無菌藥物生產(chǎn)環(huán)境中微生物的檢測及控制研究

劉嘉良

摘 要：進(jìn)行無菌藥物生產(chǎn)的場所和區(qū)域就叫做無菌室，而在無菌室中，對無菌藥物生產(chǎn)環(huán)境中的微生物含量進(jìn)行有效的檢測和控制是對相應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)的一種重要保障。并且隨著醫(yī)藥行業(yè)的不斷發(fā)展，相應(yīng)藥品的相關(guān)質(zhì)量控制的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)變得越來越嚴(yán)格。在最新的GMP標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)條款中，無菌藥物相應(yīng)的生產(chǎn)新要求也提升了等級，其中對無菌藥物生產(chǎn)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)和歐盟的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行接軌，無論是在無菌藥物生產(chǎn)的環(huán)境建設(shè)和人員管理，以及相應(yīng)生產(chǎn)質(zhì)量都有了嚴(yán)格的要求。

關(guān)鍵詞：無菌藥物 生產(chǎn)環(huán)境 微生物檢測 研究控制

中圖分類號：TS207.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2018）06（c）-0246-02

無菌狀態(tài)指的是一種不含有存活微生物的一種環(huán)境狀態(tài)，這種狀態(tài)在實(shí)際環(huán)境中的相關(guān)應(yīng)用過程中，其含義是在使用微生物進(jìn)行響應(yīng)的培養(yǎng)試驗(yàn)的過程中，不會產(chǎn)生任何的細(xì)菌生長，在這種狀態(tài)下，無菌藥物指的就是不含有任何活性微生物的一種生物藥品。但是，想要實(shí)現(xiàn)完全性的無菌顯然是不可能的，因?yàn)樵趯?shí)際的藥物生產(chǎn)的過程中，非最終滅菌制劑成品染菌率就不會超過1/1000，以及最終滅菌制生產(chǎn)成品的染菌率不會超過1/1000000，這樣的標(biāo)準(zhǔn)來看就能夠認(rèn)定為無菌藥物。而且，無菌藥物的生產(chǎn)還要滿足相應(yīng)的質(zhì)量和預(yù)定性用途等要求，應(yīng)該最大限度地降低微生物的含量。

1 無菌藥品概述

（1）注射制劑。這類制劑是由藥物制成相應(yīng)的藥劑再注射到人的肌體內(nèi)部的制劑，其主要的成分主要是溶劑、相應(yīng)藥物和容器以及其他的附加劑所組成的，像注射粉劑、注射劑以及輸液等。注射所用的相關(guān)制劑需要對人體進(jìn)行直接的注射，因此這種藥劑在制劑的時候必須嚴(yán)格地控制響應(yīng)的注射劑、溶劑以及附加劑等藥劑的質(zhì)量問題，保證注射用的相關(guān)制劑有著安全和穩(wěn)定性。

（2）眼用制劑。人體中眼睛的這個部位具有非常強(qiáng)的敏感性，非常容易受到微生物的影響并產(chǎn)生響應(yīng)的不良影響，所以，眼用制劑在生產(chǎn)的實(shí)際過程中，必須確保的是眼用制劑符合相應(yīng)的無菌性標(biāo)準(zhǔn)。常見的眼部藥物制劑有滴眼液、眼用膜劑、軟膏劑等。

（3）植入劑。所謂的植入就是通過植入手術(shù)或者是針頭等導(dǎo)入皮下組織或者是其他的部位進(jìn)行控制釋放的相關(guān)藥劑。當(dāng)下社會中的植入劑主要是有著生物降型聚合物作為載體材料，有效地克服了手術(shù)取出植入載體的困難程度。

2 微生物種類和檢測

微生物檢測有著其相應(yīng)的檢測內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)，相應(yīng)的最新GMP要求下不同級別的潔凈區(qū)域內(nèi)微生物檢測限度見表1。

2.1 沉降菌檢測

這是通過自然沉降的原理來收集空氣中存在的生物粒子，并將其培養(yǎng)在相應(yīng)的培養(yǎng)基中（培養(yǎng)基的相關(guān)規(guī)格一般是90mm直徑，硼硅酸玻璃養(yǎng)皿，也叫做沉降碟）。然后，就經(jīng)過一段時間的培養(yǎng)，在適宜的相關(guān)條件下，使得其繁衍一直到能夠到可見的菌落再進(jìn)行計(jì)數(shù)，并通過平板培養(yǎng)皿中的響應(yīng)菌落數(shù)來判定潔凈環(huán)境中的或微生物數(shù)，評定無菌室的潔凈度。采樣方法：將準(zhǔn)備好的培養(yǎng)皿放在預(yù)定的取樣地點(diǎn)，然后打開培養(yǎng)皿蓋，讓培養(yǎng)基表面在空氣中暴露30min，之后將培養(yǎng)皿的蓋子蓋上后進(jìn)行倒置，倒置在（32±3）℃的環(huán)境中培養(yǎng)2d，然后取出進(jìn)行檢查。

