎患者的治療方案。目前臨床上仍常規(guī)應用計算機斷層掃描(computed tomography, CT)、MRI及骨顯像(bone scan, BS) 對前列腺癌進行分期評估，研究者們將PSMA核醫(yī)學顯像與這些傳統(tǒng)影像學方法進行了比較。

歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology,EAU)推薦應用mp-MRI對前列腺內(nèi)的病灶進行評估[28]。然而，現(xiàn)有的研究結果表明，應用PSMA PET/CT或PET/MRI優(yōu)于mp-MRI。在一項納入21例患者的研究中，68Ga-PSMA-11 PET/CT對于前列腺內(nèi)病灶的檢出敏感性可達67%，特異性可達92%，對于前列腺包膜浸潤診斷準確率達71%，對于精囊腺浸潤診斷準確率達86%[29]。在上文提到的另一研究中，68Ga-PSMA-11 PET/MRI不僅敏感性高于mp-MRI(76% vs. 43%)，其對病灶檢出率也高于mp-MRI(98%vs. 66%)[27]。但是，在一項應用18F-DCFBC作為顯像劑的研究中發(fā)現(xiàn)，MRI對前列腺內(nèi)病灶檢出的敏感性高于PET/CT，這可能是由于18F-DCFBC較高的血池分布及較低的病灶/本底對比所致[30]。鑒于這些研究數(shù)量較少、規(guī)模較小，應用PSMA核醫(yī)學顯像評估前列腺內(nèi)病灶的方法是否可以取代mp-MRI需要進一步的研究證實。

前列腺癌常發(fā)生淋巴結轉移及骨轉移。EAU推薦術中盆腔淋巴結清掃后組織學檢查，認為是評估盆腔淋巴結轉移的金標準[28]。但該方法手術耗時長、風險較大，并不適合淋巴結轉移的篩查。術前利用影像學方法對盆腔及遠處淋巴結轉移做出準確評估具有重要意義。增強CT及MRI應用廣泛，通常短徑＞1cm的淋巴結被認為是轉移的淋巴結。然而，大多數(shù)前列腺癌轉移淋巴結大小正常，用傳統(tǒng)影像學檢出困難[31]。在一篇薈萃分析中，CT和MRI對淋巴結轉移的檢出敏感性和特異性均較低(CT：39%, 82%; MRI：42%, 82%)[31]。由于淋巴結轉移灶高表達PSMA[32]，PSMA PET/CT或PET/MRI表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。在一篇納入130例中-高危前列腺癌患者的回顧性分析中，68Ga-PSMA-11 PET/CT或PET/MRI對淋巴結轉移灶檢出的敏感性、特異性、準確率均高于傳統(tǒng)影像學(65.9-68.3%, 98.9-99.1%, 88.5-95.2%,vs. 27.3-43.9%, 85.4-97.1%, 72.3-87.6%)[33]。其他研究結果也類似[34-35]。然而，也有一篇研究認為68Ga-PSMA PET/CT對淋巴結轉移灶的檢出率低于MRI[36]。但該研究存在一些缺陷：納入病例的淋巴結轉移率低；病理及影像學閱片標準未統(tǒng)一[3]。對于骨轉移及其他器官的遠處轉移，PSMA PET同樣優(yōu)于傳統(tǒng)影像學。一項68Ga-PSMA-11 PET/CT與BS對骨轉移灶檢出的比較研究中，前者的敏感性(98.8-99.0% vs.82.4-86.6%)及特異性(98.9-100% vs. 91.6-97.9%)均更高[37]。另一項比較68Ga-PSMA-11 PET/CT及PET/MRI的研究發(fā)現(xiàn)，這兩種影像學檢查對淋巴結轉移及骨轉移病灶的檢出率一致[38]，均高于傳統(tǒng)影像學檢查。

PSMA PET對腫瘤的初次分期更加準確，將改變臨床決策。在一項小型隊列研究中，PSMA PET/CT檢查使53.3%患者的初次分期結果改變，改變了33.3%患者的放療方案[39]。但由于研究較少、樣本量小，初次分期結果對改變于臨床治療方案的指導意義仍有待進一步確證。

