河北地區(qū)云南白藥膠囊多中心臨床安全性集中監(jiān)測研究

楊改紅 ，鞏海亮，白麗煒，張秀明，王世昌 ，劉亞茹，郭作艷

（1.河北省邯鄲市明仁醫(yī)院，河北 邯鄲 056001； 2.河北省石家莊平安醫(yī)院，河北 石家莊 050000； 3.中國人民解放軍五七二一職工醫(yī)院，河北 石家莊 050000； 4.河北省承德市中醫(yī)醫(yī)院，河北 承德 067000； 5.河北省保定痔瘺專科醫(yī)院，河北 保定 071000）

云南白藥膠囊是云南白藥散劑經(jīng)劑型改良后的品種，既保持了散劑的優(yōu)勢，又克服了味道苦澀、吞服困難和劑量不易控制等缺點(diǎn)[1]，具有止血、愈傷、活血化瘀、抗炎消腫和鎮(zhèn)痛等多重藥理功效，臨床常用于治療跌打損傷、各類出血癥和手術(shù)出血、閉合性骨折及皮膚感染性疾病[2]。且治療小兒過敏性紫癜伴消化道出血[3]、牙周炎牙齦出血[4]、帶狀皰疹[5]、潰瘍性結(jié)腸炎[6]、慢性宮頸炎[7]等多種臨床常見疾病的臨床療效均良好，故在內(nèi)科、外科[8]、婦科、兒科、皮膚科等科室廣泛使用。本研究中對河北地區(qū)5家醫(yī)院口服云南白藥膠囊的1 072例患者進(jìn)行集中監(jiān)測、跟蹤研究，評估其臨床有效性及安全性，深入探索其不良反應(yīng)發(fā)生原因和特點(diǎn)，盡可能地找到誘因，為指導(dǎo)臨床用藥提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源

收集2015年6月至2016年12月在河北地區(qū)5家醫(yī)院口服云南白藥膠囊治療的患者1 072例，其中男54%，女46%，漢族居多，入組患者醫(yī)院及科室分布見表1。

表1 患者入住醫(yī)院及科室分布情況（例，n＝1 072）

1.2 監(jiān)測方法

以河北地區(qū)5家醫(yī)院為集中監(jiān)測點(diǎn)，以前述患者為研究對象，采用巢式病例對照研究法，以集中監(jiān)測中出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者為“病例”，以未發(fā)生不良反應(yīng)的患者為“對照”。給藥方案（包括用法用量、療程、合并用藥等）由各監(jiān)測醫(yī)院負(fù)責(zé)監(jiān)測的醫(yī)生制訂，且充分考慮患者的病情，并結(jié)合臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。研究期間，詳細(xì)記錄藥品使用情況、患者信息，任何不良事件均須記錄，包括不良事件特征、發(fā)生時(shí)間、消失時(shí)間、處理措施及轉(zhuǎn)歸等。既往有肝、腎功能損害者需在治療前后監(jiān)測肝、腎功能，治療結(jié)束后第14天隨訪，以觀察遲發(fā)性不良反應(yīng)，囑患者在此期間出現(xiàn)不良事件時(shí)須主動報(bào)告。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

入組患者用藥基本情況見表2和表3。研究期間共收集到不良事件34例，科室分布見表4，嚴(yán)重程度及結(jié)局統(tǒng)計(jì)見表5。研究者根據(jù)我國6級法[6]進(jìn)行因果關(guān)系評價(jià)，結(jié)果31例與云南白藥可能無關(guān)，2例待評價(jià)，1例無法評價(jià)；根據(jù)Naranjo評分法進(jìn)行評價(jià)，有1例有可能是不良反應(yīng)，32例不可能是不良反應(yīng)。詳見表6。并由國內(nèi)知名不良反應(yīng)判定專家組成的不良反應(yīng)判定委員會進(jìn)行二次判定，認(rèn)為本次監(jiān)測到的32例不良事件中，沒有與云南白藥膠囊有關(guān)的不良反應(yīng)，詳見表7。

表2 入組患者治療期間云南白藥膠囊使用情況

表3 患者治療期間合并用藥情況[例(%)]

表4 入組患者治療期間不良事件統(tǒng)計(jì)結(jié)果[例（%）]

表5 患者不良事件的嚴(yán)重程度及結(jié)局[例（%）]

表6 患者不良事件因果關(guān)系評價(jià)結(jié)果[例(%)]

3 討論

云南白藥有止血等多種藥理作用，跌打創(chuàng)傷、出血者均可用開水調(diào)服；若凝血腫痛并未流血者，用酒調(diào)服效果更佳[9]。曾有報(bào)道稱，云南白藥可引起過敏性休克，雖臨床非常罕見，但仍建議特異性氣味敏感者和過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用該藥[10]。云南白藥是我國經(jīng)典的中成藥，而中成藥往往是2種以上藥物相互作用，通過發(fā)揮各藥的藥理作用實(shí)現(xiàn)遞增、拮抗或協(xié)同作用，同時(shí)減少藥物毒副作用或不良反應(yīng)[11]。

由于云南白藥屬國家“保密配方”，成分長期保密，藥品不良反應(yīng)的相關(guān)分析也相對局限，且化學(xué)成分復(fù)雜，故尚不能確定究竟是何種成分引起的相關(guān)不良反應(yīng)。已發(fā)生不良反應(yīng)的患者多有青霉素、磺胺類藥物、云南白藥等藥物過敏史，且常超劑量用藥，極大地增加了云南白藥不良反應(yīng)的發(fā)生概率[12－13]。對此，應(yīng)在合理用藥基礎(chǔ)上注意：熟悉藥物的藥理、配伍作用，辨證論治，避免中藥配伍禁忌；盡量簡單用藥，避免合并用藥；了解患者體質(zhì)及藥物、食物過敏史，高敏體質(zhì)者慎重給藥；嚴(yán)格監(jiān)控患者用藥后的病情變化，提早預(yù)防不良反應(yīng)；有效提升醫(yī)務(wù)人員的綜合素質(zhì)，充分關(guān)注醫(yī)德醫(yī)風(fēng)建設(shè)，不斷強(qiáng)化專業(yè)知識；藥師應(yīng)當(dāng)參與臨床實(shí)踐，堅(jiān)持合理、規(guī)范、有效用藥[14]；服用期間，忌食蠶豆、魚類和酸、冷等食物；孕婦忌服。

云南白藥膠囊無論是內(nèi)服還是外用，一般無明顯毒副作用，僅個(gè)別患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)和中毒反應(yīng)。中毒反應(yīng)與用藥劑量密切相關(guān)，單次用量不應(yīng)超過0.5 g，單日最大劑量不應(yīng)超過4 g。大劑量服用可能會出現(xiàn)惡心嘔吐、面色蒼白、四肢厥冷等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者會導(dǎo)致急性腎功能衰竭。當(dāng)出現(xiàn)過敏反應(yīng)或中毒反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停止給藥并對癥治療[15]。

表7 二次評定患者不良事件臨床癥狀分析（%）

本研究結(jié)果顯示，云南白藥膠囊臨床使用安全性較高，雖偶見過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、皮疹等不良反應(yīng)，但均較輕微。其在臨床用途廣泛，是止血良藥，可用于各科出血性疾病，了解其適應(yīng)證、用藥禁忌證及不良反應(yīng)是每個(gè)學(xué)科醫(yī)師的首要任務(wù)。