2.2 浮游菌檢查

這種微生物懸浮在空氣中的活微生物粒子，對浮游微生物進(jìn)行檢測就需要用到計(jì)數(shù)濃度法。

采樣方法：收集懸浮在空中的微生物粒子，用專門的培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，經(jīng)過一段時間的培養(yǎng)，在適宜的條件下使其繁殖，最后對可見的生物菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)，通過單位體積空氣中的微生物來評定無菌室的潔凈度。

2.3 人員菌檢測

人員菌檢測工作主要是對無菌工作室內(nèi)的工作人員進(jìn)行更衣驗(yàn)證，以及在工作人員離開無菌工作室的時候進(jìn)行微生物檢測的一項(xiàng)工作，也就是對工作人員的手部以及潔凈服等不同部位進(jìn)行取點(diǎn)檢測，之后經(jīng)過若干的時間，在適宜的條件下進(jìn)行繁殖，之后對可見的菌落進(jìn)行檢測，通過菌落的相關(guān)數(shù)量對工作人員的正常工作狀態(tài)下攜帶微生物量進(jìn)行評定。

采樣方法：首先，對工作人員進(jìn)行更衣驗(yàn)證，在手部、眼罩、腰部等處進(jìn)行取樣；其次，進(jìn)行手部檢測，人員受測的過程中將手指在培養(yǎng)皿中停留5s，進(jìn)行雙手取樣。最后，對潔凈服進(jìn)行取樣，停留時間同樣需要停留5s，迅速蓋上平皿，送化驗(yàn)室培養(yǎng)。

3 無菌環(huán)境微生物數(shù)量控制

3.1 人員衛(wèi)生操作規(guī)范

根據(jù)相應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，無菌藥品的實(shí)際生產(chǎn)過程中，有69%的污染是源于工作人員。數(shù)據(jù)表明，人體所攜帶的微生物數(shù)量非常的大，如果不進(jìn)行消毒的話，人的手部每平方厘米大約有2000～6000的微生物。所以，無菌實(shí)驗(yàn)室的無菌環(huán)境能夠通過對人員的控制來減少。這就可以對所有的工作人員進(jìn)行衛(wèi)生操作規(guī)范的培訓(xùn)。而且，進(jìn)入無菌室的工作人員不能化妝、佩戴首飾以及不能夠攜帶食物。并且，工作人員要按照相應(yīng)的規(guī)程穿戴潔凈服。

3.2 消毒劑的合理使用

一般的情況下，無菌室中最普遍使用的消毒劑是乙醇（濃度75%），也有丙醇（濃度75%）等多種消毒劑。在消毒的過程中，為了防止微生物會對相應(yīng)的藥物產(chǎn)生一定的抗藥性，在進(jìn)行消毒劑使用的過程中，要交替性地使用消毒劑，保證消毒藥劑使用時的周期性。像是在單周的時候使用濃度為75%的異丙醇和堿性苯粉消毒，在雙周的時候用濃度為75%乙醇和酸性苯粉消毒，而且，相關(guān)的工作人員要注意對手掌進(jìn)行間歇性的消毒。

3.3 無菌室日常管理

無菌室無菌環(huán)境的日常管理，需要制定安全衛(wèi)生值班制度。保證能夠?qū)o菌室進(jìn)行定期性的清潔工作，能夠?qū)o菌室中的相關(guān)設(shè)備和地面存在藥物粉末散落的狀況進(jìn)行及時的處理，并用消毒劑擦拭。對無菌室的相應(yīng)通風(fēng)系統(tǒng)、墻壁以及天花板和門窗都要進(jìn)行及時的檢查，對一定的損壞狀況要進(jìn)行及時的報(bào)告，并記錄歸檔。而且在無菌室環(huán)境中所檢測到的微生物要保證能夠鑒別種屬，要保留相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室鑒別原始記錄，作為調(diào)查的依據(jù)。

4 結(jié)語

實(shí)際的狀況下，對無菌環(huán)境進(jìn)行相應(yīng)微生物含量的控制是不能僅僅依賴檢測這一個環(huán)節(jié)的。無菌藥物的無菌性亦或者是其他相應(yīng)的質(zhì)量特性，也是不能夠依賴于任何形式上的檢測和檢測結(jié)果而進(jìn)行判定。要想保證無菌藥物生產(chǎn)可以達(dá)到相應(yīng)的無菌性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該從對無菌環(huán)境的改變以及工作人員在藥物生產(chǎn)過程中的相關(guān)操作規(guī)范來實(shí)現(xiàn)，這樣就能夠有效地提升無菌藥物的質(zhì)量。

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