3.2 血清學復發(fā)后再分期

初治患者在接受手術或放療治療后，30%～40%的患者在10年內(nèi)會出現(xiàn)血清學生化復發(fā)(biochemical recurrent,BCR)[40]。對復發(fā)病灶的定位尤為重要。EAU推薦應用BS、腹盆腔CT、mp-MRI及11C或18F-膽堿-PET/CT定位復發(fā)病灶[28]。一項研究評估應用CT或BS對于BCR患者復發(fā)病灶的檢出率，結果表明CT檢出率為14%，BS檢出率為11%，且檢查陽性患者的血清PSA水平均較高(CT 27.4 ng/mL, BS 61.3 ng/mL)[41]。mp-MRI對于局部復發(fā)病灶的檢出率明顯優(yōu)于CT，可檢出根治性前列腺切除術后(radical prostatectomy, RP)血清PSA為0.2-1 ng/mL患者的局部復發(fā)病灶[42]，但其無法對遠處復發(fā)病灶進行評估。11C或18F-膽堿-PET/CT常用于評估遠處復發(fā)病灶，但在低血清PSA水平下該檢查對病灶的檢出率較低，PSA＜1 ng/mL時對病灶的檢出率只有7%～31%[3]，因此EAU推薦當血清PSA＞1 ng/mL時才應用該檢查評估遠處復發(fā)病灶[28]。

眾多研究表明，PMSA PET/CT或PET/MRI在BCR后再分期的應用較其他影像學檢查有明顯優(yōu)勢。在最近的一篇薈萃分析中，作者回顧了9篇共納入983例進行BCR后再分期的患者，結果顯示68Ga-PSMA PET/CT或PET/MRI對復發(fā)病灶的檢出率為81%(799/983)；血清PSA 0.5-0.99 ng/mL時檢出率為53%(56/195)，血清PSA 0.2-0.49 ng/mL時檢出率為50%(72/147)[43]；該研究認為68Ga-PSMA PET對于RP后血清PSA＞1 ng/mL的患者復發(fā)病灶的檢出有重要作用。另一項研究比較了68Ga-PSMA PET/CT和18F-膽堿-PET/CT對病灶的檢出率，結果表明18F-膽堿-PET/CT檢查陰性的患者有43.8%可在68Ga-PSMA PET/CT檢查上檢測到復發(fā)病灶[44]。

PMSA PET使得BCR后再分期發(fā)生改變，這對于臨床決策具有重要指導意義。一項研究表明28.6%(20/70)準備進行骨盆挽救性放療患者的臨床決策由于68Ga-PSMA PET/CT發(fā)生了改變，包括改為手術或骨盆外放療，或新增去勢治療及骨盆外放療[45]。另一項研究表明68Ga-PSMA PET/CT檢查后50.8%(29/57)的患者分期發(fā)生了改變，臨床決策隨之發(fā)生改變：其中，62.1%的患者新增同時加量調(diào)強放射治療，27.5%的患者放療野范圍擴大，13.8%的患者由局部治療改為全身治療[46]。相似的結果亦有所報道[47-48]。然而，臨床決策的變化對患者生存率及生活質(zhì)量的影響未見報道，此部分的研究有待進一步開展。

PSMA核醫(yī)學顯像也存在一定的局限性：低表達PSMA的病灶可能不被檢出，影響診斷的敏感性；非特異性表達PSMA的組織對顯像劑高攝取，從而影響診斷的準確性，例如正常的骶髂神經(jīng)節(jié)常常被誤認為腹膜后淋巴結轉移灶[49]。因此，我們需要對患者的影像學檢查結果做出綜合判讀，以盡可能提高診斷準確性。

綜上，PSMA核醫(yī)學顯像較傳統(tǒng)影像學方法對腫瘤局部浸潤、淋巴結及遠處轉移灶的檢出更具有優(yōu)勢，對分期和再分期更為準確，能更準確地指導臨床決策。

4 靶向PSMA的核素治療

轉移性去勢難治性前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer, mCRPC)無有效治療方法，目前臨床上常采用細胞毒性化療藥物、免疫調(diào)節(jié)、新型雄激素受體拮抗劑等進行姑息治療，均效果不佳[50]。以PSMA為靶向的核素治療具有極好的應用前景：PSMA高表達于前列腺癌的原發(fā)灶和轉移灶；表達量與細胞的侵襲性相關；PSMA位于細胞膜表面，在與特異性分子結合后，PSMA及與其結合的分子內(nèi)吞進入細胞并在細胞中存留；PSMA PET顯像發(fā)現(xiàn)的病灶均可進行核素放射治療，真正實現(xiàn)診療一體化[6]。

最早嘗試用于治療的核素為177Lu-J591，II期臨床試驗的結果表明其治療反應較好，但存在明顯的血液系統(tǒng)毒副作用[51]。隨著小分子抑制劑的研發(fā)，核素治療的研究不斷推進。其中，以177Lu-PSMA-DKFZ-617及177Lu-PSMA I&T這兩種小分子抑制劑的應用較為廣泛。多項研究發(fā)現(xiàn)，mCRPC患者對177Lu-PSMA治療反應好，半數(shù)以上的患者血清PSA下降≥50%，臨床癥狀緩解，生存期延長，且血液系統(tǒng)毒副作用少見，無明顯腎臟毒性[52-54]。劑量學研究發(fā)現(xiàn)，吸收輻射劑量最高的器官為唾液腺及腎臟，并不是骨髓，而對于唾液腺及腎臟的毒副作用有待長期隨訪觀察[52]。

近期，德國核醫(yī)學學會發(fā)表的一篇多中心回顧性分析對177Lu-PSMA-DKFZ-617的安全性和療效做出了評估[55]。該研究納入了12個研究中心的145例mCRPC患者，對這些患者進行一至四個周期的核素治療，平均隨訪時間為16周。安全性方面，12%的患者發(fā)生了3-4級血液系統(tǒng)毒性，包括貧血、血小板減少及白細胞減少，8%的患者發(fā)生口干癥，所有患者未見明顯的腎臟毒性；療效方面，45%的患者在治療結束后血清PSA下降≥50%，40%的患者在第一個周期治療后血清PSA即下降≥50%；生存期并未納入該研究的評估指標。該研究指出，177Lu-PSMA-DKFZ-617的安全性及療效高于現(xiàn)有的姑息治療方法，但尚需II/III期臨床試驗進一步驗證。該研究也指出，雖然目前常采用血清PSA下降≥50%作為治療有效性的判定標準，但其是否優(yōu)于影像學檢查仍存在爭議[56]，其臨床意義有待進一步考證。上述研究結果表明，177Lu-PSMA核素治療對于mCRPC患者有重要意義。

另外，亦有124I/131I-MTP-1095及90Y核素治療的報道[57]。177Lu、131I、90Y均為發(fā)射β射線的核素，但是177Lu的應用前景更為樂觀。131I雖然具有較低能量的β射線，但其在體內(nèi)易發(fā)生脫碘作用而并不穩(wěn)定。90Y的物理半衰期僅64小時，且發(fā)射的β射線能量高。177Lu的物理半衰期為6.7天，在病灶中存留時間較長，發(fā)射的β射線射程只有0.2-0.3 mm，骨髓吸收劑量小，引起骨髓抑制的風險較90Y低[3]。因此，應用177Lu-PSMA進行核素治療更為合適，其研究也最多。

作者課題組在177Lu-PSMA-617的基礎上，引入伊文思藍（Evans Blue, EB）改結后獲得177Lu-EB-PSMA-617，以優(yōu)化其血液動力學，增加在前列腺癌病灶中的攝取。初步研究發(fā)現(xiàn)，用于劑量學研究的30mCi177Lu-EB-PSMA-617即可對患者產(chǎn)生顯著的治療效果（圖1）。

圖1 177Lu-EB-PSMA-617與177Lu-PSMA-617作用效果的比較

5 結論

綜上，靶向PSMA的核醫(yī)學診療一體化策略對前列腺癌表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，特別是對于轉移性去勢難治性前列腺癌療效顯著，為前列腺癌患者的臨床診療決策提供了新方法、新思路。然而，由于各種原因，各大研究中心應用的核素標記分子種類不盡相同，同時新的核素標記分子也在不斷涌現(xiàn)，因此不論是從顯像和治療效果還是從經(jīng)濟學方面來看，究竟哪一種核素標記分子最好目前仍沒有定論。從近期發(fā)展趨勢來看，68Ga-PSMA PET/CT指導下的177Lu-PSMA治療正成為難治性前列腺癌精準診療的重要方向?？傊?，前列腺癌的核素診療一體化顯示了極好的發(fā)展前景，但仍需要更多的研究數(shù)據(jù)支持，需要大型多中心臨床研究的開展，并逐漸規(guī)范診療過程，最終實現(xiàn)精準醫(yī)療。